IgG4相關(guān)性淋巴結(jié)病的診治與鑒別診斷要點(diǎn)

姚啟鳳，徐子涵，常文靜，張群燕，蔡輝

IgG4相關(guān)性疾病（Immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一種慢性、系統(tǒng)性、自身炎癥性疾病，可以累及幾乎所有的器官，包括淋巴結(jié)，稱為IgG4相關(guān)性淋巴結(jié)?。↖gG4-related lymphadenopathy，IgG4-RLAD）。Li等［1］最近總結(jié)了香港的IgG4-RD病例系列，發(fā)現(xiàn)最常見的受累部位是肝膽系統(tǒng)和胰腺，其次是唾液腺、淋巴結(jié)、眼睛、軟組織、肺、腎臟和其他器官。約30%～65%的亞洲病人患有IgG4-RLAD，而美國和意大利的比例則較低。血清中IgG4的水平與疾病的淋巴結(jié)受累沒有關(guān)系。

目前尚未明確IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制。IgG4陽性漿細(xì)胞的存在可能只是該病的一個(gè)標(biāo)志物，而不是其主要的病因效應(yīng)因子［2］。IgG4抗體是免疫球蛋白最稀有的子集。生理情況下，產(chǎn)生IgG4的漿細(xì)胞并不多，占所有含免疫球蛋白漿細(xì)胞的5%甚至更少。盡管該細(xì)胞亞群的所有功能尚未清楚闡明，但I(xiàn)gG4似乎在過敏反應(yīng)中發(fā)揮作用，其在IgG4-RD中的作用似乎涉及Th2型應(yīng)答［3］。IgG4不能固定補(bǔ)體形成大的免疫復(fù)合物，盡管在自身免疫性疾病病人中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)針對各種組織的IgG4抗體［4］。一些研究表明，當(dāng)漿細(xì)胞轉(zhuǎn)換為IgG4類，由于缺乏補(bǔ)體結(jié)合，免疫應(yīng)答被減弱，可導(dǎo)致持續(xù)的慢性炎癥［5］。目前還不清楚表達(dá)IgG4的漿細(xì)胞數(shù)目是否與組織損傷有關(guān)。

1 IgG4-RLAD的臨床表現(xiàn)

IgG4-RLAD可能在切除結(jié)外病變時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，或與結(jié)外病變同時(shí)或相繼發(fā)現(xiàn)，甚至，淋巴結(jié)病也可能是IgG4-RD的首發(fā)或唯一表現(xiàn)。可以累及頸部、鎖骨上、縱隔、肺門、腹部、腋窩或腹股溝部位的淋巴結(jié)。淋巴結(jié)直徑通常1～3 cm，增大明顯者直徑可達(dá)5 cm，但通常無痛，少數(shù)病人可能會出現(xiàn)低熱、消瘦、盜汗、口干、眼干、貧血等全身癥狀，如果伴有結(jié)外病變，可能還會出現(xiàn)一些受累器官的相應(yīng)臨床表現(xiàn)［6］。IgG4-RLAD切除的淋巴結(jié)一般具有完整的囊膜，呈橡膠狀或質(zhì)地堅(jiān)韌，有時(shí)伴有纖維化，切面可能呈棕褐色且相對均勻，出血或壞死通常不存在［7］。

2 IgG4-RLAD的病理表現(xiàn)

通常，IgG4-RD結(jié)外病變具有相似的組織病理學(xué)特征，即彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤，伴大量的IgG4陽性漿細(xì)胞以及組織嗜酸性粒細(xì)胞增多；廣泛的席紋狀纖維化和硬化及閉塞性靜脈炎和動(dòng)脈炎［7］。與之相比，IgG4-RLAD中血管炎較為罕見。

Cheuk和Chan［8］將IgG4-RLAD分成5個(gè)顯微鏡下亞型，即多中心Castleman病樣、反應(yīng)性濾泡增生型、濾泡間擴(kuò)張型、生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化樣和炎性假瘤樣。但是，它們具有共同的顯微特征，即良性漿細(xì)胞增多，IgG4陽性細(xì)胞和組織嗜酸性粒細(xì)胞增多。組織學(xué)結(jié)果不是高度特異性的。大的組織活檢（例如手術(shù)標(biāo)本而不是穿刺活檢）可能更好地鑒定IgG4-RLAD。

