心外膜脂肪與心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上常見的心律失常，也是栓塞和血流淤滯導(dǎo)致的心血管不良事件的危險(xiǎn)因素[1]。心外膜脂肪(EAT)作為反映肥胖和全身脂肪量的指標(biāo)，在房顫的發(fā)生及維持中發(fā)揮關(guān)鍵作用[2]。研究顯示EAT隨著體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的增加而增加，與房顫的發(fā)生、嚴(yán)重程度以及射頻消融的結(jié)局密切相關(guān)[3-4]。

1 EAT的定義

EAT是一種位于心肌與臟層心包之間的特殊內(nèi)臟脂肪組織，沒有類似筋膜的結(jié)構(gòu)分隔EAT、心肌和心外膜血管[5]。EAT要與心包旁脂肪(位于纖維心包的外層)和心周脂肪(心包旁脂肪和漿膜心包壁層以內(nèi)所有脂肪的總和[6-7])相區(qū)別。心臟異位脂肪、心包內(nèi)脂肪、心包外脂肪、縱膈脂肪和胸內(nèi)脂肪等術(shù)語都曾被用來描述心臟周圍的脂肪組織[6]。與系膜脂肪和網(wǎng)膜脂肪一樣，EAT由胚胎時(shí)期的臟壁中胚層分化而來，這與由原始胸內(nèi)間充質(zhì)分化而來的心包旁脂肪完全不同[6]。EAT的含量因人而異，通常占心臟質(zhì)量的4%～52%，主要沿著房室間溝、室間溝、冠狀動(dòng)靜脈分布，在心房周圍、心室尖也有少量分布[8]。心外膜脂肪的主要生理作用是調(diào)節(jié)血管流量，保護(hù)心肌和冠狀動(dòng)脈免受炎性反應(yīng)和病理性因素的侵犯，為心肌提供脂肪酸來源，補(bǔ)充棕色脂肪組織的產(chǎn)熱效能，通過旁分泌調(diào)節(jié)機(jī)制影響心肌炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激等[9]。

2 EAT的檢測

目前測量EAT相關(guān)參數(shù)的影像學(xué)技術(shù)主要有B超、CT和磁共振成像(MRI)。

B超具有無創(chuàng)、無輻射、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠和容易操作的優(yōu)點(diǎn)。可利用二維超聲測量EAT厚度，觀察EAT厚度與房顫之間的相關(guān)性[10-11]。EAT在經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖上表現(xiàn)為位于臟層心包和心肌外層之間的無回聲區(qū)域。在心臟收縮末期的胸骨旁長軸切面上，沿著超聲波束的中線且平行于主動(dòng)脈瓣環(huán)平面，測量右室游離壁到心包臟層的垂直距離即為EAT厚度。通常測量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。但是，B超無法直接測量EAT的容積，也不能區(qū)分EAT與其他心臟脂肪[12]，這些不足限制了其在臨床中的應(yīng)用。

CT具有高空間分辨率的特點(diǎn)，對(duì)EAT和心周脂肪的測量較為容易，而且可重復(fù)性高[12]。EAT的CT像素值通常為-30～200 HU，目前Vincent、AW Server等半自動(dòng)化軟件可以計(jì)算EAT容積[13-14]。由于存在輻射且需要使用造影劑，對(duì)于需要連續(xù)監(jiān)測的患者來說，這些缺點(diǎn)限制了CT的應(yīng)用。

MRI是評(píng)估脂肪、心室容積及心臟質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)，是用于評(píng)估EAT的首選的影像學(xué)技術(shù)[5]。MRI還可以評(píng)估心房和心室容積、心肌纖維化、心臟功能，這為分析房顫的病理生理機(jī)制提供了線索[6]。EAT容積等于每幅影像層面容積的總和[8]。自動(dòng)化分析軟件盡管與人工計(jì)算的EAT數(shù)值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[15]，但尚未得到廣泛使用。MRI的缺點(diǎn)是費(fèi)用高、耗時(shí)長、噪聲大和易產(chǎn)生偽影等。

