膿毒癥病理生理機(jī)制及治療新方法的探索

廖明喻，劉雪健，武免免，韓銘欣，潘萌萌，宋 維，焦光宇

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一呼吸與重癥監(jiān)護(hù)內(nèi)科，沈陽(yáng) 110004)

膿毒癥是一種危及生命的內(nèi)科重癥疾病，以感染引起失調(diào)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致危及生命的多器官功能障礙為主要表現(xiàn)，充足的補(bǔ)液后仍存在血流動(dòng)力學(xué)改變及代謝異常時(shí)稱為膿毒癥休克。盡管近年來(lái)研究者對(duì)膿毒癥的認(rèn)識(shí)逐漸深入，但其發(fā)展迅速，治療方法匱乏，病死率逐年升高。目前，膿毒癥患者病死率約30%，膿毒癥休克患者病死率高達(dá)60%～80%[1]。因此，對(duì)膿毒癥病理生理機(jī)制的研究及特異性治療方法的探索十分必要。隨著分子生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，近年來(lái)對(duì)膿毒癥的病理生理機(jī)制有了進(jìn)一步理解。膿毒癥的三因素為感染、炎癥、凝血系統(tǒng)紊亂，主要的病理?yè)p傷包括病原微生物的直接損傷和炎癥反應(yīng)的間接損傷。感染后病原微生物一方面產(chǎn)生各種產(chǎn)物，直接通過(guò)病原相關(guān)的分子模式造成殺傷細(xì)胞、侵蝕機(jī)體的損傷；另一方面，激活人體免疫系統(tǒng)，釋放多種細(xì)胞因子，通過(guò)損傷相關(guān)分子模式造成組織破壞，早期以促炎因子為主，晚期以抑炎因子為主。治療失敗時(shí)，促炎和抑炎平衡被打破，不僅各種促炎和抑炎因子破壞凝血系統(tǒng)正常功能造成凝血系統(tǒng)功能障礙，而且全身失調(diào)的炎癥反應(yīng)攻擊機(jī)體靶器官，最終導(dǎo)致機(jī)體各臟器損傷，發(fā)展為膿毒癥[2]。

抗生素耐藥率的增加和難治性膿毒癥休克的出現(xiàn)使膿毒癥的治療成為亟待解決的重要臨床問(wèn)題。大多數(shù)治療方式是調(diào)節(jié)或阻斷膿毒癥的病理生理過(guò)程以及預(yù)防多器官衰竭。目前膿毒癥的治療仍以抗感染和支持治療為主，治療效果差，患者病死率高達(dá)30%～80%，即使存活，生活質(zhì)量也較差。近年來(lái)，一些新的治療方法，如免疫調(diào)節(jié)、適量的糖皮質(zhì)激素治療、改善器官供氧和并發(fā)癥的治療等可以降低膿毒癥的病死率，改善患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)就膿毒癥的病理生理機(jī)制及治療新方法進(jìn)行綜述，旨在為臨床膿毒癥的治療提供新思路。

1 膿毒癥的病理生理學(xué)機(jī)制

膿毒癥病理生理機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前得到公認(rèn)的機(jī)制是宿主免疫反應(yīng)失衡和凝血系統(tǒng)功能紊亂導(dǎo)致器官功能衰竭。