IgG4-RLAD的第一個(gè)亞型類似于多中心，漿細(xì)胞特異性Castleman病，其保留了整個(gè)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，包括淋巴濾泡，一些增生或退化的伴有小靜脈穿透的生發(fā)中心［7-9］。漿細(xì)胞主要見于受累淋巴結(jié)的濾泡間質(zhì)或基質(zhì)部分，有時(shí)可見嗜酸性粒細(xì)胞。淋巴細(xì)胞通常不顯著。一些罕見情況下漿細(xì)胞可能不典型，偶爾有核大，核仁突出，Russell體，Dutcher體和Mott細(xì)胞。免疫表型分析證實(shí)了漿細(xì)胞浸潤的多樣性。

第二種亞型，反應(yīng)性濾泡增生型，可能最常見，其存在顯著的濾泡增生［7-9］。淋巴濾泡具有典型的良性特征，包括形成良好的套區(qū)和生發(fā)中心大量的易染體巨噬細(xì)胞。成熟漿細(xì)胞可見于生發(fā)中心，但通常在濾泡間區(qū)增加，有時(shí)可見嗜酸性粒細(xì)胞。漿細(xì)胞分布可能是片狀的，其數(shù)量和IgG4陽性漿細(xì)胞百分比應(yīng)在IgG4陽性漿細(xì)胞分布較多的區(qū)域計(jì)算。

第三種亞型，濾泡間擴(kuò)張型，可能導(dǎo)致受累結(jié)節(jié)的濾泡間區(qū)域擴(kuò)大，淋巴濾泡正?；蛲嘶?，有時(shí)伴有小靜脈滲透［7-8］。濾泡間細(xì)胞群包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，并且高內(nèi)皮小靜脈很多。

第四種亞型，生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化樣（progressive transformation of germinal centers，PTGC）［7-8］。該種類型沒有特異性，因?yàn)镻TGC還可發(fā)生在10%～15%伴有反應(yīng)性濾泡增生的淋巴結(jié)。年輕人多見，50歲以上的PTGC病人很少見，并且多數(shù)病例與IgG4陽性漿細(xì)胞水平升高有關(guān)［10］。PTGC通常表現(xiàn)為反應(yīng)性濾泡三至五倍大小的淋巴結(jié)，伴有小的深色套區(qū)B細(xì)胞取代了反應(yīng)性生發(fā)中心內(nèi)細(xì)胞。漿細(xì)胞、上皮樣組織細(xì)胞、免疫母細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞也可存在。PTGC可能在受累結(jié)節(jié)中是孤立或多發(fā)的。IgG4-RLAD高度特異性的罕見發(fā)現(xiàn)是上皮樣肉芽腫在PTGC區(qū)域周圍形成部分或完整的環(huán)［11］。

第五種亞型，炎性假瘤樣，類似特發(fā)性結(jié)節(jié)內(nèi)炎性假瘤，該型最不常見［7-8］。受累淋巴結(jié)大部分被增生的纖維組織替代，其內(nèi)充滿混合的炎性細(xì)胞，包括漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。膠原纖維可能呈類似于其他器官IgG4-RD的席紋狀樣式。

雖然有關(guān)于IgG4-RLAD的病例表現(xiàn)出明顯的肉芽腫性反應(yīng)的罕見報(bào)道，但通常歸因于EB病毒再激活，而不是IgG4-RD本身［12］。凝固性壞死、上皮樣肉芽腫和突出的嗜中性粒細(xì)胞浸潤通常在IgG4-RLAD中不存在。一般來說，其他部位IgG4-RD的纖維化和閉塞性靜脈炎特征在淋巴結(jié)中并不突出［7］。

Bookhout和Rollins-Raval［7］認(rèn)為對診斷IgG4-RLAD的病人應(yīng)監(jiān)測血清IgG4水平，并進(jìn)行臨床隨訪，因?yàn)橐恍┎∪丝赡苤饾u出現(xiàn)IgG4-RD淋巴結(jié)外受累。最近一項(xiàng)韓國研究發(fā)現(xiàn)與一般人群相比，IgG4-RD病人的惡性腫瘤發(fā)病率增加［13］，隨訪時(shí)應(yīng)予注意。此外，還應(yīng)該進(jìn)行自身免疫性疾病的篩查。

