關(guān)于光老化和環(huán)境污染及抗氧化劑的新認(rèn)識

張曉卉,馬良娟

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科，哈爾濱 150001)

隨著醫(yī)學(xué)研究和科技的進(jìn)步，人類預(yù)期壽命的延長，人們不僅注重身體健康，也更希望外觀年輕。日常暴露于紫外線以及環(huán)境中的各種污染物會(huì)加速皮膚老化。因此在皮膚老化方面，不僅要考慮光老化作用，還要考慮外界環(huán)境的作用，環(huán)境污染物也會(huì)損傷皮膚。研究發(fā)現(xiàn)，芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)在保護(hù)皮膚屏障功能、調(diào)節(jié)色素沉著、環(huán)境應(yīng)答以及皮膚免疫中起關(guān)鍵作用[1]。需要注意的是，皮膚中AHR激活的結(jié)果在健康皮膚和炎癥皮膚之間存在顯著差異?，F(xiàn)就皮膚光老化的機(jī)制、環(huán)境污染物對皮膚的不利影響以及具有保護(hù)作用的抗氧化劑進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)皮膚科醫(yī)師的臨床用藥。

1 皮膚的光老化

皮膚是人體最大的器官，覆蓋于人體表面，具有屏障、感覺、調(diào)節(jié)體溫、免疫以及代謝等多種功能。皮膚老化分為內(nèi)源性老化和外源性老化，內(nèi)源性老化主要受內(nèi)分泌、免疫、營養(yǎng)狀況等的影響，隨年齡的增長而發(fā)生，屬于生理性老化；外源性老化是指皮膚受外在因素影響而導(dǎo)致的皮膚老化，如長期受紫外線輻射等。光老化是指皮膚長期受紫外線輻射而引起的老化，主要是紫外線A和紫外線B。紫外線照射最初會(huì)導(dǎo)致皮膚變黑，后逐漸出現(xiàn)色素沉著，皮膚變得干燥、粗糙，并產(chǎn)生皺紋。皮膚光老化在引起皮膚衰老的同時(shí)，也可能會(huì)引起多種皮膚病，如日光性角化病、鱗狀細(xì)胞癌等。面頸部、上胸部、手部以及前臂等暴露區(qū)域最易發(fā)生光老化。生活在日光照射強(qiáng)烈的區(qū)域，皮膚白皙的人接受大量紫外線照射后，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的光老化。陽光是紫外線的主要來源，也是光老化的主要原因。紫外線C幾乎完全被臭氧層吸收，不會(huì)影響皮膚。紫外線B會(huì)影響皮膚(表皮)表層并導(dǎo)致曬傷。在夏季，10點(diǎn)到14點(diǎn)之間，紫外線B的輻射劑量占年平均紫外線B輻射劑量的70%[2]。紫外線A對皮膚的影響較小，但穿透力極強(qiáng)，是紫外線B的500～1 000倍，其可影響皮膚基底層和真皮層，因此皮膚可表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的損傷[2]。最近認(rèn)為，紫外線A可與環(huán)境污染物協(xié)同作用，引發(fā)皮膚癌[3]。此外，紅外輻射可能會(huì)誘發(fā)皮膚損傷，并導(dǎo)致皮膚光老化[4]。皮膚中發(fā)生的變化與皮膚和環(huán)境的相互作用相關(guān)，環(huán)境污染物也會(huì)損傷皮膚。皮膚的老化也與個(gè)人生活方式有關(guān)，吸煙或過度暴露于輻射、不良飲食、過量飲酒以及糖尿病等會(huì)顯著加速皮膚的老化[5]。

2 光老化的形成機(jī)制

DNA損傷、抗氧化劑的消耗、炎癥反應(yīng)、膠原蛋白和彈性蛋白的降解是紫外線誘發(fā)皮膚損傷的重要機(jī)制。這些效應(yīng)不僅與紫外線的直接光化學(xué)作用有關(guān)，而且與紫外線輻射后產(chǎn)生的自由基，特別是活性氧類(reactive oxygen species，ROS)有關(guān)。ROS水平升高會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞DNA、蛋白質(zhì)以及脂質(zhì)的氧化損傷[6]。紫外線輻射可通過升高基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的水平、減少結(jié)構(gòu)膠原和彈性蛋白的水平重塑細(xì)胞外基質(zhì)[7]。在分子水平，紫外線輻射會(huì)激活皮膚中角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的細(xì)胞表面受體，從而啟動(dòng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，使MMP的表達(dá)增加，MMP增加會(huì)引起皮膚中膠原蛋白和彈性蛋白纖維降解，而促炎細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素)會(huì)抑制膠原蛋白的合成，并增加膠原蛋白降解[8]。

蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及DNA分子最易受氧化損傷，這種損害可能會(huì)干擾細(xì)胞的正常功能，并最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和癌癥。在蛋白質(zhì)中，脯氨酸、組氨酸、精氨酸以及半胱氨酸易受羥自由基和氧化損傷的攻擊，修復(fù)受損的蛋白質(zhì)需要合成新的蛋白質(zhì)[9]。高水平的ROS可直接攻擊細(xì)胞膜并誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化。脂質(zhì)過氧化是ROS降解細(xì)胞膜多不飽和脂肪酸的過程，是衰老、癌癥等疾病的關(guān)鍵病理生理事件[10]。

核酸也會(huì)受到ROS的攻擊。與蛋白質(zhì)不同，當(dāng)核酸受到ROS的攻擊時(shí)可通過復(fù)雜的機(jī)制進(jìn)行修復(fù)。核苷酸切除修復(fù)和堿基切除修復(fù)兩種機(jī)制可修復(fù)皮膚細(xì)胞的DNA損傷，其中堿基切除修復(fù)主要修復(fù)ROS誘導(dǎo)的DNA損傷，而核苷酸切除修復(fù)主要影響紫外線輻射對DNA的損傷[2]。雖然這兩種機(jī)制修復(fù)了DNA損傷，但遺傳物質(zhì)仍可能發(fā)生變化，可能會(huì)引起病變和老化。皮膚經(jīng)紫外線照射后可能會(huì)引起急性紅斑和慢性損傷，而慢性損傷最為嚴(yán)重的后果包括皮膚過早老化和皮膚癌[11]。

3 環(huán)境污染物引起的皮膚損害

3.1UVA輻射和揮發(fā)性污染物的協(xié)同損害 紫外線照射可直接導(dǎo)致皮膚光老化，而環(huán)境污染物可通過多種機(jī)制顯著損害暴露的皮膚。城市中普遍存在污染物，如苯并芘可因發(fā)電廠化石燃料的不完全燃燒而出現(xiàn)在空氣、食物及水中；汽車尾氣、加熱器以及香煙煙霧會(huì)導(dǎo)致皮膚的外在老化。在城市，這些化學(xué)污染物的水平一般遠(yuǎn)低于毒性或致瘤水平，但兩種亞致癌物——苯并芘和紫外線A聯(lián)合作用可誘導(dǎo)DNA損傷，影響皮膚的生理和代謝方式，最終增加發(fā)生外源性老化和皮膚癌的可能[12]。

3.2臭氧 臭氧是毒性最大的環(huán)境污染物之一，臭氧本身不是自由基，也不能穿透皮膚，其毒性很大程度上是由于與產(chǎn)生自由基的不飽和脂肪相互作用，并消耗皮膚的抗氧化劑導(dǎo)致的。臭氧暴露不僅會(huì)影響皮膚最外層的抗氧化水平和氧化標(biāo)志物，還會(huì)在皮膚更深的細(xì)胞層誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[13]；通過觸發(fā)炎癥反應(yīng)對深層細(xì)胞層產(chǎn)生影響[14]。這種炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致皮膚過早老化。

3.3顆粒物污染造成的損害 研究表明，顆粒物可透過皮膚，經(jīng)皮膚和毛囊通過AHR誘導(dǎo)皮膚老化，而較大的空氣顆粒物也會(huì)通過氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)直接損傷皮膚[3]。這些顆粒會(huì)積累在角質(zhì)層中，從而損害皮膚的屏障功能[15]。

3.4AHR AHR是最近發(fā)現(xiàn)的一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)和保護(hù)角質(zhì)形成細(xì)胞、黑色素細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞，在保護(hù)皮膚屏障功能、調(diào)節(jié)色素沉著、環(huán)境應(yīng)答以及皮膚免疫中起關(guān)鍵作用。AHR在所有皮膚細(xì)胞(角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、黑素細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等)中均高表達(dá)。AHR可與多種內(nèi)源性或外源性配體結(jié)合，可防止紫外線和環(huán)境中的污染物造成的威脅，可調(diào)節(jié)黑素生成(通過控制黑色素細(xì)胞增殖和黑色素合成)，參與皮膚病的發(fā)病機(jī)制，在胚胎和器官發(fā)育以及調(diào)節(jié)皮膚免疫和免疫抑制方面也有重要作用。

