中性粒細胞/淋巴細胞比值與肝臟疾病關(guān)系的臨床研究進展*

邱康華

(贛南醫(yī)學院2016級碩士研究生，江西 贛州 341000)

中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)由中性粒細胞計數(shù)(Neutrophil count，N)與淋巴細胞計數(shù)(Lymphocyte count，L)相比得來，其作為炎癥標志物最早在1983年由Bass等[1]首次提出。2001年Zahorec R等[2]研究NLR與重癥患者的全身炎癥和應激反應中發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護患者病情嚴重程度與中性粒細胞、淋巴細胞的差異相關(guān)，病情越重，中性粒細胞增多越明顯，淋巴細胞減少越顯著，并認為這兩種細胞計數(shù)的比值——NLR可反應疾病的嚴重程度。研究顯示NLR對心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等的病情判斷、診治指導、預后評估中具有價值。近年來有較多NLR與肝臟疾病的研究，本文就NLR與肝臟疾病的關(guān)系進行綜述。

1 NLR與病毒性肝炎

我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，部分肝炎患者可演變成慢性，并可發(fā)展為肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌，嚴重危害人民健康。

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是我國常見的慢性傳染病之一。慢性乙型肝炎因肝臟炎癥的持續(xù)存在，導致肝細胞變性、壞死，同時伴有不同程度的肝纖維化。肝臟的纖維化程度主要由病理診斷進行評估，近年有研究發(fā)現(xiàn)NLR與肝纖維化程度有一定聯(lián)系。Yilmaz等[3]探討NLR與肝纖維化程度之間的關(guān)系，納入78例非活動性乙型肝炎攜帶者，隨訪1年并進行肝臟活組織檢查，根據(jù)Metavir評分系統(tǒng)進行纖維化評分，肝纖維化評分>2組的NLR比肝纖維化評分≤2組明顯降低(P= 0.043)，Spearman相關(guān)分析顯示纖維化評分與NLR呈負相關(guān)(r=- 0.279，P=0.013)。最終結(jié)論為在非活動性的乙型肝炎攜帶者中，NLR與炎癥程度呈負相關(guān)并可以用作肝纖維化的預測因子。Murat等[4]研究發(fā)現(xiàn)，晚期纖維化組與無/最低纖維化組相比NLR水平明顯降低(P= 0.001)，在具有顯著纖維化的慢性乙型肝炎患者中，NLR具有高靈敏度、高特異性和預測價值，NLR可用作慢性乙型肝炎患者肝纖維化的新型非侵入性標志物。

NLR不僅與肝纖維化的程度有聯(lián)系，也對預測病毒性肝炎的預后有一定價值。Gong等[5]研究NLR與慢性乙型肝炎(CHB)和慢性重型乙型肝炎(Chronic severe hepatitis B,CSHB)患者預后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CSHB和CHB患者的NLR值顯著高于健康對照組(P<0.001)，CSHB患者的NLR值高于CHB和健康對照組(P<0.001)。在多變量Cox回歸模型中，NLR是死亡率的獨立預測因子(HR = 3.912,95%CI：1.587～9.640，P= 0.003)。其最終得出NLR與肝病的嚴重程度及死亡率相關(guān)，NLR是HBV感染患者死亡率的獨立預測因子。Marallag等[6]研究NLR在核苷類似物治療慢性乙型肝炎感染患者中的變化，發(fā)現(xiàn)已發(fā)生肝硬化的慢性乙型肝炎患者經(jīng)核苷類似物治療1年后NLR顯著降低(P<0.001)，而在沒有肝硬化的慢性乙型肝炎患者中，未觀察到NLR的顯著變化(P= 0.134)，此項研究表明，HBV相關(guān)肝硬化患者NLR的變化與肝硬化中其他肝功能指標相似，可以對預后進行預測；但是其敏感性和特異性在沒有晚期纖維化的患者中明顯降低。所以仍需要進一步的前瞻性研究來評估HBV感染期間NLR的變化趨勢及其作為纖維化和預后生物標志物的價值。

2 NLR與肝硬化

肝硬化是由一種或多種原因引起的彌漫性進行性慢性肝損害。在我國，目前引起肝硬化的病因以病毒性肝炎為主，歐美國家則以酒精性為主。有多項研究表明NLR對于肝硬化患者的嚴重程度、短期及長期預后的判斷都有一定預測價值。