3 IgG4-RLAD的診斷

目前IgG4-RD的診斷主要依靠專家共識［14］?；谂R床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查制定標(biāo)準(zhǔn)如下：①臨床或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)器官彌漫性腫大；②組織病理學(xué)：纖維化、閉塞性血管炎伴淋巴漿細(xì)胞浸潤，IgG4+漿細(xì)胞＞10/HPF，IgG4：IgG＞40%；③血清學(xué)：IgG4＞135 mg/dL。滿足①②為可能診斷；滿足①③為可疑診斷；上述3條均滿足為確定診斷。對于IgG4-RLAD，Cheuk和Chan［8］建議當(dāng)診斷考慮IgG4-RD時(shí)，在反應(yīng)性出現(xiàn)的淋巴結(jié)中通過免疫組化檢測IgG4。IgG4陽性細(xì)胞升高與IgG4占總IgG的比例大于40%已經(jīng)成為診斷IgG4-RLAD重要的標(biāo)準(zhǔn)之一。因IgG4陽性漿細(xì)胞的絕對值因器官而各有差異，最近的一項(xiàng)共識指南提出，每個(gè)高倍視野（HPF）超過100個(gè)細(xì)胞高度提示IgG4-RLAD［7，15］。然而，單獨(dú)IgG4陽性細(xì)胞的增加和血清IgG4濃度的升高都沒有診斷特異性，還需結(jié)合特定的組織病理學(xué)和臨床表現(xiàn)［16-18］。此外，診斷之前需排除其他疾病，如Castleman病、Rosai-Dorfman病、惡性腫瘤等。

4 IgG4-RLAD鑒別診斷

IgG4-RLAD因其多變的組織學(xué)表現(xiàn)需要與下列多種疾病相鑒別。

4.1 多中心Castleman?。╩ulticentriccastlemandisease，MCD）IgG4-RLAD和多中心Castleman病組織學(xué)特征存在部分重疊，所以有時(shí)很難區(qū)分二者，但前者一般呈現(xiàn)輕至中度淋巴結(jié)腫大，很少有除貧血外的其他全身癥狀，而后者常伴有發(fā)熱、體重減輕、皮疹、肝脾大，甚至更嚴(yán)重的全身癥狀［19］。類似其他IgG4-RD，IgG4-RLAD通常出現(xiàn)血清IgG、IgE升高和偶爾升高的血沉，而MCD可能出現(xiàn)IgA、IgM、白細(xì)胞介素-6和C-反應(yīng)蛋白水平升高，并且其中一個(gè)重要亞型可能與人類皰疹病毒-8感染有關(guān)，而IgG4-RLAD出現(xiàn)的IgG4陽性漿細(xì)胞顯著增加和嗜酸性粒細(xì)胞增多在MCD中通常不存在［7］。此外，與IgG4-RLAD相比，MCD眼部、唾液腺或胰腺等受累并不常見，對激素治療不敏感，死亡率更高［7，19］。

4.2 反應(yīng)性淋巴結(jié)病如與各種感染相關(guān)的反應(yīng)性淋巴結(jié)病，可表現(xiàn)出與IgG4-RLAD亞型重疊的特征，特別是其中的濾泡擴(kuò)張型、濾泡增生型和生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化（PTGC）［7］。反應(yīng)性淋巴增生癥一般其受累淋巴結(jié)中不會出現(xiàn)IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量增加及血清IgG4水平升高。從形態(tài)學(xué)上，IgG4-RLAD需與梅毒性（二期梅毒）淋巴結(jié)病相鑒別［20］。后者通常表現(xiàn)為濾泡增生，結(jié)節(jié)內(nèi)漿細(xì)胞增多和淋巴結(jié)纖維化，也可見閉塞性血管病變。梅毒性淋巴結(jié)病的梅毒螺旋體組織化學(xué)或免疫組化染色通常為陽性［20-21］，血清學(xué)檢測也可發(fā)現(xiàn)感染的證據(jù)［22］。

