運動康復干預慢性心力衰竭病人療效的系統(tǒng)評價及Meta分析

候書賢 ，劉達瑾2 ，任 斌，畢雪斐

隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展、人口老齡化的出現(xiàn)、危險因素的暴露，使心血管疾病患病率持續(xù)上升，現(xiàn)患病人數(shù)約2.9億人，其中心力衰竭為各種心血管疾病的終的終末階段，患病人數(shù)可達450萬人[1]。逐漸增加的心血管相關治療費用給社會及家庭帶來了沉重的負擔，心血管疾病的防治已成為關注焦點，心臟康復結合二級預防的醫(yī)療模式迅速發(fā)展[2]。運動康復作為心臟康復的核心，也是心臟康復發(fā)展中資金的主要流向，國內(nèi)外對其療效的觀察已經(jīng)做了大量的研究。但是目前國內(nèi)關于運動康復對慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)病人療效的觀察尚無全面的循證醫(yī)學證據(jù)。本研究結合國內(nèi)外相關文獻，運用Meta分析方法評估運動康復對射血分數(shù)降低的CHF(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)病人左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、峰值攝氧量(peak oxygen uptake，VO2peak)及無氧閾值(anaerobic threshold，AT)的影響，同時統(tǒng)計分析運動康復是否影響病人的心血管相關死亡率及再住院率。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象 HFrEF病人，即有臨床癥狀和/或體征，并且LVEF<40%[3]。

1.1.3 干預措施 試驗組為常規(guī)藥物治療基礎上進行運動康復治療，對照組為常規(guī)藥物治療。

1.1.4 結局指標 LVEF、VO2peak、AT、死亡及再住院人數(shù)。

1.1.5 排除標準 重復報告；存在研究設計缺陷；數(shù)據(jù)不完整、不可靠；結局效應不明確。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方醫(yī)學網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫及EMbase、Cochrane Library、PubMed等英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞：運動康復、運動療法、慢性心力衰竭；英文檢索詞：heart failure、exercise、training、physical training、exercise rehabilitation。檢索時間為2000年1月1日—2018年5月31日。語言限制為中文和英文。

1.3 文獻提取 由兩名研究者獨立篩選、交叉核對，如有異議則進行討論或由第三位研究者仲裁。

1.4 質量評估 采用PEDro量表對文獻的納入條件、隨機分配、分配隱藏、盲法、基線特征、結果評價等11個方面進行質量評估，每個條目計1分，評分≤6分則認為文獻質量差不考慮納入。

1.5 統(tǒng)計學處理 運用Review Manager 5.3對所納入文獻進行Meta分析，包括LVEF、VO2peak、AT，研究數(shù)據(jù)為連續(xù)性變量，采用均方差(MD)及其95%置信區(qū)間(CI)，繪制漏斗圖對文獻的發(fā)表性偏倚進行檢測。對各納入研究結果進行異質性檢驗，當各研究結果間無異質性(P>0.05，I2<50%)時，采用隨機效應模型進行Meta分析，如各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性(P<0.05，I2>50%)，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，可以包括不同運動強度、年齡等。若研究結果間存在統(tǒng)計學異質性而無臨床異質性或差異無統(tǒng)計學意義時，可采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出相關文獻5 412篇，通過閱讀題目和摘要篩選出可能文獻84篇，對這些文獻進行全篇閱讀并利用PEDro量表質量評估，篩選出符合納入標準，且評分≥7分的文獻34篇，其中12篇因結局數(shù)據(jù)不理想(無效應值)或無相關結局報道被剔除，最終納入文獻22篇[4-25]。具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 研究特點 所納入22篇研究中英文文獻19篇、中文文獻3篇，研究隨訪時間為8周至12月，研究對象數(shù)量最少29例，最多173例，地域多為亞洲、歐洲、美洲。其中兩項[7，12]研究根據(jù)運動強度分成了有氧間歇訓練(aerobic interval training，AIT)、中度持續(xù)訓練(moderate continuous training，MCT)及常規(guī)治療組。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

注：*依次為高等、中等運動強度及對照組的3組數(shù)據(jù)。常規(guī)治療包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、利尿劑、地高辛等藥物治療及結合疾病的健康教育

2.3 Meta分析

2.3.1 異質性檢驗 對報道了LVEF、VO2peak、AT結果的研究分別進行異質性檢驗，計算I2分別為74%(P<0.05)、88%(P<0.05)、92%(P<0.05)，異質性較大，則根據(jù)研究的運動強度、年齡進行亞組分析。

2.3.2 年齡亞組 根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新年齡分段[26]及研究中年齡特點，以60歲、75歲為界(試驗組)將研究分為中年組(<60歲)、年輕老年組(60～74歲)及老年組(≥75歲)。對LVEF、VO2peak、AT分別進行亞組分析。

