早發(fā)型和晚發(fā)型銀屑病的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

焦運(yùn)慧，謝媛媛，劉 鑫，駱志成

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科，蘭州 730030)

銀屑病是遺傳因素、環(huán)境因素等多種因素相互作用導(dǎo)致的多基因遺傳性皮膚病，各年齡段均可發(fā)病。2016年銀屑病的全球流行病學(xué)研究表明，銀屑病的患病率在成人為0.51%(美國(guó))～11.43%(挪威)，兒童為0%(中國(guó)臺(tái)灣)～1.37%(德國(guó))[1]。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)發(fā)現(xiàn)，86個(gè)基因區(qū)域與銀屑病相關(guān)，其中11個(gè)位點(diǎn)是中國(guó)人與歐洲人共享的易感位點(diǎn)，20個(gè)易感位點(diǎn)僅與中國(guó)人相關(guān)，18個(gè)易感位點(diǎn)位于主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)區(qū)域，這些易感基因或位點(diǎn)的具體功能及其與臨床表型的關(guān)系尚不清楚[2]。1985年，學(xué)者根據(jù)發(fā)病年齡、臨床表型及家族史將銀屑病分為早發(fā)型和晚發(fā)型，其中早發(fā)型的發(fā)病年齡<40歲，家族史陽(yáng)性，且與人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-Cw*0602正相關(guān)；晚發(fā)型的發(fā)病年齡≥40歲，家族史陰性且與HLA-Cw*2正相關(guān)[3-5]。早發(fā)型和晚發(fā)型銀屑病均有其獨(dú)特的遺傳背景和臨床表型，其中早發(fā)型銀屑病與遺傳的關(guān)系更為密切。現(xiàn)就早發(fā)型和晚發(fā)型銀屑病MHC與非MHC區(qū)域易患基因的研究進(jìn)展予以綜述。

1 早發(fā)型銀屑病

早發(fā)型銀屑病的初次發(fā)病年齡<40歲，并與遺傳因素的關(guān)系較為密切。與早發(fā)型銀屑病相關(guān)的基因可分為MHC區(qū)域基因[HLA-Cw*0602、角質(zhì)形成素(corneodesmosin，CDSN)、嗜乳脂樣蛋白2(butyrophilin-like 2，BTNL2)、腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-alpha，TNF-α)等]和非MHC區(qū)域基因[內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶1(endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、禽網(wǎng)狀內(nèi)皮組織增殖病毒癌基因V-Rel同源基因(REL)、鋅脂蛋白816A(zinc finger 816A，ZNF816A)等]。上述基因與早發(fā)型銀屑病的相關(guān)性更強(qiáng)，部分基因還與心理疾病、心血管疾病、腫瘤等疾病相關(guān)，這為銀屑病是一種系統(tǒng)性疾病提供了遺傳學(xué)依據(jù)。

1.1MHC區(qū)域基因與早發(fā)型銀屑病

1.1.3BTNL2基因與早發(fā)型銀屑病 BTNL2基因定位于6p21.3，是與HLA-Ⅱ類(lèi)基因連鎖的嗜乳脂蛋白家族成員之一，屬于B7受體家族基因。B7受體家族是T細(xì)胞活化的第二信號(hào)，即協(xié)同刺激分子，是T細(xì)胞活化和耐受的重要調(diào)節(jié)因子。BTNL2在T細(xì)胞的活化途徑中具有負(fù)性協(xié)同刺激分子的作用，可以抑制T細(xì)胞活化，參與多種自身免疫炎癥性疾病的發(fā)生。關(guān)于BTNL2基因多態(tài)性與銀屑病相關(guān)性的研究報(bào)道較少。Zhou等[14]通過(guò)對(duì)中國(guó)漢族銀屑病患者HLA區(qū)域進(jìn)行深度測(cè)序，在國(guó)際上首次報(bào)道了BTNL2基因是銀屑病的易感基因。Guo等[15]進(jìn)一步研究了BTNL2基因與中國(guó)漢族尋常型銀屑病臨床表型的相關(guān)性，認(rèn)為BTNL2(rs41355746)與早發(fā)型、男性、家族史陽(yáng)性、點(diǎn)滴型銀屑病顯著相關(guān)。BTNL2基因在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的具體作用尚不清楚，推測(cè)可能通過(guò)T細(xì)胞參與銀屑病的免疫炎癥反應(yīng)。

