超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)鼻咽癌患者放化療后心臟毒性的價(jià)值*

李佳寶，游宇光

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2016級(jí)碩士研究生； 2.第一附屬醫(yī)院超聲診斷科,江西 贛州 341000)

鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽粘膜上皮的惡性腫瘤,是我國(guó)南方常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)放化療具有較高的敏感性，目前對(duì)鼻咽癌患者多采用同步放化療進(jìn)行治療。隨著鼻咽癌患者生存率的提高及生存周期的延長(zhǎng)，我們開(kāi)始重視這類(lèi)患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。鼻咽癌的治療對(duì)多種器官系統(tǒng)都會(huì)造成影響，特別是心血管系統(tǒng)。放化療常見(jiàn)的心血管并發(fā)癥包括左心室功能障礙、冠狀動(dòng)脈痙攣、心絞痛、心肌梗塞、心律失常等[1-4]，對(duì)鼻咽癌患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響，更甚者危及鼻咽癌患者的生命。因此早期及時(shí)的了解心功能的變化，預(yù)測(cè)心臟毒性反應(yīng)，調(diào)整患者化療方案顯得尤為重要。超聲心動(dòng)圖因其無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)，在檢測(cè)鼻咽癌患者放化療后所造成的心臟毒性方面有著重要的作用，并可以與其他檢測(cè)方法聯(lián)合用于隨訪(fǎng)評(píng)估。本文就近年來(lái)超聲心動(dòng)圖對(duì)檢測(cè)鼻咽癌放化療后所致心臟毒性的應(yīng)用和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 放、化療致心臟毒性的臨床表現(xiàn)

放療可以提高鼻咽癌患者的生存率，但具有心臟毒性，對(duì)心臟的損傷表現(xiàn)為：加速致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，可引起心包疾病、心肌收縮和舒張功能不全以及瓣膜病[5]。尸檢顯示患者暴露于放療處縱膈的瓣膜表現(xiàn)為彌漫性或局限性小葉纖維化、增厚且合并鈣化，無(wú)明確的炎性改變或新生血管[6-7]。有學(xué)者認(rèn)為，雖然靶向性日益提高，且放療的計(jì)量相比以前也有所降低，但患者的放射性心臟損傷風(fēng)險(xiǎn)仍在增加[8]。臨床癥狀出現(xiàn)前有一段很長(zhǎng)的潛伏期，可能導(dǎo)致放療患者預(yù)后不良，甚至影響患者的生活質(zhì)量。

隨著鼻咽癌患者生存率的提高，化療藥物引起的心臟毒性也日漸凸顯。細(xì)胞毒性藥物(如蒽環(huán)類(lèi))及分子靶向藥物(如曲妥珠單抗)等都是常見(jiàn)的可引起心臟毒性的抗腫瘤藥物，化療藥物的聯(lián)合使用同時(shí)也增加了心臟毒性。紫杉醇因其獨(dú)特的抗癌機(jī)制及確切的療效成為鼻咽癌患者化療常用的化療藥物，有數(shù)據(jù)報(bào)道[1]紫杉醇具有心臟毒性，可致竇性心動(dòng)過(guò)緩、房室束支傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)速及血栓形成、偶爾出現(xiàn)心臟局部缺血及心肌梗死等一系列心臟改變，使患者心功能降低，從而影響療效。此外Chowdhury等[2]發(fā)現(xiàn)67%接受順鉑治療的鼻咽癌患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性室上性心動(dòng)過(guò)速或室性心動(dòng)過(guò)速，停藥后多可自行緩解。目前，臨床上也開(kāi)始重視因使用順鉑治療出現(xiàn)顯著的QT間期延長(zhǎng)而引起的惡性室性心律失常[3]。Langendorff等[4]證實(shí)順鉑可導(dǎo)致左室收縮壓和收縮最大速率的增加，降低冠脈血流量和心率，引起慢性心臟損害。研究顯示化療藥物引起的心臟損害多為慢性損害，大部分患者在化療開(kāi)始后的1～1.5年發(fā)現(xiàn)[9]。

