嬰幼兒型血管瘤治療療效評(píng)價(jià)方法的研究進(jìn)展*

丁輝陽,方 軍，鄧 青，徐仙赟, 劉 潛

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2016級(jí)碩士研究生,江西 贛州 341000)

嬰幼兒型血管瘤(Infantile Hemangioma，IH)是嬰幼兒最常見的良性腫瘤之一，發(fā)病率約4%～10%[1]，該病具有獨(dú)特的自然病程：通常在出生后的1～2周內(nèi)或1～2月后開始增生，1年內(nèi)增長到最大，然后進(jìn)入緩慢的消退過程[2-4]。IH雖有自限性[5]，但部分可影響患者視力、容貌、心理，嚴(yán)重者可致毀容、呼吸道阻塞、顱內(nèi)出血，甚至死亡[6]，危及患兒健康，需要積極治療。目前，IH的治療方法種類多[7-9]，但療效評(píng)價(jià)方法尚未統(tǒng)一，常針對(duì)點(diǎn)或面進(jìn)行，有一定局限性[10]，同時(shí)各學(xué)者得出的評(píng)價(jià)結(jié)果不一，差異大，因此有必要進(jìn)行深入探討，為臨床優(yōu)化其療效評(píng)價(jià)提供參考。

1 瘤體外觀法

1.1百分位數(shù)四分法與可視標(biāo)注評(píng)分法(Visual anolog scale，VAS) 1997年，為評(píng)價(jià)IH治療效果，Achauer等[11]提出評(píng)價(jià)瘤體消退情況(包括體積、顏色、質(zhì)地)的百分位數(shù)四分法，其中Ⅰ級(jí)：瘤體消退25%評(píng)定為無效；Ⅱ級(jí)：瘤體消退26%～50% 評(píng)定為一般；Ⅲ級(jí)：瘤體消退5l%～75%評(píng)定為好；Ⅳ級(jí)：瘤體消退76%～99%評(píng)定為優(yōu)；Ⅴ級(jí)：瘤體消失評(píng)定為痊愈，有效率以Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)和Ⅴ級(jí)計(jì)。百分位數(shù)四分法屬于半定量評(píng)估，可多方面初步評(píng)價(jià)療效。

Zvulnov等[12]提出了可視標(biāo)注評(píng)分法(Visual anolog scale，VAS)，VAS與百分位數(shù)四分法類似，但量度劃分進(jìn)一步細(xì)化，結(jié)果更為精確，其基本內(nèi)容是使用一條長約10 cm的游動(dòng)標(biāo)尺，一面標(biāo)有10個(gè)刻度，兩端分別為“0”分端和“10”分端，0分表示無皮膚損傷，10分代表看到外觀最差的IH，治療前后由第三方進(jìn)行評(píng)價(jià)。

兩者同時(shí)存在以下不足：一般適用于可視、淺表的IH，不適用于評(píng)價(jià)深部與混合型IH。因此使用兩種評(píng)價(jià)方法時(shí)，治療過程中應(yīng)盡量考慮適用范圍。

1.2血管瘤活動(dòng)度評(píng)分法(The Hemangioma Activity Score, HAS)與血管瘤嚴(yán)重程度量表(The Hemangioma Severity Scale, HSS)法瘤體顏色的變化可反映瘤體的增生與消退情況[13-14]，目前顏色的評(píng)價(jià)主要依據(jù)目測(cè)觀察，未對(duì)顏色進(jìn)行準(zhǔn)確和客觀的描述[15]。Janmohamed S R等[16]因此提出血管瘤活動(dòng)度評(píng)分(The Hemangioma Activity Score，HAS)。HAS根據(jù)顏色，按嚴(yán)重程度，從高到低將其依次分為四個(gè)等級(jí)：紅色，紫色，藍(lán)色，基本褪色/正常皮膚顏色(根據(jù)治療前后顏色變化進(jìn)行評(píng)分)；同時(shí)瘤體的潰瘍情況也納入評(píng)分(潰瘍會(huì)使恢復(fù)減慢，按潰瘍面積評(píng)分)；留取患兒照片進(jìn)行回顧性分析。Janmohamed S R等[16]認(rèn)為HAS能迅速評(píng)價(jià)療效以及監(jiān)測(cè)治療后瘤體微小的變化，還可利用患者的照片評(píng)價(jià)療效，客觀評(píng)價(jià)顏色變化。目前研究[17]顯示利用Photoshop RGB(R：紅色；G：綠色；B：藍(lán)色)色彩模式，在回顧性研究瘤體相片中，以周圍正常皮膚為參照，計(jì)算瘤體皮膚與周圍正常皮膚的比值，能減少不同光線下所拍攝照片的色彩誤差，得出的評(píng)估結(jié)果更為準(zhǔn)確。HAS在客觀評(píng)價(jià)瘤體顏色方面有重要意義，但在運(yùn)用時(shí)應(yīng)考慮該種方法一般適用于淺表以及混合型淺表部位的IH。