1.1.4TNF-α啟動(dòng)子基因與早發(fā)型銀屑病 TNF-α啟動(dòng)子基因定位于6p21.1～p21.3的HLA-Ⅲ類(lèi)基因區(qū)域。TNF-α是一種主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞分泌的，具有生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，廣泛參與炎癥誘導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)。TNF-α可誘導(dǎo)白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)、IL-6等炎性因子釋放，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種黏附分子、趨化因子，促進(jìn)T細(xì)胞向炎癥部位趨化游走，加劇局部炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生典型的銀屑病皮損。Long等[16]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α-238A的基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群的銀屑病相關(guān)，特別是早發(fā)型銀屑病。Karam等[17]發(fā)現(xiàn)，埃及人中TNF-α-308G的基因多態(tài)性增加了銀屑病的易感性，在中、重度及早發(fā)型銀屑病患者中TNF-α-308G的基因頻率明顯增加。Jia等[18]的薈萃分析認(rèn)為，TNF-α-238的AA/GA基因型增加了銀屑病的患病風(fēng)險(xiǎn)，且在早發(fā)型銀屑病患者中的頻率較高。Gulel等[19]對(duì)土耳其銀屑病患者的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因多態(tài)性與銀屑病顯著相關(guān)，但在發(fā)病年齡上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2非MHC區(qū)域基因與早發(fā)型銀屑病

1.2.2VEGF基因與早發(fā)型銀屑病 VEGF基因定位于染色體6p21，靠近PSORS1，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及誘導(dǎo)血管生成的因子。VEGF不僅可以促進(jìn)真皮血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，還可以增加血管通透性，對(duì)炎癥細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞有化學(xué)趨化作用，從而加重銀屑病皮損處的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)銀屑病的發(fā)展。Wongpiyabovorn等[25]研究表明，VEGF單倍體CTG(-2578/-460/+405)可能是泰國(guó)銀屑病患者的遺傳標(biāo)志物，與早發(fā)型銀屑病患者的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。Zablotna等[26]發(fā)現(xiàn)，歐洲人VEGF(+405G/C和-460T/C)基因多態(tài)性與早發(fā)型銀屑病有較強(qiáng)的相關(guān)性。Sudhesan等[27]對(duì)南印度泰米爾人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，VEGF基因多態(tài)性增加了銀屑病的患病風(fēng)險(xiǎn)，但在發(fā)病年齡、性別及家族史等方面并無(wú)顯著差異。VEGF基因也參與了心血管疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生，這為銀屑病患者易發(fā)生其他器官或系統(tǒng)損害提供了遺傳學(xué)依據(jù)。

1.2.3REL基因與早發(fā)型銀屑病 REL定位于染色體2p16.1，其編碼的c-Rel蛋白是核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路中的一種泛素蛋白，參與調(diào)節(jié)多種免疫反應(yīng)及自身免疫相關(guān)基因的表達(dá)。由此推測(cè)，REL可能通過(guò)NF-κB通路參與銀屑病的發(fā)生。Ali等[28]對(duì)英國(guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)，REL基因單核苷酸多態(tài)性(rs13031237)是銀屑病的易感基因，且與早發(fā)型銀屑病呈正相關(guān)。王勇等[29]檢測(cè)了REL基因多態(tài)性與銀屑病的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，rs13031237與rs13017599的單核苷酸多態(tài)性與銀屑病并無(wú)相關(guān)性；根據(jù)發(fā)病年齡分層分析顯示，REL基因位點(diǎn)(rs702873和rs842636)多態(tài)性可能與內(nèi)蒙古地區(qū)漢族人尋常型銀屑病的易感性相關(guān)，且在晚發(fā)型銀屑病患者中具有較高的頻率。Zhang等[30]報(bào)道，銀屑病易感基因REL的rs702873位點(diǎn)與焦慮癥的易感性相關(guān)。綜上研究，REL基因多態(tài)性與銀屑病的易感性相關(guān)，其對(duì)銀屑病發(fā)病年齡的影響還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。與此同時(shí)，REL基因?yàn)殂y屑病患者易患焦慮癥提供了遺傳學(xué)依據(jù)。

