阿司匹林抵抗病人應(yīng)用普拉格雷預(yù)防腦缺血發(fā)作的臨床研究

短暫性腦缺血發(fā)作是一種常見的缺血性疾病，其中部分病人如果不經(jīng)過治療或者預(yù)防會進展為缺血性腦卒中，臨床進展的原因和動脈粥樣硬化、動脈狹窄程度、微栓子的脫落等相關(guān)[1]，所以一旦發(fā)現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作需要進行抗凝二級預(yù)防[2]。阿司匹林是臨床首選的心血管二級預(yù)防一線藥物，但是隨著應(yīng)用的普遍性和廣泛性，越來越多的報道顯示服用阿司匹林后會有再發(fā)血管事件，這種服用阿司匹林無效的現(xiàn)象稱為阿司匹林抵抗(AR)，目前對于AR發(fā)生的機制還不十分清楚，臨床針對AR病人常用方法是用其他抗血小板藥物替代，阿司匹林負(fù)荷劑量或者聯(lián)合用藥[3]。普拉格雷作為一種新型的抗血小板藥物，已經(jīng)在2009年批準(zhǔn)上市，但是目前少有針對AR病人療效的評價報道。本研究觀察普拉格雷單藥替代阿司匹林對于AR病人二級預(yù)防的作用，為臨床治療和用藥提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的短暫性腦缺血發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人[4]；既往有阿司匹林使用史，并應(yīng)用100 mg/d連續(xù)7 d以上；實驗室檢測花生四烯酸(AA)、二磷酸腺苷(ADP)及其誘導(dǎo)的血小板聚集率(PAG)，其中0.5 mg/mL的AA誘導(dǎo)PAG>20%或者110 mmol/L的ADP誘導(dǎo)PAG>70%；既往無缺血性腦卒中病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有哮喘、急性心力衰竭、心源性休克、嚴(yán)重肝腎功能不全；阿司匹林過敏；患有貧血、血小板減少等血液性疾病，具有明顯的出血癥狀或傾向；正在使用氯吡格雷、華法林等影響血小板聚集的藥物；哺乳期或者妊娠期婦女；病人依從性差，無法配合。

1.2 一般資料 選擇2015年1月—2017年11月于成都市第三人民醫(yī)院就診并確診為AR合并短暫性腦缺血發(fā)作的病人56例，采用隨機數(shù)字表法將56例病人隨機分為兩組，每組28例。對照組男14例，女14例；年齡45～82(51±11)歲。試驗組男13例，女15例；年齡42～80(50±9)歲。兩組在性別、年齡、體重、既往病史等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。病人均知情同意本研究。

表1 兩組一般資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05

1.3 治療方法 兩組均按照《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014版》進行短暫性腦缺血發(fā)作的處理和危險因素控制?？垢哐獕骸⒖刂蒲?、他汀類藥物控制血脂，禁止使用溶栓、抗凝等藥物。對照組每日口服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg每日1次和氯吡格雷(商品名：波立維，賽諾菲公司)每日75 mg 1次，連續(xù)服用90 d。試驗組每日口服普拉格雷(商品名：Effient，利來公司)10 mg 1次，連續(xù)服用90 d。

1.4 觀察指標(biāo) 治療后7 d、14 d、30 d、60 d、90 d進行AA、ADP誘導(dǎo)的PAG檢測。Elisa試劑盒檢測治療后7 d、14 d、30 d、60 d、90 d的血栓素B2(TXB2)、白介素-6(IL-6)水平。統(tǒng)計治療期間短暫性腦缺血發(fā)作的次數(shù)以及發(fā)作的時間段。統(tǒng)計治療期間臨床進展為缺血性腦卒中的病人。觀察治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生：出血性事件、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過敏、皮疹、肝腎功能異常。