HAS未評(píng)估發(fā)生潛在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)及瘤體大小，因此Haggstrom等[18]提出血管瘤嚴(yán)重程度量表(The Hemangioma Severity Scale，HSS)，評(píng)價(jià)指標(biāo)有瘤體大小、位置、結(jié)構(gòu)異常的風(fēng)險(xiǎn)程度、并發(fā)癥、疼痛以及毀容的風(fēng)險(xiǎn)程度，綜合評(píng)價(jià)IH的嚴(yán)重程度，以嚴(yán)重程度下降為好轉(zhuǎn)。HSS納入評(píng)價(jià)的指標(biāo)較多，可較為全面地評(píng)估瘤體的增生與消褪情況，但HSS未考慮瘤體顏色變化，同時(shí)HSS無法通過照片判斷瘤體厚度，因此利用HSS時(shí)應(yīng)考慮加入顏色評(píng)估、留取照片時(shí)預(yù)先測(cè)量厚度。治療IH時(shí)應(yīng)綜合評(píng)估其嚴(yán)重性與活動(dòng)度，因此HAS與HSS評(píng)分可結(jié)合應(yīng)用。

2 影像學(xué)輔助法(超聲、CT、MRI)

IH自然病程的實(shí)質(zhì)是血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的大量增殖與逐漸凋亡的過程，增生期出現(xiàn)特征性的高血管密度、累及鄰近組織；消退期血管密度下降、瘤體范圍減小。B超是判定IH自然病程的理想影像學(xué)方法[19]。研究發(fā)現(xiàn)[20]在IH的自然病程中，增生期和消退期B超結(jié)果存在明顯差異：在增生期，IH大部分呈低回聲，常局限于皮下軟組織；在消退期，體積逐漸縮小，回聲增強(qiáng)[21]，Rogers等[22]將其描述為IH的典型表現(xiàn)。彩色多普勒可直觀地顯示血流的性質(zhì)和測(cè)量血流的速度，因此可用于監(jiān)測(cè)瘤體的血管密度[23]，BinghamMM等[24]認(rèn)為治療IH的療效評(píng)價(jià)可依據(jù)B超結(jié)合彩色多普勒檢查。Kutz A M等[25]認(rèn)為治療前后血管密度差異明顯，Lin等[26]的研究則進(jìn)一步提示通過彩色多普勒可測(cè)得瘤體血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(血流阻力系數(shù)，Resistance Index RI；收縮期最大血流峰值Peak systolic velocity PSV)并利用血管密度的變化評(píng)價(jià)療效以指導(dǎo)臨床停藥。超聲可測(cè)量IH的深度和寬度，顯示與周圍組織的關(guān)系。此外，超聲對(duì)血流信號(hào)敏感可區(qū)分動(dòng)脈和靜脈血流。同時(shí)超聲有價(jià)格低廉、患兒無需鎮(zhèn)靜等優(yōu)點(diǎn)，因此是用于評(píng)價(jià)療效較為理想的影像學(xué)方式(有些淺表的IH效果差)。但是在使用超聲評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)盡量由同一個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生操作[19]。