1.2.4ZNF816A基因與早發(fā)型銀屑病 ZNF816A基因定位于19q13，可能是通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞的活化參與銀屑病的發(fā)生。2010年Sun等[21]首次報(bào)道ZNF816A是銀屑病的易感基因，并與早發(fā)型銀屑病強(qiáng)相關(guān)。在中國(guó)維吾爾族人群中進(jìn)行了ZNF313(ZNF816A同類(lèi)蛋白質(zhì))與銀屑病的相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ZNF313基因單核苷酸多態(tài)性(rs495337)與家族史陽(yáng)性的早發(fā)型銀屑病相關(guān)[31]。李兵[32]通過(guò)靶向測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，ZNF816A基因(rs12459008)與中國(guó)漢族人尋常型銀屑病顯著相關(guān)，尤其是早發(fā)型銀屑病。Tang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，ZNF816A基因的錯(cuò)義突變體在銀屑病的發(fā)病過(guò)程中同樣占有重要地位。綜上所述，ZNF816A基因是銀屑病的易感基因，多影響早發(fā)型銀屑病患者。

2 晚發(fā)型銀屑病

晚發(fā)型銀屑病與遺傳的關(guān)系較弱。目前為止，在MHC區(qū)域，HLA-Cw*2、HLA-C*12:02與晚發(fā)型銀屑病相關(guān)；在非MHC區(qū)域，IL-1基因與晚發(fā)型銀屑病相關(guān)。

2.1MHC區(qū)域基因與晚發(fā)型銀屑病 關(guān)于MHC區(qū)域基因與晚發(fā)型銀屑病的相關(guān)性報(bào)道較少。Henseler等[34]研究證實(shí)，MHC-Ⅱ區(qū)HLA-Cw*2與家族史陰性的晚發(fā)型銀屑病相關(guān)。在日本人群中，HLA-C*12:02與晚發(fā)型銀屑病相關(guān)，并且在家族史陽(yáng)性的女性患者中頻率更高[35]。

2.2非MHC區(qū)域基因與晚發(fā)型銀屑病 IL-1基因定位于染色體2q。IL-1作為炎性細(xì)胞因子，不但引發(fā)銀屑病的炎性浸潤(rùn)，亦可以影響角質(zhì)的形成與分化，進(jìn)而影響銀屑病皮損的形成。IL-1系統(tǒng)已被證實(shí)與銀屑病皮損的形成和發(fā)展相關(guān)[36]。IL-1在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用，對(duì)德國(guó)白種人的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶IL-1B-511*1(-511*C)基因的外周血單核細(xì)胞，在脂多糖和IL-10的刺激下IL-Ra的生成增加，且在晚發(fā)型銀屑病患者中更為顯著[37]。Hébert等[38]研究報(bào)道，IL-1B區(qū)域單核苷酸多態(tài)性(rs2853550和rs16944)與高加索人晚發(fā)型銀屑病顯著相關(guān)。Moorchung等[39]研究證實(shí)，IL-1βC/C與印度人的銀屑病強(qiáng)相關(guān)，且在晚發(fā)型銀屑病患者中頻率更高。近年來(lái)，運(yùn)用全基因組外顯子芯片研究發(fā)現(xiàn)，基因多態(tài)性位點(diǎn)rs1420101(2q12/IL-1RL1)與漢族尋常型銀屑病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，且與漢族尋常型銀屑病患者的點(diǎn)滴型、晚發(fā)型顯著相關(guān)性[40]。

3 小 結(jié)

近年來(lái)，隨著對(duì)銀屑病易感基因的深入研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型和晚發(fā)型銀屑病分別具有獨(dú)特的遺傳背景，而早發(fā)型銀屑病與遺傳的關(guān)系更為密切。但由于地域和人種的差異，這些研究成果還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。越來(lái)越多的證據(jù)表明銀屑病是一種系統(tǒng)性疾病，上述部分易感基因或位點(diǎn)同時(shí)也參與了心血管疾病、腫瘤及精神病等的發(fā)生，這為銀屑病是一種系統(tǒng)性疾病提供了遺傳學(xué)依據(jù)。進(jìn)一步根據(jù)不同分型研究銀屑病的易感基因及其功能，有助于更加全面地了解銀屑病的發(fā)病特點(diǎn)，進(jìn)而為提高療效、改善銀屑病患者的生活質(zhì)量，促進(jìn)個(gè)體化醫(yī)學(xué)服務(wù)提供幫助。