2 結(jié) 果

2.1 兩組用藥期間ADP和AA誘導(dǎo)PAG的變化比較 與用藥前相比，兩組在用藥后的7 d、14 d、30 d、60 d、90 d ADP和AA誘導(dǎo)PAG均顯著降低(P<0.05)，而試驗組用藥的14 d、30 d、60 d、90 d顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù)時間ADPAA對照組28治療前 83.23±6.31 22.75±6.23 治療后7 d 80.38±5.421)16.55±4.181)治療后14 d72.35±12.331)12.85±6.331)治療后30 d62.33±4.231)10.83±4.211)治療后60 d55.14±8.321)8.23±3.181)治療后90 d54.22±4.321)8.11±5.111)試驗組28治療前 82.86±7.11 23.13±4.56 治療后7 d 79.36±6.151)16.23±5.131)治療后14 d66.52±8.371)2)10.12±5.721)2)治療后30 d52.13±10.231)2)8.32±3.381)2)治療后60 d50.32±6.171)2)4.25±2.111)2)治療后90 d49.52±5.221)2)4.16±1.981)2)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與對照組同一時間點比較，2)P<0.05

2.2 兩組用藥期間血TXB2、IL-6水平變化比較 兩組在用藥前TXB2和IL-6的表達比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而用藥后均有下降趨勢，且同一時間點，試驗組比對照組下降程度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

組別例數(shù)時間TXB2IL-6對照組28治療前 412.33±25.64 26.54±8.12 治療后7 d 396.32±28.311)24.13±7.121)治療后14 d372.35±31.331)21.35±5.141)治療后30 d350.21±28.211)20.65±5.871)治療后60 d346.33±21.221)19.57±6.121)治療后90 d340.21±18.671)21.22±7.851)試驗組28治療前 415.35±31.33 26.12±10.22 治療后7 d 362.33±27.641)2)20.15±8.641)2)治療后14 d341.21±25.741)2)17.23±9.341)2)治療后30 d325.11±20.571)2)16.33±6.871)2)治療后60 d320.65±18.981)2)15.87±8.541)2)治療后90 d321.59±25.641)2)15.64±12.331)2)

與本組治療前比較，1)P<0.05； 與對照組同一時間點比較，2)P<0.05

2.3 兩組在用藥期間病情進展情況對比 兩組在治療90 d內(nèi)，對照組進展為缺血性腦卒中3例(10.71%)，相比試驗組進展為缺血性腦卒中1例(3.57%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。再發(fā)短暫性缺血的病人對照組為7例(25.00%)，試驗組為4例(14.28%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組在用藥期間臨床進展情況比較 例(%)

與對照組同時間比較，1)P<0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 用藥期間對照組發(fā)生出血性事件3例，血小板減少5例，皮疹1例，無胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過敏、肝腎功能異常發(fā)生。試驗組發(fā)生血小板減少1例，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)1例，無出血性事件發(fā)生、胃腸道反應(yīng)、過敏、皮疹、肝腎功能異常發(fā)生。對照組不良反應(yīng)總發(fā)生9例，試驗組發(fā)生2例，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

阿司匹林是目前臨床中應(yīng)用于心血管病防治的重要藥物，盡管目前在缺血性腦卒中一級預(yù)防是否需要使用阿司匹林還存在爭議，不過在二級預(yù)防中使用阿司匹林已明確可以降低其復(fù)發(fā)率，在急性期中使用也可以顯著降低其致死率[5-6]。Hankey等[5]研究發(fā)現(xiàn)AR發(fā)生的主要臨床表現(xiàn)是無法防止病人缺血性事件的發(fā)生，而在生化指標(biāo)研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林無法抑制血栓素A2的生物合成、無法抑制血小板的凝集等。2004年Altman等[7]多項阿司匹林抵抗的研究確定了阿司匹林在預(yù)防心腦血管抗血小板凝集作用中具有肯定的作用，但是也有相當(dāng)一部分病人對于高劑量或者低劑量的阿司匹林治療效果均不佳，即AR病人，而根據(jù)其地域性和認(rèn)知性差異，AR的發(fā)生率在8%～45%[8]。雖然AR現(xiàn)象已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近半個多世紀(jì)，但是目前對于AR的確切機制卻無明確報道，就現(xiàn)有報道顯示，AR發(fā)生主要和藥物劑量、內(nèi)源基因多態(tài)性、COX-2通路以及個體等相關(guān)。阿司匹林使用劑量范圍較廣，一些病人在服用阿司匹林后無效果，增加劑量可以達到抑制血小板的聚集，即由于劑量降低所造成的AR。Helgason等[9]發(fā)現(xiàn)多數(shù)病人每日使用325 mg阿司匹林血小板聚集可以被抑制，但是少數(shù)病人使用365 mg甚至650 mg才能抑制血小板的凝聚，所以長時間小劑量的阿司匹林是否誘導(dǎo)AR的產(chǎn)生或者半反應(yīng)等有待進一步研究明確。而單核苷酸多態(tài)性(SNP)與環(huán)氧化酶(COX-2)導(dǎo)致的AR具有類似性，研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化酶同工酶COX-1和COX-2存在基因多態(tài)性，這種SNP可以導(dǎo)致AR的發(fā)生，血小板糖蛋白受體功能的變化也是AR產(chǎn)生的重要因素之一[10]。