計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)成像和磁共振成像(MRI)則是診斷和監(jiān)測(cè)IH的金標(biāo)準(zhǔn)。Weber F C等[27]發(fā)現(xiàn)，腮腺區(qū)IH經(jīng)治療后的隨訪CT顯示瘤體具有明顯小葉結(jié)構(gòu)，在腮腺內(nèi)部和周圍可觀察到瘤體及大血管均勻強(qiáng)化的成像。Kesminiene等[28]則發(fā)現(xiàn)IH的MRI成像上顯示均勻強(qiáng)化的T2信號(hào)值。Dance L R等[29]則證實(shí)治療前后CT成像的T2信號(hào)值可準(zhǔn)確反映瘤體的消退情況。但CT與MRI存在價(jià)格昂貴、檢查時(shí)患兒大多數(shù)需要鎮(zhèn)靜處理等缺陷[30]，一定程度上限制了其在療效評(píng)價(jià)的臨床應(yīng)用，可作為超聲檢查評(píng)價(jià)的補(bǔ)充。

3 皮溫法

由于組織灌流不同，可使局部皮溫改變，Mulliken J B等[31]認(rèn)為不同時(shí)期瘤體皮溫可能存在差異。研究發(fā)現(xiàn)增生期由于瘤體快速增殖，灌注充足，常常導(dǎo)致皮溫升高；而消退期由于細(xì)胞凋亡，灌注減少，皮溫恢復(fù)正常[31-34]。因此Shoná A等[35]利用動(dòng)態(tài)紅外熱成像(dynamic infrared thermography，IT)監(jiān)測(cè)瘤體的發(fā)展變化，發(fā)現(xiàn)瘤體在不同時(shí)期熱活性的差異表現(xiàn)有顯著變化：增生期瘤體曲線波形呈上升趨勢(shì)；消退期波形呈緩慢回復(fù)狀態(tài)。Shoná A等[35]認(rèn)為皮溫的測(cè)量結(jié)果能夠?yàn)橹委烮H提供客觀依據(jù)。Strumila A等[36]則以IT為工具，研究瘤體自然病程與溫差的關(guān)系，證實(shí)即使是普通廉價(jià)的IT也有可能成為檢測(cè)瘤體增殖活性的一線方法。IT是一種節(jié)省時(shí)間和成本的工具，而且易于學(xué)習(xí)，可用于患者入院時(shí)的評(píng)估和出院后門診的跟蹤隨訪。但I(xiàn)T存在一定不足：(1)主要為小樣本研究，缺乏大樣本數(shù)據(jù)庫的支持；(2)臨床所用皮溫測(cè)量儀器受環(huán)境、操作者等因素影響較大，導(dǎo)致精確度低。因此，解決以上問題需要：(1)推廣IT在臨床上的應(yīng)用，采用多中心與多學(xué)科的數(shù)據(jù)；(2)利用現(xiàn)有的儀器，制定標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格的操作規(guī)范，盡量減少其它因素影響。

4 精確體積法

IH在增生期與消退期體積不同，但瘤體在出生時(shí)不明顯，直到體積較大時(shí)才發(fā)現(xiàn)，而早期準(zhǔn)確評(píng)估可縮短治療周期、療效更佳。因此Tsang等[37]嘗試用半球測(cè)量法精確計(jì)算瘤體早期的體積，經(jīng)計(jì)算后發(fā)現(xiàn)：V=(4/3)πr3(V：瘤體體積；π；圓周率；r：覆蓋瘤體的半球半徑)。精確體積法可用于測(cè)量瘤體體積，其假設(shè)前提是IH形狀規(guī)則，但大多IH瘤體形態(tài)不規(guī)則，部位差異大，體積難以準(zhǔn)確測(cè)量；該研究未計(jì)算瘤體表面與半球法覆蓋的不規(guī)則區(qū)域；只能測(cè)量瘤體可視部分，未測(cè)量表皮下的瘤體體積[38]。因此，評(píng)價(jià)要將不同類型、不同部位、不同時(shí)期、不同形態(tài)等因素納入評(píng)價(jià)。未來的3D立體成像技術(shù)可精確測(cè)量瘤體體積[38]。