2 心臟毒性的監(jiān)測(cè)方法

目前常用的無(wú)創(chuàng)檢查心功能方法包括：核磁共振、超聲心動(dòng)圖、放射性核素造影、心電圖、24 h動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)、心臟特異性生物標(biāo)志物(肌鈣蛋白、N-末端腦鈉肽前體)等[10-13]。心內(nèi)膜心肌活檢是評(píng)價(jià)心臟毒性的金標(biāo)準(zhǔn)。但因其為有創(chuàng)檢查，臨床上使用受限。心電圖及心臟特異性生物標(biāo)志物缺乏特異性，心臟核磁共振與放射性核素造影能準(zhǔn)確測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)，由于檢查過(guò)程耗時(shí)、費(fèi)用昂貴，核素具有放射性，患者不易接受，因此不宜作為常規(guī)隨訪(fǎng)檢查。超聲心動(dòng)圖因其無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)，在檢測(cè)鼻咽癌患者放化療后所造成的心臟毒性方面有著重要的作用，并可以與其他檢測(cè)方法聯(lián)合用于隨訪(fǎng)評(píng)估。

3 超聲心動(dòng)圖對(duì)放化療患者心臟毒性的評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖評(píng)估放、化療所致心臟毒性

3.1.1 M型超聲心動(dòng)圖傳統(tǒng)M型超聲心動(dòng)圖是測(cè)量心功能的重要方法，在診斷過(guò)程中可通過(guò)其測(cè)量室壁厚度、室壁運(yùn)動(dòng)幅度、左室舒張及收縮末期內(nèi)徑等數(shù)據(jù)，通過(guò)Teichholz公式可得出左心室容積[14]，從而得出左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，可以在一定程度上反映左室收縮功能。有研究認(rèn)為：伴有心力衰竭的癥狀或體征，LVEF至少下降5%至55%以下;不伴有心力衰竭的癥狀或體征, LVEF至少下降10%至55%以下可定義為心功能不全[15]。2014年美國(guó)超聲協(xié)會(huì)及歐洲心血管影像學(xué)會(huì)的專(zhuān)家共識(shí)對(duì)腫瘤治療相關(guān)心臟功能異常定義為：無(wú)論是否伴有臨床癥狀，LVEF較基線(xiàn)下降10%或絕對(duì)值<53%，且2～3周后重復(fù)檢查仍為上述結(jié)果。LVEF下降可進(jìn)一步分為：可逆性、部分可逆、不可逆性及不確定性4種類(lèi)型。M型超聲心動(dòng)圖優(yōu)點(diǎn)在于空間分辨率高，可分辨心臟各結(jié)構(gòu)節(jié)律性運(yùn)動(dòng)時(shí)的細(xì)微差別，但是傳統(tǒng)M型超聲心動(dòng)圖對(duì)于聲束角度有較高要求，需要取樣線(xiàn)與被測(cè)目標(biāo)室壁心肌內(nèi)膜保持垂直，否則會(huì)出現(xiàn)較大誤差，影響檢查結(jié)果。由于患者的體型、心臟的位置等客觀因素，使得這一要求在臨床實(shí)踐中執(zhí)行困難。傳統(tǒng)M型超聲心動(dòng)圖對(duì)聲束以及心室形態(tài)幾何假設(shè)的高度依賴(lài)性，使得傳統(tǒng)M型超聲心動(dòng)圖應(yīng)用受到限制。解剖M型超聲心動(dòng)圖是將原始數(shù)據(jù)資料儲(chǔ)存后進(jìn)行重建等后處理，是一種回顧性分析方法。其優(yōu)點(diǎn)在于取樣線(xiàn)不受角度控制，可以360°自由旋轉(zhuǎn)，得到全方位的M型曲線(xiàn)，能精確測(cè)量各節(jié)段室壁運(yùn)動(dòng)幅度及收縮期室壁增厚率，取樣范圍較廣，拓寬了常規(guī)超聲心動(dòng)圖應(yīng)用范疇，提高檢測(cè)準(zhǔn)確率。但是解剖M型超聲心動(dòng)圖圖像質(zhì)量不及常規(guī)超聲心動(dòng)圖清晰，原因在于解剖M型超聲心動(dòng)圖受時(shí)間分辨率影響較大[16-17]。