AHR的配體包括環(huán)境臭氧、化學(xué)物質(zhì)，如多環(huán)芳烴以及皮膚上寄生微生物產(chǎn)生的多環(huán)芳烴吲哚衍生物[16]，如馬拉色菌(皮膚表面的嗜脂性酵母菌)等[17]。在無外源性配體的情況下，通過產(chǎn)生內(nèi)源性配體維持和調(diào)節(jié)健康皮膚中AHR信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)以確保皮膚穩(wěn)態(tài)。

皮膚中AHR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變是否有有益作用主要取決于所患疾病，如AHR抑制可保護(hù)皮膚免受環(huán)境毒素(臭氧和多環(huán)芳烴)或紫外線輻射引起的有害AHR的過度激活，從而降低皮膚老化和皮膚癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；AHR刺激對特應(yīng)性皮炎、銀屑病以及潛在白癜風(fēng)的治療可能有有益作用[3]。Haarmann-Stemmann等[1]提出，皮膚中AHR激活的結(jié)果在健康皮膚和炎癥皮膚之間存在顯著差異。

4 抗氧化劑在光老化和環(huán)境損害方面的作用

皮膚組織存在由酶和其他非酶物質(zhì)組成的抗氧化系統(tǒng)，以抵抗各種氧化物質(zhì)。表皮和真皮均具有這種防御系統(tǒng)，但表皮中的水平較高[9]。紫外線輻射后會(huì)影響皮膚的抗氧化性，照射后皮膚所有層中抗壞血酸、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、泛醇等都將耗盡。對體外培養(yǎng)的皮膚細(xì)胞和小鼠皮膚的研究表明，紫外線輻射誘導(dǎo)的損傷涉及ROS的產(chǎn)生和內(nèi)源性抗氧化劑的消耗[18]。內(nèi)源性和外源性抗氧化劑在降低皮膚細(xì)胞氧化應(yīng)激中起重要作用。內(nèi)源性防御機(jī)制減少、ROS生成增加、氧化劑過度積累，導(dǎo)致皮膚老化加速，皮膚氧化還原系統(tǒng)失衡[19]。

目前，抗氧化劑的局部應(yīng)用已經(jīng)在皮膚科開展，并且希望也能用于化妝品中。局部應(yīng)用抗氧化劑以預(yù)防和消除自由基最關(guān)鍵的是制劑的穩(wěn)定性，因?yàn)榭寡趸瘎┰诖蟛糠智闆r下是非常不穩(wěn)定的，并易被氧化。此外，抗氧化劑必須能被皮膚適當(dāng)吸收，能以活性形式到達(dá)更深層組織，并保持足夠長的時(shí)間以達(dá)到所需的效果[20]。

5 具有保護(hù)作用的抗氧化劑

有益的富含維生素的食物被認(rèn)為是天然的抗氧化劑。研究發(fā)現(xiàn)，維生素C可以增加膠原蛋白的含量，防止紫外線A和紫外線B的輻射損傷，糾正色素沉著，改善炎性皮膚狀況[21]。局部用類維生素A是治療光老化的主要藥物，臨床和組織學(xué)結(jié)果均證明了它的有效性[2]。類維生素A不僅可以修復(fù)光老化的皮膚，還可以預(yù)防光老化[22]。但有研究發(fā)現(xiàn)，使用視黃酸易發(fā)生視黃酸皮炎，即應(yīng)用部位出現(xiàn)了紅斑和鱗屑，減少治療劑量和頻率可以減輕癥狀[23]。泛癸利酮可抑制白細(xì)胞介素6的產(chǎn)生，而白細(xì)胞介素6可通過旁分泌方式刺激真皮中的成纖維細(xì)胞，使MMPs的生成增加。泛癸利酮還可以抑制真皮纖維成分的降解，從而減輕皮膚皺紋，使皮膚年輕化[24]。據(jù)報(bào)道，泛癸利酮通過增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶強(qiáng)烈抑制由紫外線B引起的氧化應(yīng)激[25]。另外有研究表明，類胡蘿卜素可以抑制ROS的生成，從而防止紫外線照射后引起的脂質(zhì)過氧化、抗氧化酶失活以及DNA損傷[26]。