1.1宿主免疫反應(yīng)失衡 膿毒癥與強(qiáng)烈激活的宿主免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。宿主免疫系統(tǒng)主要被病原相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式激活的模式識(shí)別受體激活[3-4]。感染后，入侵的病原受到宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，首先免疫細(xì)胞通過(guò)一系列模式識(shí)別受體識(shí)別病原相關(guān)分子模式,識(shí)別后對(duì)病原體產(chǎn)生攻擊。大多數(shù)情況下，宿主免疫反應(yīng)可以清除入侵的病原體。但病原體清除失敗時(shí)，宿主免疫反應(yīng)失衡，造成組織損傷。損傷的組織細(xì)胞碎片暴露大量損傷相關(guān)的分子模式，不僅可以進(jìn)一步打亂宿主免疫反應(yīng)，還可以通過(guò)激活識(shí)別病原相關(guān)的分子模式識(shí)別受體加重組織損傷。這些受體的激活和其介導(dǎo)的靶組織損傷導(dǎo)致持續(xù)的免疫激活和器官衰竭，即膿毒癥。在膿毒癥的初始階段主要發(fā)生的是全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，也就是一個(gè)過(guò)度的促炎反應(yīng)。細(xì)菌產(chǎn)物,如革蘭陰性菌的脂多糖、革蘭陽(yáng)性菌的脂磷壁酸、分枝桿菌的甘露聚酶、真菌抗原和原核生物的DNA進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，被免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞表面存在的模式識(shí)別受體識(shí)別后激活宿主免疫反應(yīng)[5]，觸發(fā)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)，大量釋放腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6和γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)等促炎細(xì)胞因子[6]，在感染的局部形成炎癥反應(yīng)，當(dāng)治療不及時(shí)或無(wú)效時(shí)，激活的固有免疫系統(tǒng)持續(xù)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，炎癥反應(yīng)擴(kuò)散到全身，機(jī)體出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸急促、心率增快和白細(xì)胞明顯升高，即SIRS。過(guò)量的炎癥反應(yīng)反饋性的激活機(jī)體抗炎機(jī)制，產(chǎn)生抗炎介質(zhì)和細(xì)胞因子(如可溶性腫瘤壞死因子受體、IL-1受體拮抗劑和IL-10等)，平衡炎癥反應(yīng)，機(jī)體進(jìn)入免疫抑制狀態(tài)，出現(xiàn)淋巴細(xì)胞凋亡及功能抑制，稱為代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)[7-8]。另外，機(jī)體代謝活動(dòng)也顯著激活，產(chǎn)生大量皮質(zhì)醇、兒茶酚胺等，導(dǎo)致代謝紊亂[9]。SIRS和CARS是一把“雙刃劍”，早期的SIRS可以幫助機(jī)體清除病原菌，但易導(dǎo)致休克而發(fā)生死亡。晚期的CARS可以減輕SIRS引起的靶器官損傷，但其導(dǎo)致的免疫抑制是再次致死性感染的主要原因[10]。

1.2凝血功能障礙 病原體感染激活免疫細(xì)胞釋放的大量細(xì)胞因子可以激活凝血途徑，感染部位的凝血活動(dòng)可以有效地將感染和免疫反應(yīng)局限在局部。然而，凝血過(guò)度激活也可以產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥[8，10]。強(qiáng)烈激活的凝血系統(tǒng)與膿毒癥的發(fā)展密不可分，其可以導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血，使組織缺血，最終導(dǎo)致多器官衰竭，即膿毒癥。膿毒癥時(shí)，組織因子是凝血系統(tǒng)激活的主要驅(qū)動(dòng)者[11]。在注射內(nèi)毒素或細(xì)菌的人和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抑制組織因子可顯著降低凝血系統(tǒng)的激活。另外，在狒狒的致死性膿毒癥模型中抑制組織因子可預(yù)防多器官衰竭，降低病死率[11]。膿毒癥時(shí)病原菌和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致組織壞死，進(jìn)而產(chǎn)生大量組織因子。組織因子首先激活外源性凝血途徑，再通過(guò)凝血因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活內(nèi)源性凝血途徑，最終在微血管床形成大量血栓，影響臟器供血，導(dǎo)致多器官功能障礙。血栓形成后一方面激活纖維溶解系統(tǒng)，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，另外因早期凝血蛋白被大量消耗，機(jī)體出現(xiàn)多發(fā)微血管出血，最終形成彌散性血管內(nèi)凝血，加重器官缺血。彌散性血管內(nèi)凝血是膿毒癥患者預(yù)后不良的重要原因。

2 治 療

2.1目前的治療策略 降低膿毒癥病死率和提高存活患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵是早期且有效的治療。膿毒癥目前主要的治療方法是對(duì)因的抗感染治療和對(duì)癥的支持治療。

