歐前胡素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的研究進(jìn)展*

廖祥萍，王懷偉，劉南海，黃 櫻

(贛南醫(yī)學(xué)院1.2017級(jí)碩士研究生；2.第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3.第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 贛州 341000)

歐前胡素(imperatorin，IMP)，9-(3-甲基丁-2-烯氧基)-7氫-呋喃并[3,2-g]苯并呋喃-7-酮，屬于6,7-呋喃香豆素類化合物，是從白芷、蛇床子等植物中提取分離出來(lái)的活性成分，其分子式為C16H14O4，相對(duì)分子質(zhì)量270.27，化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。歐前胡素具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、擴(kuò)張血管、抑制細(xì)胞色素P450酶活性、抗凋亡、改善記憶等多種藥理作用[1-7]。近年來(lái)，關(guān)于歐前胡素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。本文就歐前胡素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的研究進(jìn)行整理和分析，著重闡述其臨床應(yīng)用價(jià)值。

圖1 歐前胡素的化學(xué)結(jié)構(gòu)C16H14O4

1 歐前胡素與腦血管疾病

歐前胡素的抗炎、抗氧化等作用與腦缺血病理生理變化相契合。何蔚等[8]發(fā)現(xiàn)歐前胡素可通過(guò)降低局灶性腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦組織內(nèi)腫瘤壞死因子-α(Tumour necrosis factor，TNF-α)、白介素1β(Interleukin-1β，IL-1β)等促炎性細(xì)胞因子的含量，減少損傷后的炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)元，改善腦缺血癥狀。同時(shí)，發(fā)現(xiàn)總抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)的活性增高，活性氧(reactive oxygen species，ROS)、脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛(malonydialdehyde，MDA)含量降低，其作用機(jī)制為歐前胡素通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)信號(hào)通路[9]，機(jī)體內(nèi)源性抗氧化能力增強(qiáng)，使大腦免受腦缺血再灌注引起的過(guò)度氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而發(fā)揮腦保護(hù)作用。

Wang等[10]利用氧糖剝奪/再灌注誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SH-SY5Y)模型進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)歐前胡素通過(guò)增加線粒體途徑的抗凋亡因子Bcl-2，降低凋亡因子Bax、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cysteinyl aspartate specific protease3，Caspase-3)的水平，從而減少SH-SY5Y細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。同時(shí)，他們還對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞(middle cerebral artery occlusion，MCAO)局灶性腦缺血再灌注模型大鼠做了進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)歐前胡素治療組大鼠腦梗死體積顯著減少，神經(jīng)功能評(píng)分降低，行為能力明顯改善。分析原因是由于歐前胡素具有較高的血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)穿透能力，而MCAO大鼠BBB受損后通透性進(jìn)一步增強(qiáng)，因此更多的歐前胡素可能通過(guò)BBB進(jìn)入大腦，從而更有效地發(fā)揮抗凋亡作用，保護(hù)神經(jīng)元。這一定程度上體現(xiàn)了其在腦缺血疾病治療方面具有一定的優(yōu)勢(shì)和重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 歐前胡素與阿爾茨海默病

Granica等研究發(fā)現(xiàn)歐前胡素可抑制膽堿酯酶活性[11]，從而提示歐前胡素可能成為潛在的治療阿爾茨海默病的藥物。而且，Budzynska等[12]用東莨菪堿所致認(rèn)知障礙小鼠作為阿爾茨海默病模型動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，5 mg·kg-1和10 mg·kg-1劑量的歐前胡素治療組小鼠在被動(dòng)回避測(cè)定記憶相關(guān)行為方面，顯著優(yōu)于空白對(duì)照組小鼠，提示歐前胡素能顯著改善東莨菪堿誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙。此后，余盈等[13]采用Aβ1～42所誘導(dǎo)的阿爾茨海默病模型小鼠的進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)歐前胡素腹腔注射組較空白對(duì)照組的模型小鼠，其跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)潛伏期延長(zhǎng)、錯(cuò)誤次數(shù)減少，小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙明顯改善。同時(shí)，小鼠腦組織中脂質(zhì)過(guò)氧化水平的指標(biāo)(ROS、MDA)含量明顯降低，T-AOC及Na+、K+-ATP與Ca2+-ATP酶的活性也顯著升高。提示歐前胡素可通過(guò)抑制Aβ1～42所致阿爾茨海默病小鼠腦組織氧化應(yīng)激損傷，從而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用。