Biyik等[7]對145例肝硬化患者進行了回顧性隊列研究，肝硬化患者的病因包括病毒性肝炎(73例)，隱源性(50例)，酒精性(12例)和其他(10例)。對所有患者進行隨訪，平均隨訪時間為(27.8±6.8)個月，其中死亡40例。存活和死亡患者的平均NLR分別為(2.08±0.99)和(4.39±3.0)(P<0.001)。根據(jù)NLR中值2.72，對中值以上及以下的患者進行Kaplan-Meier生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR≥2.72的患者生存率顯著降低(P<0.001)。相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)NLR與CTP(Child-Turcotte-Pugh)評分、MELD(Model for end-stage liver disease)評分呈正相關(guān)。而多變量COX回歸分析顯示，NLR是肝硬化患者死亡率的獨立預測因子。最終作者得出NLR是獨立于CTP和MELD評分的肝硬化死亡率預測因子，NLR越大，死亡率越高。Zhang等[8]研究NLR在預測乙肝肝硬化失代償期患者30天死亡率的預測價值，得出NLR升高與肝硬化嚴重程度和30天死亡率有關(guān)，NLR與MELD評分一樣，是肝硬化失代償期患者30天死亡率的獨立預測因子(P<0.01)。Zhao等[9]研究NLR與HBV感染患者的關(guān)系，HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者的平均NLR顯著高于其他任何患者(P<0.001)，在區(qū)分HBV相關(guān)失代償期肝硬化患者和代償期肝硬化患者時，NLR截斷值為2.94,具有最高的靈敏度和特異性(靈敏度:81.8%；特異性:88.2%)，得出結(jié)論為NLR部分反映了CHB患者血清HBV DNA和血清HBeAg水平的變化，可用于HBV相關(guān)代償期肝硬化患者的隨訪以預測疾病進展。我國學者劉挺挺等[10]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者NLR水平與健康對照組相比顯著升高，同時NLR與其活動度相關(guān)，且在治療有效后顯著下降，提示NLR可作為臨床評估療效的潛在指標。也有研究顯示NLR對于終末期肝硬化患者經(jīng)肝移植術(shù)后死亡率的預測也有一定價值，Leithead等[11]對570例終末期肝硬化肝移植術(shù)后患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)NLR隨著肝功能衰竭嚴重程度的增加而增加，是終末期肝硬化患者肝移植術(shù)后的預后指標。

3 NLR與原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)，簡稱肝癌，是臨床常見的惡性腫瘤之一，肝癌在我國常見惡性腫瘤中居第4位，致死率在我國惡性腫瘤中居第3位[12-13]。近年有研究顯示NLR與肝癌患者的預后及術(shù)后復發(fā)的預測有關(guān)。

Oh等[14]為研究NLR及CRP(C-reactive protein)與肝癌患者的關(guān)系，對318例肝癌患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)高NLR組(NLR>2.3)及高CRP組(CRP>6.3 mg·L-1)明顯比低NLR 組及低CRP組平均生存時間短(兩者P<0.001)；NLR與CTP評分和UICC(Union for International Cancer Control)分期呈正相關(guān)(分別為r=0.306，P<0.001；r=0.358，P<0.001)。其多因素分析表明，NLR及CRP可作為肝癌預后的獨立預測因子。Gao等[15]研究發(fā)現(xiàn)治療前NLR是HCC患者有價值的預后生物標志物。NLR≥2.7的預后價值優(yōu)于MELD評分或CTP評分，且與BCLC(Barcelona-Clinic Liver Cancer)和TNM(Tumor, Node, Metastasis)分期評分相關(guān)。

此外還有研究表明NLR對肝癌術(shù)后患者的預后及復發(fā)也有一定預測價值。Gomez等[16]對96例肝癌根治術(shù)后患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR≥5的肝癌根治術(shù)后患者中位無病生存期為8個月，而NLR<5的患者為18個月，結(jié)論為術(shù)前NLR是肝癌根治術(shù)后患者無病生存及總生存的獨立預測因子，而對于術(shù)前NLR高的患者經(jīng)根治術(shù)后仍需考慮增加其他治療方法。Hung等[17]對672例肝癌根治術(shù)后患者進行隨訪，中位隨訪76.3個月，其中437例(65.0%)患者有腫瘤復發(fā)。NLR≤2.5組的1年、3年和5年無復發(fā)生存率分別為77.4%、55.2%和44.8%，而NLR> 2.5組為64.1%，45.2%和35.5%(P= 0.016)。在腫瘤復發(fā)的患者中，NLR≤2.5的患者5年復發(fā)后生存率最高，如果NLR在切除時≤2.5，而復發(fā)時>2.5，生存率則從45.9%降至24.6%(P=0.013)。結(jié)果表明高NLR是一種獨立的不利預后因素，肝癌根治術(shù)后和肝癌復發(fā)期間的NLR變化可以預測復發(fā)后的存活率。Xiao等[18]研究NLR與肝癌肝移植術(shù)后復發(fā)的關(guān)系，其結(jié)果顯示NLR<4與NLR≥4患者的總生存期和無病生存期都存在顯著差異(兩者P<0.001)，通過單變量和多變量分析表明，NLR≥4是肝癌患者肝移植術(shù)后腫瘤復發(fā)的重要預測因子。Wang等[19]發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR升高增加了肝癌患者肝移植術(shù)后復發(fā)的風險，NLR≥3和腫瘤數(shù)目>3不是肝移植術(shù)的良好適應癥，這也說明NLR這一指標對肝移植術(shù)患者的挑選具有指導價值，從而達到對稀缺肝源的有效分配。

