老年性癡呆的治療藥物研究進展

杜正彩，范氏芳草，張明哲，陳章美，侯小濤，鄧家剛

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200）

阿爾茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD），也叫老年癡呆癥，是一種以進行性認知功能障礙、記憶功能障礙為主要特征的神經(jīng)退行性疾病。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為記憶力、智力、抽象思維能力、語言等功能的減退，同時也會出現(xiàn)情感及行為異常、工作能力喪失、生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。由于AD發(fā)病機制較為復(fù)雜，當(dāng)前其確切的病因尚未明了，存在多種假說，包括Aβ淀粉樣蛋白級聯(lián)學(xué)說、中樞膽堿能損傷學(xué)說、興奮性氨基酸毒性學(xué)說、自由基與氧化應(yīng)激學(xué)說、免疫與炎癥機制學(xué)說、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)學(xué)說、脂代謝異常學(xué)說、神經(jīng)細胞凋亡學(xué)說等。近年來，眾多的學(xué)者越來越傾向認為AD可能是多種假說相互作用、相互影響的結(jié)果［1-2］。

由于AD的病因及發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前也缺乏根治該病有效的治療手段。當(dāng)前的臨床治療方案也在不斷的探索中，一般根據(jù)AD的發(fā)病癥狀進行對癥治療，通過延緩AD病情的發(fā)展，以提高患者的生存質(zhì)量。本文將近年來AD臨床治療的常用藥物研究進展綜述如下。

1 針對膽堿能損傷學(xué)說的藥物

根據(jù)AD的中樞膽堿能損傷學(xué)說［3］，機體大腦（主要是海馬區(qū)與大腦皮質(zhì)）中膽堿能神經(jīng)元發(fā)生病變，將會引起突觸間隙中的乙酰膽堿（Ach）缺乏，這是導(dǎo)致記憶功能、認識功能障礙的病理病機之一。因此，通過抑制乙酰膽堿酯酶（AchE），激活或補充Ach合成、儲存、釋放，可以改善AD患者的臨床癥狀，延緩病情的發(fā)展。膽堿酶抑制劑除了能夠抑制AchE，減少Ach降解、改善膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)、補償AD病人腦內(nèi)乙酰膽堿之外，還能阻止Aβ沉積，以減輕或緩解AD病情的發(fā)展。本類藥物主要有多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏、石杉堿甲［4-6］等，前三種為臨床常用。

多奈哌齊是第二代用于治療老年癡呆癥的膽堿酯酶抑制劑之一，臨床用于治療輕、中度AD患者。有研究［7］報道，臨床給藥劑量（初始劑量5 mg/d，28 d增至10 mg/d，療程24周），可有效改善患者的生活質(zhì)量，改善記憶功能障礙，在一份長期的臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)長時間使用多奈哌齊，AD患者的認知功能下降速度大幅減緩。高劑量（23 mg/d）的多奈哌齊還可用于治療重度的AD［8］，并且其療效明顯優(yōu)于10 mg/d組［9］，但不良反應(yīng)的發(fā)生率也明顯增加。利斯的明是一種選擇性較高的乙酰膽堿酯酶抑制劑，主要作用于腦皮質(zhì)和海馬區(qū)等部位乙酰膽堿的效應(yīng)。利斯的明具有安全、耐受性好等特點，在一定劑量（6～12 mg/d，療程26周）能顯著改善輕中度的AD患者記憶能力和認知功能。目前開發(fā)的利斯的明貼劑，具有生物利用度高、毒副作用小等特點［10］。加蘭他敏為來源于石蒜屬植物的一種生物堿，是一種可逆性AchE抑制劑，臨床上主要用于治療輕中度AD患者。加蘭他敏對腦部AchE選擇性高，對血漿中的AchE抑制弱，其耐受良好，毒副作用低而少［11-13］。石杉堿甲為來源于中草藥千層塔中的一種石杉堿類生物堿，具有多靶點性，可競爭性抑制AchE活性，減少神經(jīng)元細胞死亡。此外，石杉堿甲還能保護神經(jīng)元細胞，對抗由β淀粉樣肽誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，對抗蛋白激酶C抑制劑、自由基誘導(dǎo)的細胞凋亡。除了Ach外，丁酰膽堿酯酶也屬于膽堿酯酶系統(tǒng)，其在神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細胞中也有表達。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在AD患者的老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)中丁酰膽堿酯酶也起著較為重要的作用。