某些非維生素植物源性成分可能對防止皮膚老化、皮膚防曬以及皮膚癌等有益。研究表明，許多植物化合物具有保護(hù)皮膚免受紫外線輻射的影響[2]。綠茶多酚可作為紫外線誘導(dǎo)的皮膚損傷的保護(hù)劑，具有抗炎、抗癌以及抗衰老等作用，這可能與綠茶多酚的抗氧化特性有關(guān)[27-28]，可作為新的光防護(hù)劑。枸杞多糖通過有效清除ROS、減少DNA損傷，保護(hù)角質(zhì)形成細(xì)胞免受紫外線的損傷。枸杞多糖的保護(hù)作用部分是通過活化細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子/抗氧化反應(yīng)元件途徑、抑制紫外線B誘導(dǎo)的p38促分裂原活化的蛋白激酶通路、抑制胱天蛋白酶3激活和MMP-9的表達(dá)[29]。枸杞多糖通過增強(qiáng)內(nèi)源性防御機(jī)制，潛在地防止來自污染環(huán)境的氧化損傷。黃芩中的漢黃芩素、黃芩苷以及黃芩素均具有抗氧化能力，而最新研究表明，黃芩素和漢黃芩素可防止紫外線B誘導(dǎo)的損害[30]。紫檀芪能有效激活磷脂酰肌醇-3-激酶信號通路，促進(jìn)核因子E2相關(guān)因子2的核易位，并誘導(dǎo)抗氧化酶的表達(dá)，從而避免紫外線B誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激[31]。高良姜素具有抗ROS的活性。有研究表明，高良姜素可通過抑制核因子κB的激活，降低炎性因子的表達(dá)，從而保護(hù)人皮膚成纖維細(xì)胞[32]。以上研究表明，高良姜素可能是開發(fā)天然抗衰老產(chǎn)品的潛在候選者?？Х葘侔⒗Х忍崛∥锿ㄟ^抑制紫外線誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥而表現(xiàn)出抗光損傷的活性，因此可用于抗氧化、抗炎癥以及抗光損傷[33]。細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，大蒜可減弱紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS的生成，并顯著抑制促炎細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素1)的產(chǎn)生[34]，表明大蒜可能具有良好的抗衰老潛力。研究表明，口服和(或)外用甜瓜濃縮液具有良好的抗氧化性能，可能是一種有效的光保護(hù)策略[35]。局部應(yīng)用或口服桃花提取物可減輕紫外線誘導(dǎo)的無毛小鼠表皮增厚、MMP-13的表達(dá)和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，表明桃花提取物可能在預(yù)防和治療皮膚老化中具有潛在意義[36]。

需要注意的是，抗氧化劑的應(yīng)用還涉及劑量的問題。盡管補(bǔ)充維生素能有效保護(hù)皮膚免受曬傷，但所用維生素的劑量一般要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于常規(guī)飲食攝入量[37]。不同抗氧化劑的聯(lián)合應(yīng)用可以起到協(xié)同作用[21](如維生素C和維生素E組合[38])，抗氧化作用增強(qiáng)。

6 小 結(jié)

目前，紫外線輻射可引起皮膚光老化已廣為熟知，然而僅考慮紫外線的作用較為局限。外界環(huán)境復(fù)雜多樣，隨著環(huán)境污染的加重，也需考慮苯并芘、臭氧以及顆粒物等污染物對皮膚老化的影響。因此，要把環(huán)境污染與紫外線輻射有機(jī)地聯(lián)系起來，從而綜合考慮對皮膚老化的影響。此外，皮膚中AHR激活的結(jié)果在健康皮膚和炎癥皮膚之間存在顯著差異。

在防治皮膚老化方面，可選用高防曬指數(shù)的化妝品，紫外線A 聯(lián)合紫外線B的防曬劑；也可局部應(yīng)用抗氧化劑的有效制劑，如L-抗壞血酸和α-生育酚可用于防止環(huán)境毒素和紫外線照射。隨著研究的不斷深入，相信將來會(huì)有更多的抗氧化劑被人們發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用。