3 EAT促進(jìn)房顫發(fā)生的可能機(jī)制

3.1 脂肪浸潤

脂肪浸潤為房顫的發(fā)生提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。脂肪細(xì)胞可以直接分隔心肌細(xì)胞，產(chǎn)生類似于微纖維化的電傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致心肌功能紊亂及局部的傳導(dǎo)異常，為房顫的發(fā)生提供基礎(chǔ)[16]。Mahajan等[17]在羊肥胖模型上發(fā)現(xiàn)，持續(xù)肥胖會(huì)導(dǎo)致左房后壁心肌的脂肪浸潤，致使左房擴(kuò)大，電傳導(dǎo)異常，促纖維化因子高表達(dá)，心房間質(zhì)纖維化，房顫的發(fā)生率增加。為研究脂肪浸潤與房顫病程的關(guān)系，Haemers等[18]收集了92例行心臟手術(shù)患者的右心房標(biāo)本(60例無房顫、18例陣發(fā)性房顫、14例永久性房顫)，結(jié)果顯示脂肪浸潤在大多數(shù)標(biāo)本中均存在，但在永久性房顫患者的標(biāo)本中，脂肪浸潤程度最高；無房顫、陣發(fā)性房顫和永久性房顫患者的脂肪浸潤程度分別為(37±24)%、(50±21)%和(64±23)%，P<0.001。

心臟富含EAT，這與脂肪細(xì)胞直接浸潤心房肌細(xì)胞密切相關(guān)[19]。在羊房顫模型中，MRI顯示EAT在心房周圍蓄積明顯，致密的纖維脂肪浸潤主要發(fā)生在左房心肌中。

3.2 促進(jìn)纖維化

房顫最主要的病理生理改變是電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，心肌纖維化是結(jié)構(gòu)重構(gòu)最突出的特征。EAT可通過分泌脂肪細(xì)胞因子，如激活素A(Activin A)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，影響心肌纖維化[19]。與心肌直接接觸、脂肪浸潤、分泌脂肪因子可以促進(jìn)EAT通過旁分泌影響心肌，促進(jìn)纖維化。Activin A作為轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)家族的成員，在EAT中的含量明顯高于在皮下脂肪組織中的含量，可促進(jìn)心房纖維化，該作用可被Activin A抗體阻斷[20]。Abe等[21]從房顫患者的左心耳標(biāo)本中分離得到EAT及心肌，然后進(jìn)行組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)等檢測，發(fā)現(xiàn)EAT的纖維化與左房心肌纖維化明顯相關(guān)，EAT分泌的白細(xì)胞介素(IL)-10、MMP2、MMP9等纖維化指標(biāo)與左房心肌的膠原含量有關(guān)。王擎等[22]發(fā)現(xiàn)，房顫患者EAT表達(dá)的結(jié)締組織生長因子(cTGF)的水平明顯高于皮下脂肪和心包旁脂肪，提出cTGF與心房纖維化有關(guān)，可以作為房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.3 炎性反應(yīng)

有研究顯示，房顫患者的血清或血漿炎性標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6等均明顯增加，這些標(biāo)志物在房顫的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用[23]。EAT中高表達(dá)的炎性因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-8、IL-1β等，可導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)，促進(jìn)心律失常的發(fā)生[6]。由于炎性反應(yīng)區(qū)域具有對(duì)糖類高攝取的特點(diǎn)，故對(duì)18-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)的攝取值可反映炎性反應(yīng)的劇烈程度。Mazurek等[24]通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)檢測房顫組和竇性心律組對(duì)18F-FDG的攝取量，發(fā)現(xiàn)EAT對(duì)18F-FDG的攝取量明顯高于皮下脂肪及胸腔內(nèi)的臟層脂肪，并且與年齡、性別、血糖等無關(guān)；房顫組EAT的攝取值明顯高于竇性心律組，即炎性反應(yīng)更劇烈。Acet等[10]的研究顯示，持續(xù)性房顫組的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的比值明顯高于陣發(fā)性房顫組[(3.4±0.6)對(duì)(2.5±0.6)，P<0.001]；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的比值(>2.1)與非瓣膜性房顫的發(fā)生相關(guān)(OR=11.313，95 % CI：3.025～42.306，P<0.001)，提示EAT的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞的比值與房顫病程及嚴(yán)重程度相關(guān)。

3.4 基因作用

基因表達(dá)差異是關(guān)于EAT促進(jìn)房顫發(fā)生的作用機(jī)制的一種新觀點(diǎn)。Tsai等[25]收集人左、右心耳標(biāo)本，檢測離子通道的基因轉(zhuǎn)錄水平，發(fā)現(xiàn)9個(gè)離子通道的基因表達(dá)水平的增加與房顫密切相關(guān)，其中包括鈣調(diào)節(jié)相關(guān)基因；房顫與左心耳栓塞相關(guān)基因的表達(dá)關(guān)系密切，包括P2Y12、CD36和ApoE等。Gaborit等[26]發(fā)現(xiàn)與氧化磷酸化、心肌收縮和調(diào)節(jié)Ca2+信號(hào)相關(guān)的基因在EAT中表達(dá)上調(diào)。Chilukoti等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，孤立性房顫和心房快速起搏會(huì)導(dǎo)致心房脂肪形成增加，這在某種程度上是由基因調(diào)控的。EAT的分泌蛋白組與房顫的發(fā)生有密不可分的聯(lián)系。Viviano[28]等從冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者中分離出EAT，依據(jù)術(shù)后有無發(fā)生房顫進(jìn)一步分組，發(fā)現(xiàn)與炎性反應(yīng)和離子通道調(diào)節(jié)有關(guān)的凝溶膠蛋白在術(shù)后房顫患者中的表達(dá)下降，該蛋白與竇性節(jié)律的維持有關(guān)。