2 針對興奮性氨基酸毒性學(xué)說的藥物

研究發(fā)現(xiàn)，N-甲基-D-天氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)受體，正常狀態(tài)下，NMDA受體通過參與突觸傳遞，對學(xué)習(xí)能力和記憶功能有著積極的作用。但是，NMDA受體被過度激活后，導(dǎo)致了興奮毒性是引起AD的發(fā)病機制之一［14］。過度激活的NMDA受體可產(chǎn)生谷氨酸興奮毒性，引起神經(jīng)細胞內(nèi)鈣超載，進而使得神經(jīng)元細胞死亡，這是引起AD發(fā)病的重要過程。因此，使用NMDA受體阻斷劑抑制NMDA受體過度激活，以保護神經(jīng)元細胞。目前，臨床上使用本類藥物主要為美金剛。美金剛是一種NMDA受體拮抗劑，具有低親和力、非競爭性、強電壓依賴性等特點，本品可以降低谷氨酸能的興奮性神經(jīng)毒性作用，保護神經(jīng)元，以改善學(xué)習(xí)記憶障礙。臨床研究［15］表明，美金剛可顯著改善AD患者的認知功能，延緩AD的進展，且耐受性好，不良反應(yīng)低（發(fā)生率低于2%）。但美金剛主要用于中度～重度AD患者，對輕度的AD治療效果不佳。此外，美金剛對血管性癡呆癥也有較好的療效。

3 腦代謝改善藥物

大量的研究表明，AD患者體內(nèi)，特別是腦部代謝存在障礙。能量物質(zhì)葡萄糖、蛋白、核酸、脂質(zhì)轉(zhuǎn)送與代謝出現(xiàn)了異常，引起神經(jīng)元細胞的變性與凋亡，此外，AD患者腦血液流量及耗氧量也存在異常，遠遠低于同齡正常人。根據(jù)這一病理特征，使用改善腦部循環(huán)的藥物，成為AD患者治療手段之一［16］。臨床上常用的此類藥物包括吡拉西坦、茴拉西坦、銀杏葉提取物、尼麥角林等。吡拉西坦具有改善各種原因引起的思維與記憶功能減退作用，有效激活、保護、修復(fù)腦細胞。其機制為直接作用于大腦皮層，促進腦部組織對葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用度，促進蛋白質(zhì)合成，提升大腦中ATP/ADP比值。臨床上用于治療AD，以改善AD患者腦部糖、蛋白、核酸、脂質(zhì)等代謝障礙。銀杏葉中含有的活性成分銀杏黃酮苷、萜類內(nèi)酯等，是改善腦部代謝的重要成分。銀杏葉提取物可用于治療AD，包括認知障礙和精神行為癥狀。有研究［17］給予銀杏葉（240 mg/d），可有效改善AD患者的認知或非認知癥狀。此外，由于銀杏葉提取物具有擴張腦血管、增加腦血流量、預(yù)防血栓形成的藥理作用，臨床上較多用于治療血管性癡呆［18］。尼麥角林不僅是一種α受體阻滯劑，還具有膽堿能作用。其主要機制是通過擴張血管，增加腦血流量，以增強腦部的代謝，從而使得血氧、葡萄糖利用能力增強。此外，尼麥角林可抑制神經(jīng)元突觸AchE活性，增強腦內(nèi)Ach表達。尼麥角林主要用于治療AD患者認知、情感和行為障礙。給予尼麥角林（60 mg/d，療程6個月）能顯著改善輕～中度AD患者的認知功能［19］。

