膽紅素在STEMI氧化應(yīng)激損傷中的變化及臨床意義

木尼熱·吐遜，李曉梅

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院冠心病一科，烏魯木齊 830054)

目前，中國(guó)心血管病的患病率及病死率仍處于持續(xù)上升階段，其病死率占居民疾病病死率的40%以上[1]。近年來，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的發(fā)病率逐漸上升。早期實(shí)施有效的再灌注治療以挽救瀕臨死亡的心肌是治療急性STEMI的重要環(huán)節(jié)[2]。其中，藥物溶栓、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等再灌注治療極大地提高了STEMI患者的生存率[3-4]。雖然STEMI患者的臨床治療及管理等有了新進(jìn)展，但患者的冠狀動(dòng)脈病變程度及能否及時(shí)行再灌注治療等因素仍會(huì)導(dǎo)致一些不良預(yù)后，使其病死率在心血管不良事件中最高，住院期病死率高達(dá)5%～8%[5]。因此，如何利用現(xiàn)有的常規(guī)指標(biāo)對(duì)STEMI患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對(duì)不同危險(xiǎn)層次的STEMI患者采取個(gè)性化治療，提高急性STEMI的診治水平、改善患者臨床預(yù)后是醫(yī)療衛(wèi)生面臨的新挑戰(zhàn)[6]。近年來，膽紅素在心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病心血管并發(fā)癥等主要心血管疾病病理生理中的作用越來越受重視[7-9]。有研究提出，膽紅素在急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者中具有抗氧化應(yīng)激損傷的作用，并可作為預(yù)測(cè)臨床預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)[10]?，F(xiàn)就膽紅素在STEMI氧化應(yīng)激損傷中的變化及臨床意義予以綜述，以為指導(dǎo)及時(shí)的再灌注治療及改善其預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 STEMI與氧化應(yīng)激損傷

STEMI是一種較為復(fù)雜的急性心肌缺血綜合征，是指在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)斑塊破裂、血栓形成或冠狀動(dòng)脈痙攣等原因，引起冠狀動(dòng)脈血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)心肌發(fā)生持續(xù)而嚴(yán)重的急性缺血，從而導(dǎo)致心肌急性壞死。若斑塊受損導(dǎo)致梗死動(dòng)脈完全閉塞，則稱為梗死相關(guān)動(dòng)脈。臨床上，出現(xiàn)持續(xù)且不為硝酸甘油緩解的劇烈胸痛、心電圖提示ST段弓背向上抬高或T波倒置、心肌壞死標(biāo)志物水平升高，可明確診斷為STEMI[11]。

1.1氧化應(yīng)激對(duì)STEMI的影響 氧化應(yīng)激損傷在STEMI病情演變中起重要作用[12]。氧化應(yīng)激損傷是超氧陰離子自由基、羥自由基和過氧化氫等在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用。STEMI發(fā)生時(shí)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜和脂質(zhì)斑塊表面受損、斑塊破裂、血栓形成導(dǎo)致的心肌急性缺血缺氧狀態(tài)使機(jī)體的應(yīng)激過程激活，促進(jìn)細(xì)胞和細(xì)胞質(zhì)通過酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)產(chǎn)生大量的氧自由基，而這些氧自由基的產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致大分子蛋白質(zhì)的氧化、細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和DNA損傷，最終引起心肌細(xì)胞死亡。當(dāng)脂質(zhì)過氧化物(丙二醛、氧化型低密度脂蛋白等)過量時(shí)，它攜帶的膽固醇積聚于動(dòng)脈壁，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞損傷，從而加快STEMI病情惡化[13]。在生理?xiàng)l件下，體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)與氧自由基處于平衡狀態(tài)[14]。但當(dāng)發(fā)生STEMI時(shí)，心肌細(xì)胞受到缺血缺氧刺激時(shí)，其會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基及氧化物質(zhì)消耗大量抗氧化物質(zhì)，同時(shí)使機(jī)體失去對(duì)氧化物質(zhì)生成的抑制作用，導(dǎo)致抗氧化物質(zhì)和氧化物質(zhì)之間平衡的被打破，抗氧化物質(zhì)大量消耗、氧化物質(zhì)大量生成，這種破壞會(huì)造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷[15]。氧化應(yīng)激損傷可使斑塊不穩(wěn)定、破裂和糜爛，從而導(dǎo)致血栓形成及完全梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞[16]。