盡管AR可以導(dǎo)致心血管病危險性的增加，但目前阿司匹林仍然是臨床應(yīng)用于二級預(yù)防的一線藥物，現(xiàn)在應(yīng)對AR主要采取的措施有：阿司匹林劑量的增加，并跟蹤監(jiān)測血小板聚集情況，這一措施在使用大劑量阿司匹林同時需要跟進常規(guī)檢查，對于病人而言是十分不方便的，而且病人個體性差異大，臨床調(diào)整用藥有一定的困難，最關(guān)鍵的是大劑量的阿司匹林增加了出血性時間風(fēng)險和血小板減少的危險，所以在實際操作中要充分考慮病人的個體化因素和外源性因素。阿司匹林聯(lián)合其他抗血小板藥物如潘丁生、噻氯匹定、氯吡格雷等治療AR病人，尤其是氯吡格雷目前在臨床中使用較多，但是值得注意的是已經(jīng)有氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象發(fā)生[11]，聯(lián)合使用抗血小板藥物，同樣需要注意出血性時間和血小板減少的情況發(fā)生。使用COX類抑制劑，鑒于目前內(nèi)源性COX-2信號是介導(dǎo)AR的關(guān)鍵性通路，有臨床實驗使用COX抑制劑聯(lián)合阿司匹林儀器治療，臨床報道中塞來昔布可以減少AR的抵抗，而羅非昔布可以增加心血管不良反應(yīng)[12]，所以，此種方案聯(lián)用需要注意COX藥物的心血管不良反應(yīng)。血小板抑制劑的替換使用：目前針對血小板聚集抑制的藥物有普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷洛、奧扎格雷等，可以作為替代性藥物，但是鮮有文獻報道其對于AR的作用。

普拉格雷是一種新型的無活性前體類藥物，體內(nèi)代謝后具有抗血小板P2Y12二磷酸腺苷受體的作用。普拉格雷臨床療效遠高于氯吡格雷，主要原因是普拉格雷生物轉(zhuǎn)化率較高，利用度高[13-14]。本研究應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷作為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在AA和ADP誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)中，普拉格雷的抑制率高于聯(lián)合用藥組，且可以有效降低TXB2和IL-6的表達，說明普拉格雷單藥對于AR病人血小板聚集的效果是顯著的，在90 d觀察期內(nèi)，聯(lián)合用藥組疾病再發(fā)與進展的病人人數(shù)顯著高于普拉格雷組，尤其是在短時間內(nèi)(14 d以內(nèi))，這種現(xiàn)象可以推斷為普拉格雷起效時間快于聯(lián)合用藥組，聯(lián)合用藥在短時間內(nèi)無法達到抗血小板聚集的穩(wěn)態(tài)。而最關(guān)鍵的一點是，在不良反應(yīng)發(fā)生率中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組的出血性事件發(fā)生率以及血小板較少發(fā)生率顯著高于普拉格雷，說明聯(lián)合用藥可能會增加出血性事件，其安全性有待進一步考證。各項檢測均證明了對于AR病人而言，普拉格雷單藥抗血小板聚集效果和安全性均優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。

普拉格雷單藥治療AR病人的療效和安全性均優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，雖然臨床中常用聯(lián)合用藥方式治療AR病人，但是其安全性有待進一步考證，對于臨床中AR病人可以考慮優(yōu)先使用普拉格雷單藥治療。