4 針對炎癥機制學(xué)說的藥物

依據(jù)炎性反應(yīng)學(xué)說，AD患者的腦部存在慢性的炎癥反應(yīng)，其炎性因子和補體大幅上調(diào)。臨床的病理研究表明，腦部的老年斑（SP）形成不僅與Aβ的聚集有關(guān)，炎性反應(yīng)參與也同樣促進SP的形成，炎性反應(yīng)與Aβ聚集兩者相互作用，相互促進，推進AD患者病情的進一步發(fā)展。因此，使用抗炎藥物，在一定程度上，可以減緩Aβ聚集，延緩AD病情的發(fā)展。有研究［20］揭示非甾體類抗炎藥（NSAIDs）對AD有一定的保護作用，同時Etminun等［21］的研究表明，應(yīng)用NSAIDs可有效防治AD的發(fā)生發(fā)展，但是也有部分臨床研究表明NSAIDs對AD的治療效果有限。因此，NSAIDs治療AD還需要進行多中心、大樣本量的臨床觀察。

5 針對氧化應(yīng)激學(xué)說的藥物

根據(jù)氧化應(yīng)激作用假說，臨床的研究證實，氧化應(yīng)激作用與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，脂質(zhì)過氧在AD發(fā)病機制中起著重要作用。在AD患者體內(nèi)，自由基的過度表達是造成AD相關(guān)細胞、組織、器官損傷的重要因素，且導(dǎo)致AD病情的加速發(fā)展，而AD的發(fā)展又導(dǎo)致自由基更多的聚集，如此反復(fù)惡性循環(huán)。因此，清除腦部自由基堆積，活化機體抗氧化能力，恢復(fù)與維護體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)的動態(tài)平衡，是延緩AD病情發(fā)展的有效手段之一。當(dāng)前，臨床上常用的抗氧化藥物有司來吉蘭、維生素E等。司來吉蘭是一種單胺氧化酶B抑制劑，在腦內(nèi)具有不可逆性的抑制脂質(zhì)過氧因子單胺氧化酶B，以減少腦內(nèi)兒茶酚胺降解，抑制神經(jīng)細胞變性，減少線粒體自由基，對抗過氧化應(yīng)激反應(yīng)對神經(jīng)的損傷。維生素E是一種脂溶性維生素，其水解產(chǎn)物為生育酚，是主要的抗氧化劑之一。其抗氧化作用較強，可有效清除腦部的自由基堆積，還可降低腦部脂質(zhì)過氧化，提高大腦海馬區(qū)神經(jīng)元細胞對缺血的耐受。大劑量的維生素E還可有效抑制和清除海馬CA1區(qū)Aβ的沉積，具有顯著的抗AD作用。

6 針對淀粉樣蛋白沉積的藥物

大量的研究表明［22-24］，Aβ的過度表達和在腦內(nèi)的沉積是導(dǎo)致AD發(fā)生發(fā)展的主要病理過程之一。因此，如何阻止、減少、清除腦內(nèi)Aβ的生成與沉積，是當(dāng)前AD治療的熱點。Aβ合成代謝異常、分解能力降低、轉(zhuǎn)運失衡是其在腦內(nèi)沉積的主要原因。它們分別與以下三個途徑有關(guān)：①APP蛋白水解過程中，生成Aβ的酶與抑制酶是否平衡；②大腦組織中Aβ的清除與降解通道是否正常；③抑制大腦組織中Aβ沉積的抑制酶是否正常。在APP蛋白水解過程中，與α、β、γ三種酶密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，由α和γ分泌酶切割后裂解，不形成Aβ，而由β分泌酶生成并與γ分泌酶一同作用于APP，形成Aβ，因此，AD的治療，通過阻止Aβ的合成和沉淀，可能成為治療AD最有效的途徑之一。常用的抗Aβ藥物有生育酚、分泌酶抑制劑、Aβ疫苗等。α-生育酚可抑制與清除AD患者腦內(nèi)Aβ的沉淀。臨床研究發(fā)現(xiàn)，生育酚可有效改善AD患者的學(xué)習(xí)和記憶能力，并且治療時間越長，其療效越好。Aβ生成抑制劑主要通過抑制APP降解過程中β分泌酶裂解，減少Aβ片段的生成，當(dāng)前本類藥物主要處于實驗階段。根據(jù)作用的特點，本類藥物分為：①Aβ生成抑制劑；②APP分泌酶調(diào)節(jié)劑；③免疫治療藥；④靜脈注射免疫球蛋白；⑤γ-分泌酶抑制劑；⑥β-分泌酶抑制劑；⑦可溶性Aβ清除劑。