3.1.2二維超聲心動(dòng)圖二維超聲心動(dòng)圖能清晰、直觀、實(shí)時(shí)顯示心臟各結(jié)構(gòu)的形態(tài)、空間位置及連續(xù)關(guān)系等，是基本的檢查法。目前臨床上常用Simpson's法測(cè)量LVEF[18]。二維超聲心動(dòng)圖是建立在心室腔幾何學(xué)假設(shè)的基礎(chǔ)上，測(cè)量準(zhǔn)確性受主觀因素影響較大，評(píng)估心功能會(huì)存在較大誤差。這種測(cè)量方法僅考慮到了左室兩個(gè)壁(前間隔和下外側(cè)壁)，且在臨床上一些化療藥物引起的心臟損害可能是區(qū)域性的，此時(shí)應(yīng)該運(yùn)用測(cè)量體積來(lái)計(jì)算LVEF[19]。有證據(jù)表明，LVEF在檢測(cè)使用蒽環(huán)類(lèi)藥物患者心臟左室功能的恢復(fù)和衰減作用有限[20]。二維超聲心動(dòng)圖測(cè)量LVEF的準(zhǔn)確性受主觀因素影響較大，取決于操作者是否能準(zhǔn)確描記心內(nèi)膜，且不易于檢測(cè)左室收縮功能的細(xì)微改變，在急性心臟損傷期，機(jī)體為了維持心輸出量進(jìn)行代償，LVEF可正常[21]。在心臟損害亞臨床期，LVEF亦可維持在正常范圍內(nèi)，二維超聲心動(dòng)圖難以提供有價(jià)值的信息[22]。LVEF改變多發(fā)生于心臟毒性晚期，心臟功能的損傷已難以逆轉(zhuǎn)，此外計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)還應(yīng)與室壁運(yùn)動(dòng)評(píng)分相結(jié)合[23]。有學(xué)者對(duì)放療患者進(jìn)行追蹤觀察發(fā)現(xiàn)在放療早期出現(xiàn)的心臟損害中心包病變是放療早期常見(jiàn)的心臟損害，其中以心包積液較為常見(jiàn)[24-25]，而二維超聲心動(dòng)圖可以對(duì)心包積液進(jìn)行直觀的觀察、測(cè)量。

3.1.3多普勒超聲心動(dòng)圖彩色多普勒超聲心動(dòng)圖是一種無(wú)創(chuàng)傷性檢查心內(nèi)分流和返流的技術(shù)。目前指南推薦以組織多普勒(Tissue Doppler imaging，TDI)來(lái)評(píng)估左室舒張功能，它采用血流濾波器濾去低幅高頻的血流信息而保留高幅低頻的組織運(yùn)動(dòng)信息，常用來(lái)觀察心肌組織的運(yùn)動(dòng)情況。在心臟毒性檢測(cè)中，左室舒張功能相關(guān)指標(biāo)的改變?cè)缬贚VEF。Tassan-Mangina報(bào)道化療后3～5年二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣确逯?E峰)、早期組織多普勒速度(E')及二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣确逯?二尖瓣舒張晚期血流速度峰值(E/A比)顯著降低，雖無(wú)其他研究支持這一結(jié)論。但Ganame等認(rèn)為在蒽環(huán)類(lèi)藥物治療后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)，心臟舒張功能參數(shù)發(fā)生改變且不伴有LVEF改變[26]。李大海等[24]對(duì)120例腫瘤放療患者進(jìn)行追蹤觀察，其中34例出現(xiàn)左室舒張功能異常，表現(xiàn)為E峰減低，A峰升高，E/A 比減小等。

3.2超聲心動(dòng)圖新技術(shù)評(píng)估放、化療所致心臟毒性

3.2.1應(yīng)變及應(yīng)變率成像應(yīng)變和應(yīng)變率成像可以不受周?chē)?jié)段影響定量評(píng)價(jià)局部心肌功能，有助于發(fā)現(xiàn)隱匿性心肌功能損害從而給臨床提供有價(jià)值的信息。通過(guò)超聲心動(dòng)圖心肌應(yīng)變成像對(duì)1 504例癌癥化療患者心臟毒性檢測(cè)的meta分析，發(fā)現(xiàn)在治療過(guò)程中心肌早期收縮期峰值發(fā)生變化[27]。在治療過(guò)程中若收縮期峰值減少10%～15%可提示存在心臟毒性[28-29]。但特異性較差，因?yàn)榘┌Y晚期患者常發(fā)生徑向、周向和縱向的異常。且縱向應(yīng)變成像的作用局限于肥胖患者、瓣膜性心臟病、左室肥厚、冠狀動(dòng)脈疾病和老年患者。因縱向應(yīng)變可發(fā)現(xiàn)早期左室功能不全，所以還需進(jìn)一步研究。組織多普勒成像中發(fā)現(xiàn)小鼠在使用蒽環(huán)霉素多柔比星后收縮期峰值內(nèi)膜速度和應(yīng)變率減低，提示隱匿性左心室收縮功能障礙。這些改變?cè)缬贚VEF測(cè)值的變化[30]。而劉春麗等[31]的研究中采用超聲應(yīng)變率成像技術(shù)檢測(cè)了食管癌胸部放療患者照射前后心功能的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療后前壁基底段、后壁基底段以及前間隔基底段三個(gè)位點(diǎn)的收縮期最大應(yīng)變率(s)和舒張?jiān)缙谧畲髴?yīng)變率(e)值較前均有明顯降低(P<0.05)。