膿毒癥癥狀和體征出現(xiàn)后的最初6 h對(duì)預(yù)后極其重要，及時(shí)抗感染治療可以減少50%的膿毒癥進(jìn)展為休克[12]。臨床上對(duì)存在感染，可疑膿毒癥患者早期以經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療為主，多選擇廣譜抗生素，取得病原學(xué)證據(jù)及藥敏結(jié)果后，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感的抗生素[13]。

器官支持治療主要是維持重要器官的功能，盡早地應(yīng)用于膿毒癥患者可以有效降低病死率。膿毒癥患者出現(xiàn)循環(huán)衰竭時(shí)首先調(diào)節(jié)血容量，提供充足的組織灌注，補(bǔ)液首先以晶體為主，如仍存在低血壓(肺動(dòng)脈鍥壓<15～18 mmHg)可以加用血管活性藥物[13]；出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)，及時(shí)氣管插管和機(jī)械通氣可以有效減輕呼吸肌肉的負(fù)擔(dān)，避免突然呼吸暫停[14]；凝血功能障礙出現(xiàn)血小板減少時(shí)，積極輸注外源性血小板是降低出血的有效措施，如仍出現(xiàn)大量出血，當(dāng)血紅蛋白值低于70 g/L推薦輸注紅細(xì)胞維持血紅蛋白為70～90 g/L[15]。另外，膿毒癥患者大量細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致繼發(fā)高凝時(shí)，肝素可以預(yù)防深靜脈血栓，以減少急性肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[16]。重癥患者使用糖皮質(zhì)激素也是降低膿毒癥病死率的重要治療方法，建議低劑量地塞米松連續(xù)使用5～7 d[13]。其他支持治療，如營(yíng)養(yǎng)支持、調(diào)節(jié)代謝平衡等也可以降低膿毒癥發(fā)病率和病死率[17-18]。

2.2新方法的探索 隨著對(duì)膿毒癥病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，研究者對(duì)治療進(jìn)行了很多新的探索。大多數(shù)方法是調(diào)節(jié)或阻斷膿毒癥的病理生理過(guò)程以及預(yù)防多器官功能衰竭。

2.2.2糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素不僅具有抑制免疫應(yīng)答、抗感染和抗休克的作用，還可調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)等的代謝，是目前重要的危重癥搶救方式。糖皮質(zhì)激素對(duì)膿毒癥的治療作用一直是研究熱點(diǎn)，盡管其免疫抑制作用可能增加二次感染的風(fēng)險(xiǎn)，但兩個(gè)較為權(quán)威的研究均表明膿毒癥患者可以從糖皮質(zhì)激素治療中獲益[30-31]。其中Annan等[30]實(shí)施的APROCCHSS(Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock)試驗(yàn)表明，每6小時(shí)靜脈使用一次50 mg氫化可的松聯(lián)合每日口服50 μg氟氫可的松可以降低重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患者90 d病死率[治療組比安慰劑組：43.0%(264/614)比49.1%(308/627),P=0.04]，且連續(xù)使用1周的過(guò)程中治療組患者沒(méi)有出現(xiàn)再次感染及消化道出血等其他不良反應(yīng)。Venkatesh等[31]的ADRENAL(Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock)試驗(yàn)表明，雖然每天氫化可的松200 mg持續(xù)靜脈泵入并沒(méi)有改善膿毒癥休克患者的90 d存活率，但治療組患者休克維持時(shí)間、依賴呼吸機(jī)的時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)室的住院時(shí)間較安慰劑組短。這兩項(xiàng)研究均表明，糖皮質(zhì)激素治療不良反應(yīng)發(fā)生率低，可以有效縮短病程，改善預(yù)后。但糖皮質(zhì)激素使用的起始時(shí)間以及劑量和療程需要豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)支撐。