Lee等[14]研究發(fā)現(xiàn)歐前胡素對(duì)早期接觸環(huán)境毒物所致的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病等有一定程度的防治作用，其通過(guò)抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體/細(xì)胞內(nèi)鈣介導(dǎo)的促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途徑保護(hù)腦細(xì)胞，減少全氟己烷磺酸(perfluorohexane sulfonate，PFHxS)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而改善PFHxS導(dǎo)致成年小鼠的行為和認(rèn)知障礙。而且，Chowdhury等[15]發(fā)現(xiàn)歐前胡素對(duì)脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)模擬的阿爾茨海默病病變?nèi)缟窠?jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等反應(yīng)也有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)中模型小鼠給予歐前胡素預(yù)處理后LPS所致腦組織內(nèi)的氧化應(yīng)激、乙酰膽堿酯酶以及腦皮質(zhì)和海馬中的促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、TNF-α等水平顯著降低，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子上調(diào)，LPS引起的成年小鼠行為和記憶障礙也明顯改善?；谏鲜鲅芯砍晒崾?，歐前胡素對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)元損傷有著重要的保護(hù)作用，并進(jìn)一步證實(shí)了歐前胡素治療阿爾茨海默病的潛力。

3 歐前胡素與帕金森病

臨床上的藥物可緩解帕金森病的癥狀，但至今仍未研制出有效預(yù)防或治療這種疾病的藥物。歐前胡素作為一種抗氧化劑，Varier等[16]以金剛烷胺為陽(yáng)性對(duì)照，用insilico方法研究了歐前胡素在帕金森病神經(jīng)病理學(xué)研究中的作用，結(jié)果Autodock研究方法顯示歐前胡素可抑制環(huán)氧合酶-1(cylooxygenases-1，COX-1)、血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)和脂氧合酶-1(lipoxygenase-1，LOX-1)，其抑制能分別為-8.8、-7.4、-7.1 kcal·mol-1，而金剛烷胺的抑制能分別為-6.6、-6.0、-6.9 kcal·mol-1。提示歐前胡素可能是治療帕金森氏病的一種有效藥物，且其理化性質(zhì)預(yù)示歐前胡素是一種比金剛烷胺更好的酶抑制劑。另外，他們通過(guò)ADMET研究方法分析還發(fā)現(xiàn)不同于臨床上大多數(shù)藥物具有毒副作用大的缺點(diǎn)，歐前胡素具有非致突變性和非致癌性及較低的人體毒性的特點(diǎn)。因此，預(yù)測(cè)歐前胡素作為神經(jīng)保護(hù)劑，應(yīng)用于臨床具有更好的適用性。

4 歐前胡素與精神行為疾病

Cao等[17]研究發(fā)現(xiàn)歐前胡素可通過(guò)調(diào)節(jié)5-羥色胺系統(tǒng)預(yù)防青春期抑郁樣行為。該研究對(duì)產(chǎn)前應(yīng)激的子代雄性大鼠灌胃給予歐前胡素4周后，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬和額葉皮質(zhì)中5-HT的濃度顯著增加，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)顯著降低，5-HT1A受體(5-HT1AR)mRNA表達(dá)增加，且蔗糖消耗百分比增強(qiáng)，強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間減少，曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)總水平活動(dòng)數(shù)、中央?yún)^(qū)水平活動(dòng)數(shù)、垂直活動(dòng)數(shù)和修飾次數(shù)增加，提示歐前胡素對(duì)產(chǎn)前應(yīng)激子代雄性大鼠的抗抑郁樣作用。

焦慮癥對(duì)人們的身心健康在一定程度上造成威脅，影響世界總?cè)丝诘陌朔种?。由于現(xiàn)有的藥物治療療效欠佳，因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在致力尋求不良反應(yīng)更少，療效更好的抗焦慮藥物。近年來(lái)，Budzynska等[18]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)10 mg·kg-1和20 mg·kg-1劑量的歐前胡素急性、反復(fù)給予記憶障礙相關(guān)的焦慮小鼠時(shí)，能夠顯著增加高架十字迷宮測(cè)試(elevated plus maze test，EPMT)的小鼠開(kāi)放臂停留時(shí)間百分比(P<0.01)和進(jìn)入開(kāi)放臂次數(shù)百分比(P<0.01)，改善小鼠的焦慮行為以及記憶障礙。其作用機(jī)制可能與對(duì)γ-氨基丁酸能神經(jīng)傳遞的影響有關(guān)。隨后，他們還發(fā)現(xiàn)[19]，其能夠顯著削弱尼古丁誘導(dǎo)的焦慮行為反應(yīng)，改善小鼠的記憶功能，抑制尼古丁所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)提高小鼠海馬和前額葉皮質(zhì)中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)等抗氧化酶活性以及降低MDA濃度。研究提示歐前胡素對(duì)高焦慮水平和記憶障礙的疾病可能有一定的治療作用。