3.5 自主神經(jīng)作用

心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)分布于心外膜脂肪中，尤其在肺靜脈口處的后壁分布最廣[7]。這些神經(jīng)節(jié)叢在房顫的發(fā)生及維持方面發(fā)揮著重要作用，激活這些神經(jīng)節(jié)叢會(huì)刺激交感和副交感神經(jīng)，導(dǎo)致心肌動(dòng)作電位的時(shí)程縮短及Ca2+的流動(dòng)增加[7]。肺靜脈隔離和射頻消融的靶點(diǎn)通常與EAT的位置重疊[29]。Zhou等[30]發(fā)現(xiàn)對(duì)犬進(jìn)行房室結(jié)處脂肪消融后可完全消除頸部迷走神經(jīng)干誘導(dǎo)的房顫。

3.6 其他機(jī)制

有研究證實(shí)EAT產(chǎn)生的活性氧明顯多于皮下脂肪，在動(dòng)物模型中使用抗氧化劑可減輕心房重構(gòu)，提示EAT中發(fā)生的氧化應(yīng)激與房顫的發(fā)生有一定的聯(lián)系[6]。Bos等[31]研究了甲狀腺功能、EAT和房顫之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)當(dāng)腰圍>88 cm時(shí)，高游離甲狀腺素(FT4)與高EAT容積密切相關(guān)(FT4每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，EAT增加0.08 mL，95%CI：0.02～0.14)，同時(shí)高FT4與高房顫風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(HR=1.50，95%CI：1.22～1.83)，提示FT4可以幫助臨床醫(yī)生識(shí)別高EAT容積及高房顫風(fēng)險(xiǎn)的患者。

4 EAT與房顫發(fā)生及嚴(yán)重程度的關(guān)系

已有研究證實(shí)EAT的厚度或體積與房顫的發(fā)生及嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。Van Rosendael等[32]研究了左房后壁的EAT質(zhì)量與房顫之間的相關(guān)性，利用CT測量200例房顫患者和200例竇性心律者的左房后壁EAT質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)房顫組左房后壁EAT的質(zhì)量明顯高于竇性心律組[(10.6±5.5) g 對(duì)(4.7±3.5) g，P<0.001]，在多元變量模型中(包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、性別、糖尿病等)，EAT質(zhì)量每增加1 g，發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加1.32倍(95%CI：1.22～1.43，P<0.001)。Opolski等[33]在一項(xiàng)納入102例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的研究中，通過術(shù)前冠狀動(dòng)脈造影測量右房面積、左房收縮末期容積、左房EAT容積及右上肺靜脈口面積，并統(tǒng)計(jì)術(shù)后新發(fā)房顫人數(shù)，經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)左房EAT容積(OR=1.21，95%CI：1.01～1.44，P=0.036)和右上肺靜脈口面積(OR=1.63，95%CI：1.06～2.50，P=0.026)是術(shù)后新發(fā)房顫的獨(dú)立預(yù)測因子，預(yù)測的最佳臨界值分別是3.4 mL和4.1 cm2。Kim等[34]納入123例男性房顫患者和123例絕經(jīng)后女性房顫患者，通過多層CT測量左房容積、左房排空分?jǐn)?shù)和EAT容積，發(fā)現(xiàn)女性房顫患者的EAT容積、左房排空分?jǐn)?shù)和左房電壓均明顯低于男性患者，但其心房周圍EAT容積/總EAT容積明顯高于男性患者(P<0.001)，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)左房容積的增加和心房周圍EAT容積/總EAT容積的高比值是左房排空分?jǐn)?shù)降低的獨(dú)立預(yù)測因素，提示EAT在左房功能和結(jié)構(gòu)重構(gòu)方面的作用可能存在性別差異。Oba等[13]比較了112例竇性心律患者、133例陣發(fā)性房顫患者和71例持續(xù)性房顫患者的心外膜脂肪容積(EATV)，發(fā)現(xiàn)在矯正已知的房顫危險(xiǎn)因素(年齡、性別、BMI、吸煙史等)后，EATV指數(shù)(EATV/體表面積)與陣發(fā)性房顫和持續(xù)性房顫的發(fā)病率明顯相關(guān)，且持續(xù)性房顫者的EATV指數(shù)截?cái)嘀得黠@高于陣發(fā)性房顫組(64 mL·m-2對(duì)55 mL·m-2，P<0.001)，EATV指數(shù)的截?cái)嘀悼梢灶A(yù)測陣發(fā)性房顫和持續(xù)房顫的發(fā)病率，且獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素。