1.2STEMI中氧化物質(zhì)的變化 已有文獻(xiàn)報(bào)道，在STEMI患者中氧化與抗氧化平衡受損，氧化應(yīng)激反應(yīng)增加[17]。Gür等[18]的研究表明，STEMI冠狀動(dòng)脈無復(fù)流患者的總氧化劑、氧化應(yīng)激指數(shù)、脂質(zhì)過氧化氫等氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平顯著高于正常人，提示氧化應(yīng)激反應(yīng)與STEMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象獨(dú)立相關(guān)。Serdar等[19]等發(fā)現(xiàn)，在不穩(wěn)定型心絞痛向STEMI的發(fā)展過程中，總唾液酸、氧化修飾蛋白等氧化物質(zhì)逐漸增加，機(jī)體抗氧化能力逐漸降低，這些氧化物質(zhì)的增多和機(jī)體抗氧化能力的降低在STEMI患者中更為顯著。Rubio等[20]認(rèn)為，AMI與活性氧的生成增加和組織損傷有關(guān)；且與正常人相比，STEMI患者的唾液中可檢測(cè)到水平明顯升高的氧化應(yīng)激標(biāo)志物。胡俊華等[21]也表明，與健康人相比，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，尤其在STEMI患者中，由于其氧化物質(zhì)過量產(chǎn)生，氧化物質(zhì)和氧化物質(zhì)的平衡被打破，故存在抗氧化能力低下、抗氧化物質(zhì)水平不足的現(xiàn)象。此外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在ACS患者中，丙二醛、蛋白質(zhì)羰基等氧化終產(chǎn)物水平升高[22]。以上研究提示，氧化應(yīng)激和抗氧化機(jī)制在ACS尤其是STEMI的發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用。

2 膽紅素與STEMI氧化應(yīng)激損傷

2.1膽紅素的生物學(xué)特性 膽紅素是血紅素的降解產(chǎn)物，是人體血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)源性抗氧化劑，常用來評(píng)價(jià)肝功能和黃疸程度[23-24]。80%～85%的膽紅素來自衰老紅細(xì)胞的崩解，衰老的紅細(xì)胞被肝、脾和骨髓的單核巨噬細(xì)胞吞噬，分解和釋放血紅蛋白，血紅蛋白分解成蛋白和血紅素。血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO)是血紅素降解的關(guān)鍵酶，在其催化下，血紅素被分解成膽紅素、一氧化碳和二價(jià)鐵離子。其中，底物血紅素對(duì)機(jī)體有毒性作用，而反應(yīng)產(chǎn)物膽紅素及一氧化碳是活性氧的清除劑[25]。血清中，膽紅素主要以與白蛋白結(jié)合的形式存在，與白蛋白結(jié)合的膽紅素分子的不對(duì)稱性促使膽紅素C10上的氫轉(zhuǎn)化為活性氫原子，其易與超氧陰離子和過氧化氫等自由基結(jié)合，進(jìn)一步清除自由基，減輕自由基對(duì)細(xì)胞內(nèi)膜的損傷。研究證實(shí)，膽紅素的抗氧化能力占機(jī)體總抗氧化能力的30%左右，與維生素C和維生素E等抗氧劑相比，其能更有效地保護(hù)細(xì)胞免受自由基損傷，具有抑制低密度脂蛋白氧化修飾、清除氧自由基、抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)[26-27]。

HO對(duì)膽紅素的合成和分解代謝進(jìn)行調(diào)控，使膽紅素水平在人體內(nèi)處于動(dòng)態(tài)平衡，具有重要的生物學(xué)作用[28]。HO-1為血紅素氧化酶的誘導(dǎo)型，是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，廣泛分布于各種組織和細(xì)胞中，機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和氧化劑、細(xì)胞因子、血紅素、內(nèi)毒素等因素使得HO-1血清水平顯著升高[29]。膽紅素是HO活性增加的標(biāo)志，兩者相互作用并保持動(dòng)態(tài)平衡，從而影響心血管疾病的病理生理進(jìn)程。