7 雌激素替代療法

根據(jù)AD的相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，女性AD的患病率是男性的3倍［25］，特別是絕經(jīng)后女性AD的發(fā)病率明顯增加，提示雌激素可能與AD相關(guān)。雌激素不僅可以促進女性生殖系統(tǒng)的生長發(fā)育，而且在中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)中具有調(diào)節(jié)生長、發(fā)育、分化等重要作用，此外，雌激素還參與了認知障礙、抑郁癥、神經(jīng)元保護及氧化應(yīng)激等病理生理過程。根據(jù)動物實驗與體外細胞實驗，雌激素可以對抗AD的有關(guān)臨床癥狀，包括減少AD病理標(biāo)記物（即減少體內(nèi)Aβ的聚集、減少了tau蛋白的過度磷酸化）、保護AD的神經(jīng)元、對抗AD所致的脂質(zhì)過氧化作用［26-31］、對抗AD所致的炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定癡呆相關(guān)細胞內(nèi)鈣濃度［30］以及調(diào)節(jié)膽堿能系統(tǒng)［32］等作用，是一個多靶向的抗AD藥物。

但是雌激素在臨床應(yīng)用尚存在很多的局限，較多的臨床試驗發(fā)現(xiàn)雌激素對AD的療效有限，而且還會增加罹患乳腺癌的風(fēng)險。有學(xué)者［33］認為，這一方面與雌激素受體選擇性有關(guān)，對腦保護作用的相關(guān)受體不敏感，另一方面可能是在生理劑量下，無神經(jīng)元保護作用［34］。但是，通過改劑型，或提高靶向性，雌激素依舊是一個有值得進一步研究前景的藥物。

8 中藥及其復(fù)方

阿爾茨海默?。ˋD）在中醫(yī)中并無這一病名，但AD的臨床癥狀，在中醫(yī)中的癡呆、呆病、善忘、神呆、郁證等疾病中都有表述。明代《景岳全書·雜證謨》一書中，首次將“癡呆”作為一個獨立性疾病。眾多的醫(yī)家對AD的病因病機進行了辨證論治，王永炎等［35］認為癡呆病位在腦，與臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)，主要涉及心肝脾腎，基本病機是髓減腦消，神機失用。中醫(yī)藥治療具有多靶點性，因此在防治AD上具有一定的優(yōu)勢。