5 EAT與房顫并發(fā)癥的關(guān)系

EAT相關(guān)參數(shù)作為一種新興的指標(biāo)，已用于預(yù)測房顫的并發(fā)癥。為研究EAT厚度與房顫相關(guān)心血管不良事件的關(guān)系，Chu等[35]通過超聲心動(dòng)圖測量190例房顫患者的EAT厚度，平均隨訪29個(gè)月，分析發(fā)現(xiàn)EAT厚度的增加與心血管不良事件明顯相關(guān)(EAT厚度每增加1 mm，心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加1.224倍，95%CI：1.096～1.368，P<0.001)；結(jié)合CHA2DS2-VASc評(píng)分、左房體積指數(shù)、左室收縮和舒張功能，EAT厚度可以較好的預(yù)測心血管不良事件。Tsao等[36]研究了EAT與房顫相關(guān)性腦卒中的發(fā)病率及EAT與左房結(jié)構(gòu)和功能重構(gòu)之間的相關(guān)性。他們納入了27例因房顫導(dǎo)致腦卒中的患者、68例無卒中的房顫患者和20例健康受試者，通過CT測量左房周圍的EAT，發(fā)現(xiàn)左房周圍的EAT容積在正常組、房顫組、房顫-卒中組中遞增，EAT與左房代謝功能減退和左心耳處的血液淤滯明顯相關(guān)；多變量分析顯示，EAT的增加是房顫相關(guān)性卒中的獨(dú)立預(yù)測因素(OR=1.12，95%CI：1.06～1.19，P<0.01)。檢測EAT可以為臨床評(píng)估房顫的發(fā)生及并發(fā)癥提供參考。

6 EAT與房顫射頻消融結(jié)局的關(guān)系

Chao等[11]納入行導(dǎo)管消融的227例陣發(fā)性房顫患者和56例非陣發(fā)性房顫患者，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，非陣發(fā)性房顫組的術(shù)前EAT厚度明顯高于陣發(fā)性房顫組[(7.0±0.7) mm 對(duì)(5.9±0.7) mm，P<0.001]，隨訪(16±9)個(gè)月，共有95例患者出現(xiàn)房性心律失常；當(dāng)陣發(fā)性房顫組EAT的厚度>6 mm(55.1% 對(duì)14.1%，P<0.001)、非陣發(fā)性房顫組的EAT厚度>6.9 mm(71% 對(duì)36%，P=0.008)時(shí)，導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此提出EAT厚度可以預(yù)測導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在另一項(xiàng)探討EAT與房顫射頻消融結(jié)局的相關(guān)性研究中，Stojanovska等[37]對(duì)169例行射頻消融術(shù)的房顫患者進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)當(dāng)EAT容積增大，尤其是當(dāng)EAT容積>117 cm3時(shí)，消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的時(shí)間越短，房顫的復(fù)發(fā)率也越高。因此他們認(rèn)為EAT容積的增加與射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)相關(guān)。Kocyigit等[38]收集了249例行肺靜脈隔離冷凍消融的房顫患者的資料，平均隨訪29個(gè)月，發(fā)現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)患者的心房周圍EAT厚度明顯高于術(shù)后沒有復(fù)發(fā)的患者[(18.1±6.2) mm 對(duì)(14.7±4.7) mm，P<0.001]，經(jīng)多因素Cox回歸分析證實(shí)心房周圍EAT厚度(HR=1.086，P=0.001)與左房容積指數(shù)(HR=1.144，P<0.001)是消融術(shù)后晚期房顫復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素，他們提出在房顫消融術(shù)前采用CT測量的EAT厚度可以作為預(yù)測肺靜脈隔離冷凍消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)用指標(biāo)。術(shù)前測量EAT厚度或容積可以對(duì)擬行射頻消融的房顫患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

EAT作為一種特殊的心臟脂肪，可通過脂肪浸潤、促纖維化和炎性反應(yīng)等多種機(jī)制與心肌發(fā)生相互作用，其與房顫的發(fā)生及維持、相關(guān)并發(fā)癥和射頻消融結(jié)局有密不可分的聯(lián)系。通過檢測EAT的厚度或容積可以為臨床醫(yī)生制定房顫的治療策略提供依據(jù)。