2.2膽紅素在STEMI氧化應(yīng)激損傷中的變化 既往文獻(xiàn)報(bào)道，膽紅素與冠心病呈負(fù)相關(guān)，冠心病患者的膽紅素水平明顯低于正常人[30-32]。但既往研究沒有對(duì)冠心病的具體類型及斑塊活動(dòng)程度進(jìn)行分層分析。STEMI是AMI的亞類，Okuhara等[33]研究表明，與非AMI患者相比，AMI患者的血清膽紅素水平和二價(jià)鐵離子在疾病發(fā)生18～21 h后出現(xiàn)短暫性升高，且兩者出現(xiàn)峰值的時(shí)間顯著相關(guān)，而血清HO-1水平的變化與血清膽紅素水平的繼發(fā)性變化顯著相關(guān)；同時(shí)他們提出，血清膽紅素水平的升高提示有更豐富的側(cè)向血流進(jìn)入缺血心肌，其可能是AMI術(shù)后高側(cè)支循環(huán)形成的新指標(biāo)。吳澤奎和榮根滿[34]對(duì)84例不穩(wěn)定型心絞痛和72例AMI患者急性發(fā)病期的總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，AMI和不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清總膽紅素、間接膽紅素水平較正常對(duì)照者明顯升高，AMI患者的總膽紅素和間接膽紅素水平明顯高于不穩(wěn)型心絞痛患者。劉志勇等[35]研究也證實(shí)，與非STEMI和不穩(wěn)定型心絞痛患者相比，STEMI患者的血清總膽紅素、血糖水平顯著升高；1周后復(fù)查，STEMI、非STEMI、不穩(wěn)定型心絞痛患者的血清總膽紅素水平明顯回降，與冠狀動(dòng)脈造影正常的對(duì)照者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

STEMI是由冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂和血栓形成使得心肌急性缺血缺氧所致，心肌急性缺血缺氧使得機(jī)體應(yīng)激過程激活產(chǎn)生大量的氧自由基及氧化物質(zhì)，氧自由基和心肌缺血時(shí)機(jī)體產(chǎn)生的梗死相關(guān)炎性因子、神經(jīng)激素等使得HO-1的活性顯著增加，以誘導(dǎo)過多的抗氧化膽紅素增加，增加的膽紅素便可代償性對(duì)抗心肌的氧化應(yīng)激。當(dāng)發(fā)生急性缺血時(shí)，心臟和肝臟等臟器的缺血、缺氧影響正常有氧代謝，使肝糖原儲(chǔ)備減少，糖酵解增加，糖酵解的增加激活肝臟HO顯著表達(dá)，從而使膽紅素水平升高；當(dāng)發(fā)生心功能不全時(shí)，體循環(huán)瘀血，瘀血使得心臟HO激活，血紅素代謝產(chǎn)物一氧化碳及膽紅素增加，故認(rèn)為這是機(jī)體在急性缺血時(shí)出現(xiàn)的一種有利的自身調(diào)節(jié)。

綜上可知，膽紅素水平低的人群易發(fā)展為冠心病，當(dāng)進(jìn)一步演變出現(xiàn)斑塊破裂和血栓形成導(dǎo)致心肌梗死時(shí)，由于局部炎癥及氧化應(yīng)激損傷，HO-1的活性顯著升高，使得內(nèi)源性血清膽紅素水平升高，升高的膽紅素具有抗氧化能力及清除過氧化基的能力，這是體內(nèi)的一種保護(hù)機(jī)制。血清膽紅素水平升高程度與病變嚴(yán)重程度有關(guān)，隨著病情穩(wěn)定，血清膽紅素水平隨之下降。在應(yīng)激狀態(tài)下，氧化應(yīng)激反應(yīng)所產(chǎn)生的氧自由基及多種氧化物質(zhì)對(duì)機(jī)體的損傷作用可能超過了膽紅素對(duì)機(jī)體的保護(hù)性抗氧化作用。因此。高水平膽紅素的保護(hù)性作用表現(xiàn)不明顯。