2.3.2.1 對LVEF的年齡亞組Meta分析 中年組5項[13，17，21-22，25]研究間無異質性(I2=0%，P=0.67)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.57，95%CI(1.09，4.06)，P=0.000 7]；年輕老年組10項[5，7-12，15-16，23]研究間有異質性(I2=65%，P=0.002)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=5.61，95%CI( 4.09，7.14)，P<0.000 01]；老年組3項[4，12，24]研究間存在異質性(I2=84%，P=0.002)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=6.15，95%CI(-0.66，12.95)，P=0.08]。詳見圖2。

圖2 運動康復與常規(guī)治療后LVEF年齡亞組森林圖

2.3.2.2 對VO2peak的年齡亞組分析 中年組8項[6，13-14，17-21]研究間存在異質性(I2=83%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=3.57，95%CI(2.32，4.82)，P<0.000 01]；年輕老年組7項[7，9-12，15-16]研究間存在異質性(I2=92%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=1.50，95%CI(-0.10，3.09)，P=0.07]；老年組僅1項[12]研究，故未進行Meta分析。詳見圖3。

圖3 運動康復與常規(guī)治療后VO2peak年齡亞組的分析的分析森林圖

2.3.2.3 對AT的年齡亞組分析 中年組4項[13，17-18，20]研究間存在異質性(I2=75%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=3.68，95%CI( 2.13，5.22)，P<0.000 01]；年輕老年組3項[7，9，12]研究間存在異質性(I2=96%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=1.87，95%CI(-0.10，3.84)，P=0.06]；老年組僅1項[12]數(shù)據(jù)，故未進行Meta分析。詳見圖4。

2.3.3 運動強度亞組 依據(jù)2014年慢性穩(wěn)定性心力衰竭運動康復中國專家共識[27]中推薦的運動強度：心率儲備的60%～80%、攝氧量儲備的60%～70%、通氣無氧閾值水平時的心率、Borg自感勞累分級評分RPE 10～14分定義為中等運動強度，并以此將運動強度分為高、中、低3個等級。

2.3.3.1 對LVEF的運動強度亞組Meta分析 低等運動強度組共5項[4，9，15，23-24]研究，各研究間存在異質性(I2=81%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=5.21，95%CI( 1.70，8.72)，P=0.004]；中等運動強度組共11項[5，7-8，10-12，16-17，21-22，25]研究，各研究間存在異質性(I2=76%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=4.14，95%CI(2.22，6.06)，P<0.000 1]；高等運動強度組共3項[7，12-13]研究，各研究間存在異質性(I2=54%，P=0.11)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=5.26，95%CI(1.64，8.87)，P=0.004]。詳見圖5。

圖4 運動康復與常規(guī)治療后AT年齡亞組分析的森林圖

圖5 運動康復與常規(guī)治療后LVEF運動強度亞組分析的森林圖

2.3.3.2 對VO2peak的運動強度亞組Meta分析 低等運動強度組共3項[9，14-15]研究，各研究間存在異質性(I2=80%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[MD=0.43，95%CI(-2.02，2.89)，P=0.73]；中等運動強度組共11項[6-7，10-12，16-21]研究，各研究間存異質性(I2=88%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.81，95%CI( 1.76，3.85)，P<0.000 01]；高等運動強度組共3項[7，12-13]研究，各研究間存在異質性(I2=60%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=4.53，95%CI(3.15，5.93)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 運動康復與常規(guī)治療后VO2peak運動強度亞組分析的森林圖

2.3.3.3 對AT的運動強度亞組Meta分析 低等運動強度組僅1項[9]研究，未做Meta分析；中等運動強度組共5項[7，12，17-18，20]研究，各研究間存在異質性(I2=91%，P<0.05)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.77，95%CI( 1.01，4.53)，P=0.02]；高等運動強度組共3項[7，12-13]研究，各研究間無異質性(I2=0，P=0.90)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果兩組差異有統(tǒng)計學意義[MD=3.27，95%CI(2.87，3.67)，P<0.000 01]。詳見圖7。

綜上所述，亞組分析結果顯示，僅LVEF的中年亞組及AT的高等運動強度亞組異質性下降明顯，所以LVEF的異質性可能與年齡相關，AT的異質性可能與運動強度相關，但因其他各項分析均不相關，且各項研究間被認為不存在臨床異質性，則進一步選用隨機效應模型對LVEF、VO2peak及AT進行Meta分析。

圖7 運動康復與常規(guī)治療后AT運動強度亞組森林圖

2.3.4 總效應量

2.3.4.1 LVEF 共17項研究[4-5，7-13，15-17，21-25]報道了LVEF相關結果，其中Fu等[7]和Wisloff等[12]的研究將AIT組和MCT組分別與常規(guī)治療組進行比較，即共有19組數(shù)據(jù)，采用隨機效應模型進行Meta分析，試驗組與對照組LVEF差異有統(tǒng)計學意義[MD=4.59，95%CI(3.15，6.03)，P<0.000 01]。詳見圖2。