5 體液、生化指標(biāo)測(cè)定法

目前，IH增殖與消退的具體機(jī)制尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metal-Loproteinase-9，MMP-9)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-Angiotensin-Aldosterone，RAS)與IH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[39]。VEGF是活性最強(qiáng)最有效的高度特異性細(xì)胞因子，IH血管內(nèi)皮細(xì)胞大量增殖分泌VEGF，而MMP-9在病理情況下可促進(jìn)VEGF的分泌，研究發(fā)現(xiàn)兩者濃度在治療后可發(fā)生明顯變化，或可用于反映療效[39]。Wang W等[40]發(fā)現(xiàn)在外周血中，IH增生期組患者 VEGF 水平明顯高于消褪期組、血管畸形組和健康嬰幼兒組，但后三組間檢測(cè)結(jié)果無明顯差異。而MMP-9在血漿、尿液的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)增殖期濃度高于消褪期，提示MMP-9與VEGF在病程中起協(xié)同作用，但作為檢測(cè)對(duì)象：(1)血漿中其它細(xì)胞也可分泌MMP-9與VEGF，居主導(dǎo)地位的細(xì)胞未知；(2)影響尿液成分的因素眾多，因此可靠性較差。近年來beta受體阻滯劑治療IH的研究結(jié)果提示與RAS系統(tǒng)相關(guān)[40]，beta受體阻滯劑可降低 Ang Ⅱ、Renin水平，臨床可通過檢查高血壓三項(xiàng)反映瘤體增殖活動(dòng)性，但易受外界因素影響如患兒情緒激動(dòng)，建議在患兒情緒穩(wěn)定時(shí)進(jìn)行抽血檢測(cè)。目前，通過檢測(cè)血液生化指標(biāo)評(píng)價(jià)療效是醫(yī)學(xué)生物研究領(lǐng)域的趨勢(shì)，一般需要更合理的檢測(cè)方式，排除其它因素的影響。

6 結(jié)語與展望

由于IH療效評(píng)價(jià)方法缺乏規(guī)范性，報(bào)道有效率從 60%到90%以上不等[41-42]，導(dǎo)致不當(dāng)治療、過度治療現(xiàn)象嚴(yán)重，如致殘、毀容等多見報(bào)道[43-44]，Oksiuta M等[45]發(fā)現(xiàn)治療高風(fēng)險(xiǎn)IH時(shí)，由于臨床上認(rèn)識(shí)仍欠統(tǒng)一，療效評(píng)價(jià)相對(duì)欠規(guī)范，延誤了患兒進(jìn)一步的治療，導(dǎo)致患兒留下巨大瘢痕。

近年的研究發(fā)現(xiàn)該病還可對(duì)患兒及家屬的心理產(chǎn)生不利影響[46-48],如家長和患兒可能產(chǎn)生焦慮自卑等負(fù)面情緒[47]。Hornweeg等[49]心理調(diào)查問卷表明當(dāng)IH合并并發(fā)癥或位于身體的可見部分時(shí)，嚴(yán)重影響患兒的情感和認(rèn)知發(fā)育。該研究也強(qiáng)調(diào)需要一份特定心理調(diào)查量表的必要性。Boccara O等[50]在研究IH是否會(huì)給家庭帶來負(fù)擔(dān)時(shí)，發(fā)現(xiàn)在充分了解患者家庭心理后，根據(jù)不同的心理狀況制定相應(yīng)的治療策略，療效更佳。因此療效評(píng)價(jià)有必要考慮心理因素，以科學(xué)有效的心理量表為依據(jù)，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)患者及患者家屬的心理狀況，針對(duì)不同的心理狀況，采取相應(yīng)的干預(yù)措施，以改善治療效果。

目前，缺乏有效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及多機(jī)構(gòu)協(xié)作的研究，臨床上亟待完善這兩項(xiàng)工作。近年來多中心、多學(xué)科的合作在逐漸加強(qiáng)，建立相應(yīng)的國內(nèi)聯(lián)合學(xué)術(shù)組織平臺(tái)的呼聲也逐漸增多，未來有望制定準(zhǔn)確、客觀、全面的療效評(píng)價(jià)體系，可為指導(dǎo)臨床治療提供客觀依據(jù)。