3 膽紅素在STEMI氧化應(yīng)激損傷中的臨床價(jià)值

STEMI患者的癥狀明顯、病情進(jìn)展快、致死率高，是冠心病患者死亡的主要原因。作為體內(nèi)抗氧化劑，膽紅素已被證實(shí)與心血管疾病、腦梗死、肺動(dòng)脈高壓、2型糖尿病、代謝綜合征及慢性腎臟衰竭等多種疾病的預(yù)后密切相關(guān)[36-40]。膽紅素在STEMI的預(yù)后預(yù)測(cè)方面具有重要意義[10]。

3.1膽紅素與冠狀動(dòng)脈血流受損 梗死相關(guān)動(dòng)脈“無復(fù)流”是STEMI患者PCI術(shù)后的主要不良事件，而STEMI患者快速恢復(fù)梗死相關(guān)動(dòng)脈血流與改善心室功能和降低死亡率有關(guān)[41]。及時(shí)開通梗死相關(guān)動(dòng)脈，挽救瀕死心肌，防止梗死面積擴(kuò)大，縮小心肌缺血范圍能夠改善STEMI患者臨床預(yù)后。Celik等[42]分析了膽紅素對(duì)STEMI患者心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流及院內(nèi)主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)的預(yù)測(cè)價(jià)值，研究中MACE包括支架內(nèi)血栓形成、非致命性心肌梗死和院內(nèi)死亡，“無復(fù)流”被定義PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈TIMI血流<2級(jí)。結(jié)果顯示，在校正了相關(guān)危險(xiǎn)因素后，總膽紅素仍與“無復(fù)流”現(xiàn)象獨(dú)立相關(guān)，且膽紅素和院內(nèi)MACE呈獨(dú)立相關(guān)。同時(shí)該研究表明，血清膽紅素作為HO-1活性的標(biāo)志，在冠狀動(dòng)脈無復(fù)流組明顯升高，提示應(yīng)激誘導(dǎo)酶HO-1的活性與冠狀動(dòng)脈血流受損有關(guān)。

Acet等[43]對(duì)360例STEMI患者PCI術(shù)前的膽紅素進(jìn)行測(cè)定，他們將冠狀動(dòng)脈正常血流作為PCI TIMI 3級(jí)，而受損血流定義為PCI TIMI<2級(jí)的血流。結(jié)果顯示，血流受損組的膽紅素水平高于血流正常組；在受試者工作特征曲線分析中，膽紅素>0.825 mg/dL(1 mg/dL=17.1 μmol/L)能夠預(yù)測(cè)PCI前梗死相關(guān)動(dòng)脈血流受損，其靈敏度為79%，特異度為71%，原因可能為STEMI患者動(dòng)脈粥樣硬化程度越重，心肌梗死后HO-1活性越高，膽紅素水平越高。王樹源和黃家卓[44]的研究顯示，STEMI患者高膽紅素組的PCI術(shù)前TIMI血流分級(jí)高于低膽紅素組，Gensini積分高于低水平膽紅素，提示高膽紅素組的血流受損重于低膽紅素組。梁建光等[45]報(bào)道，與TIMI 3組相比，STEMI患者TIMI 0～2組總膽紅素水平、院內(nèi)心臟不良事件發(fā)生率明顯升高；且與低水平膽紅素組相比，高水平膽紅素組的無復(fù)流現(xiàn)象明顯增加，MACE的發(fā)生更加頻繁。