2.2.3高壓氧 高壓氧治療是在高壓的環(huán)境下，呼吸純氧或高濃度氧以治療相關(guān)疾患的方法。已有動(dòng)物研究表明，與單獨(dú)的抗生素治療相比，高壓氧聯(lián)合抗生素治療可減輕膿毒癥大鼠組織氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)全身炎癥反應(yīng)，減少肺組織的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[32]。膿毒癥時(shí)微血管床形成血栓引起組織缺氧是膿毒癥重要的發(fā)病機(jī)制。高壓氧可以增加組織含氧量，保護(hù)膿毒癥患者缺氧的器官。高壓氧還可以通過(guò)增強(qiáng)白細(xì)胞殺菌能力起到抗菌作用。有噬菌作用的白細(xì)胞是抵抗微生物入侵的第一道防線，白細(xì)胞的殺菌能力依賴于它們的供氧，高壓氧治療可增加白細(xì)胞供氧，加強(qiáng)殺傷力，促進(jìn)病原微生物的清除。另外，氧本身就是一種廣譜抗生素，不僅抗厭氧菌，也抗需氧菌，可以保護(hù)菌血癥的宿主，達(dá)到治療作用[33]。

2.2.4左西孟旦 左西孟旦是一種鈣增敏劑，其直接與肌鈣蛋白相結(jié)合，使鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而增加肌肉收縮力。Zangrillo等[34]對(duì)246例患者的7項(xiàng)研究分析發(fā)現(xiàn)左西孟旦相比標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)心治療方案可以改善膿毒癥患者的病死率[47%(59/125)比61%(74/121)，P=0.03]，降低血乳酸水平。左西孟旦不僅可以增加肌肉收縮力，還可以通過(guò)抑制活性氧類(lèi)的產(chǎn)生而降低多形核白細(xì)胞的呼吸爆發(fā)活動(dòng)，其治療膿毒癥的機(jī)制可能與改善呼吸泵功能和減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)[35]。然而，有研究表明在膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用左西孟旦并不能降低嚴(yán)重的器官衰竭發(fā)生率和病死率，而發(fā)生室上性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加了2.7%，分析可能與左西孟旦的擴(kuò)血管作用有關(guān)[36]。但相關(guān)研究尚少，有待進(jìn)一步研究。

2.2.5血紅素抑制劑 溶血是膿毒癥的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，提示預(yù)后不良。有研究表明，溶血時(shí)釋放的大量血紅素不僅可以為細(xì)菌提供養(yǎng)分，加快細(xì)菌繁殖，還可以通過(guò)破壞肌動(dòng)蛋白功能而抑制巨噬細(xì)胞吞噬作用和遷移速率[37]，這可能是溶血加重膿毒癥的機(jī)制之一。該研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)革蘭陰性桿菌膿毒癥模型的研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)用于抗瘧疾的奎寧可以預(yù)防血紅素對(duì)肌動(dòng)蛋白的作用，恢復(fù)膿毒癥大鼠的吞噬功能，改善生存率[37]。Fujioka等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型中誘導(dǎo)血紅素氧合酶1可以降低膿毒癥病死率和促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)。因此，血紅素抑制劑以及促進(jìn)血紅素分解可能用于治療發(fā)生溶血的膿毒癥患者。

3 結(jié) 語(yǔ)

膿毒癥的高發(fā)病率、高病死率使其治療成為全球亟待解決的公共健康難題。目前最為公認(rèn)的膿毒癥的發(fā)病機(jī)制是免疫反應(yīng)失衡、凝血功能障礙引起的多器官免疫損傷和缺血缺氧引起的組織壞死?；趯?duì)膿毒癥的進(jìn)一步理解，研究者對(duì)其治療也進(jìn)行了很多新的探索。其中單克隆免疫球蛋白、谷氨酸鹽、腫瘤壞死因子α、IL-1、血栓激活因子、黏附分子、花生四烯酸代謝物等尚未觀察到臨床收益。盡管抗凝劑(如活性蛋白C)可以改善預(yù)后，但風(fēng)險(xiǎn)大于收益，臨床使用受限。免疫調(diào)節(jié)分子(如GM-CSF、IFN-γ、IL-7和IL-15等)，糖皮質(zhì)激素，高壓氧，鈣增敏劑(如左西孟旦和血紅素抑制劑奎寧)可能縮短膿毒癥的臨床病程和降低病死率，是膿毒治療的新方法，但仍需大量試驗(yàn)及臨床研究探究這些治療方法的實(shí)用性及安全性。