3.2.2 Tei指數(shù)評(píng)估1995年日本作者Tei等提出了一個(gè)新指標(biāo)—心肌做功指數(shù)(又稱(chēng)為T(mén)ei指數(shù))計(jì)算公式為：MPI=(ICT+IRT)/VET，其中，ICT為等容收縮時(shí)間，IRT為等容舒張時(shí)間，VET為心室射血時(shí)間。測(cè)量Tei指數(shù)的優(yōu)勢(shì)在于：不受心室?guī)缀涡螤?、前后?fù)荷、心臟瓣膜返流的影響、操作簡(jiǎn)便，能準(zhǔn)確的反映心室收縮和舒張的整體功能，較單獨(dú)應(yīng)用LVEF更靈敏、準(zhǔn)確[32-33]。

3.2.3斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)通過(guò)運(yùn)算重建心肌組織的實(shí)時(shí)運(yùn)動(dòng)和變形，能定性及定量地顯示左室各節(jié)段室壁運(yùn)動(dòng)速度、應(yīng)變、應(yīng)變率以及心臟整體的旋轉(zhuǎn)角度和旋轉(zhuǎn)速度[34]。該技術(shù)具有很好的時(shí)間和空間分別率，不受角度依賴(lài)的限制、不受呼吸等影響。崔洪巖等[35-36]研究得出二維斑點(diǎn)追蹤成像技術(shù)能較早地判斷心肌縱向收縮功能的變化和精確反應(yīng)表阿霉素對(duì)各層心肌的浸潤(rùn)程度。王娜等[37]定量分析接受胸部放療的惡性腫瘤患者左室短軸收縮功能，發(fā)現(xiàn)胸部放療達(dá)到一定時(shí)間和劑量時(shí)，被照心肌組織的徑向應(yīng)變和圓周應(yīng)變均比放療前明顯減低。不同于二維斑點(diǎn)追蹤成像(Two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI)技術(shù)受到二維平面的限制，三維斑點(diǎn)追蹤成像(Three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI)技術(shù)不受角度依賴(lài)，能從任意角度追蹤回聲斑點(diǎn)，準(zhǔn)確的對(duì)心內(nèi)膜及心外膜的運(yùn)動(dòng)軌跡進(jìn)行描記[38]，更加準(zhǔn)確、全面地反映和評(píng)價(jià)心臟的整體功能。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[39-40]應(yīng)用3D-STI技術(shù)評(píng)價(jià)腫瘤患者化療后對(duì)左室心肌收縮功能的影響，結(jié)果得出3D-STI檢測(cè)左心室整體面積應(yīng)變敏感性與特異性均較高，與國(guó)外學(xué)者M(jìn)ornos 等[41]認(rèn)為3D-STI能早期預(yù)測(cè)心臟毒性的觀點(diǎn)相符。

3.2.4負(fù)荷超聲心動(dòng)圖及左心室聲學(xué)造影技術(shù)負(fù)荷試驗(yàn)的基本原理是使心肌耗氧量增大到冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備不足以滿(mǎn)足其需要, 誘發(fā)心肌缺血, 心肌收縮力出現(xiàn)異常, 此時(shí)采用超聲心動(dòng)圖即可檢出室壁節(jié)段性或整體運(yùn)動(dòng)異常[42]，負(fù)荷超聲心動(dòng)圖圖像質(zhì)量不佳時(shí)可采用左心室腔造影，通過(guò)左心室腔造影可以清晰的顯示心內(nèi)膜邊界得到更為準(zhǔn)確的左室功能及室壁運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)資料[43]，并提高與MRI測(cè)量LVEF的相關(guān)性[44]。