5 歐前胡素與偏頭痛

歐前胡素具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。據(jù)《中國(guó)藥典》規(guī)定，歐前胡素是白芷以及天麻頭痛散、元胡止痛片等藥的質(zhì)量檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)成分[20]。近年來(lái)，關(guān)于歐前胡素治療偏頭痛的研究較多，大多都處在臨床前研究階段。崔明愚等[21]研究采用電刺激大鼠上矢狀竇硬腦膜所致的偏頭痛模型，實(shí)驗(yàn)中大鼠在電刺激前1 h，灌胃給予歐前胡素，電刺激10 min后，與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)大鼠疼痛行為學(xué)表現(xiàn)如理毛和扭頭次數(shù)顯著減少，電刺激強(qiáng)度明顯增高，且血漿神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y，NPY)濃度顯著增高。提示歐前胡素可能通過(guò)升高神經(jīng)信號(hào)因子(血漿NPY濃度)緩解清醒狀態(tài)下電刺激大鼠上矢狀竇所致的偏頭痛。茍美玲等[22]發(fā)現(xiàn)白芷的活性成分歐前胡素可對(duì)多個(gè)治療偏頭痛的5-HT、降鈣素基因相關(guān)肽、前列腺素、多巴胺D3受體等相關(guān)靶點(diǎn)產(chǎn)生抑制作用，且能夠顯著改善硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛模型小鼠行為學(xué)反應(yīng)。因此，歐前胡素治療偏頭痛具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的特點(diǎn)，不僅具有廣闊的應(yīng)用前景，也為今后進(jìn)一步研究偏頭痛的防治提供了新的診療思路。

6 歐前胡素與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

據(jù)報(bào)道，歐前胡素可通過(guò)抑制細(xì)胞的增殖，阻滯G1/S期的細(xì)胞周期以及經(jīng)死亡受體和線粒體介導(dǎo)的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等發(fā)揮抗腫瘤的藥理作用[23-25]。B?dziul[26]等評(píng)估了槲皮素和歐前胡素單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用對(duì)體外培養(yǎng)的人神經(jīng)膠質(zhì)瘤T98G細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)的影響，研究發(fā)現(xiàn)歐前胡素單獨(dú)加入細(xì)胞培養(yǎng)基孵育24 h后，與槲皮素相比能夠更有效地誘導(dǎo)T98G細(xì)胞凋亡，歐前胡素濃度為50 μM時(shí)誘導(dǎo)效果最好，死亡細(xì)胞所占百分比為19.67%。而且，培養(yǎng)液中同時(shí)加入槲皮素和歐前胡素24 h后，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的敏感性顯著增加，caspase-3、caspase-9活性增強(qiáng)，死亡細(xì)胞百分比達(dá)到34.57%。在基因水平方面，HSP27和HSP72基因表達(dá)也減少。研究提示，槲皮素聯(lián)合歐前胡素對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有較好的療效。歐前胡素在T98G細(xì)胞中首次被證實(shí)為有效的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，具體機(jī)制尚不清楚。目前歐前胡素在腦腫瘤方面研究雖然較少，但其作為一種有效癌癥抑制劑，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療具有較好的前景，值得廣大學(xué)者展開(kāi)深入的研究與探討。

7 總結(jié)與展望

歐前胡素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用涉及多種機(jī)制，通過(guò)對(duì)抗氧化應(yīng)激，調(diào)控細(xì)胞凋亡，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵酶如乙酰膽堿酯酶、COX-1等，影響腦內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物含量、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及神經(jīng)遞質(zhì)水平，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但歐前胡素是否通過(guò)其他分子生物學(xué)機(jī)制對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)揮作用，以及歐前胡素對(duì)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病如神經(jīng)病理性疼痛、脊髓損傷等是否有效，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)，以更好的指導(dǎo)臨床研究與應(yīng)用。