8.1 傳統(tǒng)中藥方劑 近年來，眾多的醫(yī)家對AD進行深入的研究，根據(jù)AD的癥狀，開展辨證論治研究，總結(jié)出許多的證型與治療方藥。顏乾麟等［36］將AD分為4型，每種證型選用不同的方藥，氣滯血瘀型用癲狂夢醒湯加減；痰瘀交阻型用黃連溫膽湯合通竅活血湯加減；氣虛血瘀型用益氣聰明湯合桃紅四物湯加減；髓空血瘀型用醒腦益智湯治療，療效滿意。王永炎等［35］則將AD分為6型，如髓海不足，則補腎填精，方用補腎益髓湯；肝腎陰虛，則補益肝腎，方選知柏地黃丸加減；脾腎不足，則健脾補腎，方選歸脾湯、金匱腎氣丸；心肝火盛，則清肝瀉火，方選黃連解毒湯；痰濁阻竅，則健脾除濕、化痰開竅，方選洗心湯加減；瘀血內(nèi)阻，則活血化瘀、通絡(luò)，方選通竅活血湯加減。趙奕虹等［37］則根據(jù)自己臨床辨證，將AD分為虛實兩端，虛者（包括髓海不足、神明失養(yǎng)；脾陽虛衰、氣血不足），前者應(yīng)補腎益髓，選用補腎益髓湯加減；后者則溫補脾胃，選用理中丸加減；實證（包括痰濁內(nèi)生、阻蔽清竅；心肝火盛、痰熱上擾）前者應(yīng)健脾化痰、理氣除濕，選用溫膽湯加味；后者應(yīng)清熱瀉濁，選用龍膽瀉肝湯加減。眾多醫(yī)家根據(jù)自身的臨床經(jīng)驗對AD進行辨證論治，對緩解病情發(fā)展、提高患者生存質(zhì)量具有良好的療效，但目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，不易于推廣。此外，根據(jù)文獻整理，還有一些方劑如養(yǎng)壽丹、天參益智方、醒腦增智方、智靈湯、復(fù)智散、參芎膠囊、益氣聰明湯等也能有效改善AD患者的記憶能力、提升生活質(zhì)量，延緩AD病情的發(fā)展［38］。

8.2 中藥有效成分 近年來，我國的眾多學(xué)者采用現(xiàn)代的提取技術(shù)等，從中草藥石杉中提取的石杉堿甲［39］，從姜黃中提取的姜黃素［40-41］，肉蓯蓉中提取的肉蓯蓉多糖［42］，人參中提取的人參多糖與及其組分［43］，龍眼參中提取的龍眼參多糖［44］，巴戟天中提取的巴戟天低聚糖［45］，淫羊藿中提取的淫羊藿苷［46］，補骨脂中提取的骨脂乙素和補骨脂二氫黃酮甲醚［47］，以及冬蟲夏草子實體提取物［48］、刺五加提取物［49］等中草藥中提取的有效成分，對AD發(fā)病機制中的各環(huán)節(jié)，各癥狀、病理特征等，均具有較好療效。從中藥材中尋找抗AD的有效成分，具有較好前景。

8.3 中成藥 天智顆粒，源于《雜病證治新義》收載的天麻鉤藤飲加槐花制備的復(fù)方制劑，具有補益肝腎、平肝潛陽的作用。適用于肝腎陰虛、肝陽上亢證的AD患者。臨床研究證實［50］，以天智顆粒+吡啦西坦治療輕、中度AD患者，其生活質(zhì)量顯著提高。另有研究［51］表明，使用天智顆粒+石杉堿甲治療輕中度AD患者，與對照組比較，能有效改善患者的認知功能和日常生活能力，且不良反應(yīng)低。參烏膠囊為首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院研究人員開發(fā)的用于治療AD的中成藥制劑，本品具有補腎益氣、豁痰開竅、活血化瘀之功效。通過研究發(fā)現(xiàn)，參烏膠囊可以改善輕度AD的認知功能［52］，此外，參烏膠囊改善輕中度AD患者的認知功能療效優(yōu)于多奈哌齊［53］。金思維提取物為中藥復(fù)方制劑，具有多靶向性，可選擇性作用于AD模型小鼠，改善其腦內(nèi)γ分泌酶活性，增強腦部代謝，抑制Aβ蛋白在腦內(nèi)沉積，增強海馬區(qū)膽堿的活性［54］。在一項涉及金思維提取物治療前驅(qū)期AD的研究中，通過觀察201例輕度AD患者，認為其具有較好的應(yīng)用前景［55］。

9 結(jié)語

綜上所述，AD的病因病機較為復(fù)雜，且尚未明確，當(dāng)前亦存在多種假說。目前臨床治療，根據(jù)其假說采用針對性的治療，包括使用乙酰膽堿抑制劑、促代謝藥、抗炎藥、抗氧化劑、β內(nèi)分泌酶抑制劑等，但以上治療方法都具有一定的局限性，尚不能根治老年性癡呆。因此，必須要進一步研究或?qū)ふ倚碌乃幬镞M行治療。