4 NLR與肝衰竭

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其功能發(fā)生嚴重障礙或失代償而出現(xiàn)的一組臨床癥候群。我國肝衰竭的病因主要是乙型肝炎病毒(Hepatitis b virus，HBV)感染，臨床表現(xiàn)以慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure，ACLF)為主，其病情嚴重、并發(fā)癥多、治療困難、病死率高。近年有研究發(fā)現(xiàn)NLR與肝衰竭的病情判斷及預后有關(guān)。

Liu等[20]探討治療前NLR在乙型肝炎相關(guān)性慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic hepatitis B liver failure，ACHBLF)患者中的預測價值，其結(jié)果顯示NLR≤2.36預測死亡率較低(敏感性為91.6%，陰性預測值為86.0%)，NLR>6.12預測死亡率較高(特異性為90.1%，陽性預測值為80.3%)。最后得出結(jié)論，治療前NLR與ACHBLF患者的預后相關(guān)，NLR升高預示預后不良，NLR≤2.36和>6.12是預測ACHBLF死亡率的有效標志物。Chen等[21]研究NLR與ACLF患者3個月死亡率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ACLF組患者的NLR與CHB組及健康對照組相比明顯升高(P=0.001)，NLR升高與肝病嚴重程度和3個月死亡率相關(guān)，多因素分析表明，NLR是ACLF患者3個月死亡率的獨立預測因子。我國學者范玥等[22]研究發(fā)現(xiàn)健康對照組、慢性乙型肝炎重度組、乙型肝炎肝硬化失代償期組、ACLF組NLR值分別為2.22、2.54、3.07、3.41，隨著病情的加重，NLR值逐漸增加，且ACLF組NLR明顯高于慢性乙型肝炎重度組及健康對照組(P<0.05)，通過ROC曲線分析表明，3.94可以作為判斷終末期肝病的參考標準，最后作出結(jié)論，NLR可以對慢性肝病的嚴重程度進行判斷，也可以反映病情進展情況，并可預測肝衰竭的發(fā)生。

人工肝支持治療(Artificial liver support systems，ALSS)可以改善肝衰竭患者預后，現(xiàn)也有研究表明NLR可以預測ALSS治療的ACLF患者的預后。Zeng等[23]選取560例乙型肝炎相關(guān)性的慢加急性肝衰竭患者，其中338例給以人工肝支持治療(ALSS)，222例給以標準化治療(Standard of care，SOC)，所有患者隨訪30天，結(jié)果顯示無論在ALSS組還是SOC組，死亡患者NLR高于生存患者(P<0.01)。Kaplan-Meier生存分析表示，NLR增加，30天死亡率也增加。單因素和多因素分析表明，NLR是肝衰竭患者經(jīng)人工肝治療后30天死亡率的獨立預測因子。

5 展 望

中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)可通過血常規(guī)數(shù)據(jù)計算得來，是一項廉價、方便、可重復性高的炎癥標志物。綜合以上所述，其與病毒性肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌、肝衰竭等都存在一定聯(lián)系，對這些疾病的嚴重程度、預后等都有一定的預測價值。目前對于NLR與其他肝臟疾病關(guān)系的相關(guān)研究較少，需要我們擴大研究范圍以充分認識NLR與肝臟疾病的相關(guān)性。盡管NLR與多種疾病嚴重程度、預后有關(guān)，但對其在各種疾病中的最佳截止值存在差異，需大樣本、多中心、前瞻性、隨機對照研究進一步探討。隨著NLR更廣泛深入的研究，NLR的臨床價值將會越來越大。