3.2.5實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖(Real-time three-dimensional echocardiography, RT-3DE)是目前超聲醫(yī)學(xué)發(fā)展的新技術(shù)，耗時(shí)少、可重復(fù)性高，操作簡(jiǎn)便，成像迅速，實(shí)時(shí)采集的同時(shí)可以同步顯示立體圖像，迅速獲取左心室空間解剖結(jié)構(gòu)，從不同方向、部位的切割和旋轉(zhuǎn)，可以多方位多角度觀察左心室內(nèi)結(jié)構(gòu)、空間結(jié)構(gòu)、毗鄰關(guān)系及動(dòng)態(tài)活動(dòng)規(guī)律，無(wú)需依賴(lài)心腔幾何形狀的假設(shè)，因而可以準(zhǔn)確測(cè)量心臟容積改變[45-47]，孔德紅等[48-49]認(rèn)為RT-3DE在評(píng)價(jià)心室局部及整體收縮功能方面有著較高準(zhǔn)確性。三維超聲心動(dòng)圖在三維立體空間層面對(duì)心肌進(jìn)行檢測(cè)，因其良好的空間分辨率及圖像處理能力，可以很大程度減少信息缺失，與正常心臟結(jié)構(gòu)及生理功能吻合度更高。三維超聲心動(dòng)圖在檢測(cè)LVEF方面更為可靠。Sugeng等[50]比較了RT-3DE和心臟磁共振(CMR)來(lái)估計(jì)射血分?jǐn)?shù)，測(cè)得的RT-3DE節(jié)段射血分?jǐn)?shù)與CMR相一致，統(tǒng)計(jì)偏差為零。這表明使用RT-3DE與CMR測(cè)量左室功能具有高度的一致性。國(guó)外有學(xué)者通過(guò)二維超聲心動(dòng)圖和三維超聲心動(dòng)圖對(duì)化療患者LVEF重復(fù)性進(jìn)行對(duì)比，得出三維超聲心動(dòng)圖的變異度更小，在識(shí)別化療藥物所引起心臟毒性L(fǎng)VEF變化方面更為可靠[51]。Vitarelli等[52]認(rèn)為導(dǎo)致整體收縮功能減低的一個(gè)重要因素是左室心肌收縮不同步。伍婷婷等[53]通過(guò)運(yùn)用RT-3DE研究發(fā)現(xiàn)使用化療藥物的乳腺癌患者出現(xiàn)左室部分節(jié)段心肌收縮不同步時(shí)而左室整體收縮功能尚未出現(xiàn)異常。

4 總結(jié)與展望

鼻咽癌的治療對(duì)心血管系統(tǒng)會(huì)造成影響，嚴(yán)重影響了鼻咽癌患者的生活質(zhì)量，甚至危及鼻咽癌患者的生命，因此早期及時(shí)的了解心功能的變化，預(yù)測(cè)心臟毒性反應(yīng)，調(diào)整患者化療方案顯得尤為重要。迄今為止超聲對(duì)鼻咽癌患者放化療所致心臟毒性的研究仍是一個(gè)嶄新的領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)對(duì)此相關(guān)報(bào)道較少。如何在早期發(fā)現(xiàn)心臟毒性受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注，超聲心動(dòng)圖因其經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性高等優(yōu)勢(shì)在對(duì)心臟毒性的檢測(cè)中發(fā)揮了重要的作用。雖然目前超聲對(duì)鼻咽癌放化療患者心臟毒性的檢測(cè)尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，但是隨著超聲新技術(shù)的發(fā)展，對(duì)心臟功能的檢測(cè)也越來(lái)越精準(zhǔn)。實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖因其與正常心臟結(jié)構(gòu)及生理功能有著較高的吻合度，能夠準(zhǔn)確的檢測(cè)LVEF，有望在未來(lái)成為檢測(cè)心臟毒性的重要方法。而多種超聲新技術(shù)的聯(lián)合運(yùn)用，能為早期診斷心臟毒性提供更多可靠的依據(jù)。對(duì)此，我們還需進(jìn)行多中心大樣本協(xié)作研究，結(jié)合其他檢測(cè)手段使更多的鼻咽癌患者受益。