SYNTAX評(píng)分是臨床常用的評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的方法，高SYNTAX評(píng)分提示冠心病患者接受PCI后的不良結(jié)局[46]。Sahin等[47]探討了STEMI患者膽紅素水平與SYNTAX評(píng)分之間的關(guān)系，結(jié)果顯示高SYNTAX評(píng)分組的總膽紅素水平顯著高于低SYNTAX評(píng)分組。Hamur等[48]對(duì)227例STEMI患者總膽紅素水平與冠狀動(dòng)脈高負(fù)荷血栓之間的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，總膽紅素是高負(fù)荷血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其臨界值為0.69 mg/dL，靈敏度為76.8%，特異度為81.6%，準(zhǔn)確度為83.7%(P<0.01)。

3.2膽紅素與MACE 目前，STEMI患者的MACE發(fā)生率仍無法有效控制，臨床迫切需要一個(gè)簡(jiǎn)便又可靠的生物指標(biāo)來評(píng)估并預(yù)測(cè)STEMI的臨床預(yù)后，以便早期進(jìn)行干預(yù)。Gul等[10]通過對(duì)1 624例STEMI患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素能夠預(yù)測(cè)STEMI患者M(jìn)ACE的發(fā)病率和病死率。他們測(cè)定STEMI患者急診PCI后的血清總膽紅素，以9.0 mg/dL為界，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與低于9.0 mg/dL的膽紅素組相比，高于 9.0 mg/dL膽紅素組的院內(nèi)病死率較高,Logistic回歸顯示，高水平膽紅素與院內(nèi)病死率獨(dú)立相關(guān)(OR=3.24)。

Chung等[49]對(duì)1 111例行PCI的STEMI患者進(jìn)行在院及術(shù)后12個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示高水平膽紅素組院內(nèi)MACE的發(fā)生率和心源性病死率均高于低水平膽紅素組；調(diào)整多種心血管危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清總膽紅素是STEMI患者院內(nèi)MACE和心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另有研究發(fā)現(xiàn)，總膽紅素>19.85 μmol/L和直接膽紅素>4.65 μmol/L的患者有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)；調(diào)整性別、吸煙、飲酒、糖尿病、腦卒中、心肌梗死部位等危險(xiǎn)因素后，總膽紅素和直接膽紅素仍與死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[50]。

Baumann等[51]對(duì)行PCI的803例STEMI患者進(jìn)行血尿酸、C反應(yīng)蛋白及總膽紅素測(cè)定，并觀察其院內(nèi)死亡、支架內(nèi)再狹窄、非致命性心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建等MACE的發(fā)生。結(jié)果顯示，在男性患者中，MACE組的C反應(yīng)蛋白、總膽紅素和尿酸水平顯著高于非MACE組；Logistic回歸分析顯示，C反應(yīng)蛋白和膽紅素是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而這些指標(biāo)在女性患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

上述結(jié)果表明，膽紅素水平的升高程度能間接反映STEMI患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。內(nèi)源性抗氧化血清膽紅素水平升高，提示存在自由基過度形成，氧化應(yīng)激損傷越明顯，病變程度越重，患者出現(xiàn)心血管不良事件的概率越大，臨床預(yù)后欠佳。

4 小 結(jié)

膽紅素是體內(nèi)的內(nèi)源性氧化劑，STEMI發(fā)生時(shí)膽紅素水平升高，升高的膽紅素對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷，能間接反映冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度并能預(yù)測(cè)MACE的發(fā)生。在STEMI的發(fā)生、發(fā)展過程中，血清膽紅素可作為評(píng)估患者臨床預(yù)后的輔助指標(biāo)，動(dòng)態(tài)關(guān)注血清膽紅素水平有益于鑒別STEMI高危人群，評(píng)估臨床預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療。但現(xiàn)有的研究多是針對(duì)少數(shù)患者進(jìn)行的單中心、回顧性研究，具有回顧性設(shè)計(jì)的局限性。且膽紅素在住院期間和隨訪期間水平有何動(dòng)態(tài)的變化尚不清楚，前期的多數(shù)研究并沒有直接檢測(cè)多種氧化應(yīng)激、炎癥相關(guān)指標(biāo)及HO-1活性，不能排除未知或未測(cè)量變量的偏差和其他混雜因素帶來的偏差。未來，膽紅素對(duì)STEMI臨床預(yù)后評(píng)估的敏感性和特異性還需要進(jìn)一步研究。