4.3 Rosai-Dorfman?。≧osai-Dorfman disease，RDD）RDD?？杀憩F(xiàn)類似IgG4-RLAD的頸部無痛性淋巴結(jié)腫大，也可出現(xiàn)結(jié)外受累，并且與IgG4-RLAD一樣，RDD可呈現(xiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和組織細(xì)胞混合浸潤，具有不同的纖維化，偶爾可見嗜酸性粒細(xì)胞［9］。此外，Menon等［23］發(fā)現(xiàn)RDD的一個(gè)亞型IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量增加，故提出部分RDD可能屬于IgG4-RD的假設(shè)。但許多學(xué)者不贊同，因?yàn)镽osai-Dorfman病的IgG4陽性漿細(xì)胞較少，IgG4/IgG數(shù)值較低［24］，并且RDD的損傷組織細(xì)胞中存在S100蛋白的免疫反應(yīng)性，而在IgG4-RLAD中不存在［7］。

4.4 特發(fā)性結(jié)節(jié)內(nèi)假瘤（idiopathic intranodalpseudotumors，IIPs）和炎性肌纖維母細(xì)胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）IgG4-RLAD炎性假瘤樣類型與IIPs和IMT的顯微外觀非常相似。大約40%的IMT含有IgG4陽性漿細(xì)胞，然而，后兩種疾病都沒有血管閉塞性改變，大約65%的IMT病例中含有對ALK-1具有免疫反應(yīng)性的梭形細(xì)胞，這種標(biāo)志物在IgG4-RLAD中是沒有的［25］。目前為止，關(guān)于IIP還沒有系統(tǒng)地研究過IgG4陽性漿細(xì)胞的含量。

4.5 結(jié)節(jié)病雖然通過影像學(xué)和臨床評估發(fā)現(xiàn)具有全身或肺門淋巴結(jié)病的IgG4-RD可能類似結(jié)節(jié)病，但后者病理改變?yōu)榉歉衫覙訅乃佬陨掀ぜ?xì)胞肉芽腫可與前者鑒別。并且結(jié)節(jié)病通常出現(xiàn)血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶水平升高，而IgG4-RLAD中經(jīng)常出現(xiàn)血清IgG4升高。

4.6 惡性腫瘤IgG4-RLAD與腫瘤尤其是淋巴瘤的鑒別至關(guān)重要。通常IgG4-RD中的大多數(shù)淋巴細(xì)胞是T細(xì)胞而不是B細(xì)胞。這為IgG4-RLAD濾泡間擴(kuò)張型和血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤之間的鑒別增加了挑戰(zhàn)。兩者都可以顯示結(jié)構(gòu)畸變，血管增加和混合細(xì)胞群，但在血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤中，存在具有不規(guī)則細(xì)胞核的克隆性CD10陽性非典型T細(xì)胞，分散的Epstein-Barr病毒陽性淋巴細(xì)胞以及擴(kuò)大的CD21陽性濾泡樹突細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而無IgG4/IgG比例升高［7］。近年關(guān)于IgG4陽性淋巴瘤的報(bào)道很多，其中大多數(shù)是含有IgG4陽性漿細(xì)胞克隆群體的邊緣區(qū)淋巴瘤［26-28］。許多眼眶及硬腦膜邊緣區(qū)淋巴瘤顯示產(chǎn)生IgG4，而與IgG4-RD沒有已知的相關(guān)性［29］。關(guān)于IgG4-RD與IgG4陽性淋巴瘤之間的關(guān)系以及淋巴瘤產(chǎn)生IgG4的意義目前尚不清楚，仍有待進(jìn)一步的研究和探討。建議如果存在IgG4陽性細(xì)胞升高的情況，要排除淋巴瘤或其他惡性腫瘤的可能性。

5 治療

IgG4-RLAD多發(fā)淋巴結(jié)受累者首推糖皮質(zhì)激素治療。根據(jù)2015年IgG4-RD國際共識指南［30］和最近的一些研究［31-32］推薦，激素可從大劑量開始，根據(jù)病情逐漸減量直至最小維持劑量。對于糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳者還可聯(lián)合免疫抑制劑治療或使用生物制劑（如利妥昔單抗）替代治療。高度纖維化性疾病，因其幾乎對所有藥物反應(yīng)均不佳，可以選擇手術(shù)切除［30］；局限性IgG4-RLAD也可選擇手術(shù)的方式，但部分病人術(shù)后仍可復(fù)發(fā)［33］。然而并非所有的IgG4-RLAD均需立即治療，對于無癥狀淋巴結(jié)腫大者可以定期隨訪。

因IgG4-RD在大多數(shù)情況下對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，所以早期診斷和治療對病情的控制及預(yù)后有重要影響。