2.3.4.2 VO2peak 共15項研究[6-7，9-21]報道了VO2peak相關結果(17組數(shù)據(jù))，采用隨機效應模型進行Meta分析，試驗組與對照組差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.75，95%CI(1.86，3.65)，P<0.000 01]。詳見圖3。

2.3.4.3 AT 共7項研究[7，9，12-13，17-18，20]報道了AT相關結果(9組數(shù)據(jù))，采用隨機效應模型進行Meta分析，試驗組與對照組差異有統(tǒng)計學意義[MD=2.80，95%CI(1.59，4.01)，P<0.000 01]。詳見圖4。

2.3.5 發(fā)表偏倚 運用Review Manager 5.3軟件分別繪制LVEF、VO2peak、AT各項研究漏斗圖。詳見圖8～圖10?？梢?個漏斗圖中，較大樣本研究集中于漏斗圖的頂部，小樣本研究散在分布于底部，對稱性好，可認為不存在發(fā)表偏倚。

圖9 VO2peak漏斗圖

圖10 AT漏斗圖

2.4 心血管事件 在所納入文獻中共10項[8-9，11，14-17，21，23-24]及8項[8-9，14-17，21，23]研究分別報道了隨訪期間心血管相關死亡人數(shù)及再住院人數(shù)，其中總死亡人數(shù)為62例，總再住院人數(shù)為146例。試驗組心血管相關死亡率為5.78%，再住院率為17.12%，而對照組的死亡率和再住院率分別為9.38%、27.05%。根據(jù)年齡劃分，CHF病人試驗組的中年組心血管相關死亡率為8.16%，再住院率為25.17%，年輕老年組死亡率為4.31%，再住院率為10.75%，而老年組僅有一項研究對死亡人數(shù)進行了報道，試驗組心血管相關死亡率為5.01%。

3 討 論

根據(jù)Meta分析結果，運動康復對CHF病人的LVEF、VO2peak、AT均有顯著改善作用。可能通過多方面的機制發(fā)揮作用，包括細胞、組織、器官、系統(tǒng)[26-27]。Pearson等[28]的一項Meta分析顯示，運動可以使射血分數(shù)降低心力衰竭病人的內(nèi)皮功能增強，改善抗氧化作用，降低促炎細胞因子的產(chǎn)生，從而提高心力衰竭病人身體機能。另外，運動可降低左室舒張末期容量(EDV)、左室收縮末期容積(ESV)，增加LVEF，改善心室重塑，并通過增加骨骼肌的快速適應能力，直接、間接增加VO2peak和運動耐量[29]。年齡亞組分析中，中年組及年輕老年組運動康復對LVEF有顯著改善，但老年組運動康復與常規(guī)治療的差異不明顯。中年組對VO2peak、AT的改善作用是明確的，年輕老年組未能得到有效結果。這與既往研究結果，即運動康復對老年病人仍可獲益不相符。老年組研究較少，對于高齡老年人運動康復的選擇仍較為慎重，可用Fried衰弱量表[30]等對高齡老年人進行衰弱評估，選用安全有效且依從性更好的治療方案。運動強度亞組中，不同運動強度的康復運動均可使CHF病人獲益，且有隨運動強度增大獲益逐漸增多的趨勢。Ismail等[31]對納入的74項研究進行Meta分析，最終觀察到隨著運動強度的增加，心肺功能的改善幅度也隨之增加。Gomes-Neto 等[32]對高等、中等運動強度改善運動能力的分析同樣得出前者短期內(nèi)優(yōu)于后者運動康復及可以降低心血管相關死亡率及再住院率結果，且對年輕老年組的作用更加明顯。一個長達10年的隨訪研究中，運動康復組與常規(guī)治療組心血管相關死亡及再住院人數(shù)分別為4例、10例及10例、25例[8]。大型臨床研究HF-ACTION共納入研究對象2 331例，隨訪平均30個月，同樣也觀察到運動康復對降低心血管相關死亡率及再住院率的作用，與全因死亡率同樣相關[33]。運動康復可改善CHF病人長期預后，降低總住院費用，減輕家庭、社會負擔。

本分析中僅納入中英文文獻，存在一定的選擇偏倚；雖已嚴格按照檢索策略檢索相關文獻，但對于灰色文獻的檢索尚不夠全面；所納入文獻有部分結局數(shù)據(jù)非直接數(shù)據(jù)，經(jīng)過二次計算，存在一定誤差；發(fā)表偏倚評估選用漏斗圖，存在主觀因素；各組研究異質性均較大，合并分析價值降低，考慮其臨床同質性選用隨機效應模型。更系統(tǒng)、完整的Meta分析有待進一步完成。

本系統(tǒng)評價顯示，運動康復可明顯改善CHF病人LVEF、VO2peak及AT，降低CHF病人死亡率及再住院率。中年亞組、中等與高等運動強度亞組病人LVEF、VO2peak及AT的改善效果確切。運動康復對高齡老年CHF病人LVEF的改善不顯著，且相關研究較少，高齡老年病人的運動康復應更加慎重，可對其進行衰弱評估并選擇個體化治療方案。