心搏驟停后亞低溫腦保護的研究進展

付 潤，沈 驍，章 淬，穆心葦

(南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院 南京市第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科，南京 210006)

心搏驟停是指各種原因引起的心臟突然停止跳動，有效泵血功能消失，引起全身嚴重缺氧、缺血。心搏驟停是全球面臨的健康問題，也是世界各國急診常見的危重癥[1-2]。據(jù)報道[3]，全球心搏驟停發(fā)病率為(20～140)/10萬，存活率只有2%～11%。目前我國院外心搏驟停的生存率為2%～12%，院內(nèi)心搏驟停因搶救及時22.3%～25.5%存活出院[4]。無論是院外心博驟停還是院內(nèi)心搏驟停，心肺復蘇都是搶救心搏驟停的基礎，恢復自主循環(huán)并非是心搏驟停后復蘇的唯一目的，不僅要關心心搏驟?；颊叩淖灾餮h(huán)恢復率，更要關注患者心肺復蘇術后各種功能的恢復。

心肺復蘇術后的腦功能恢復一直是臨床治療的重點與難點。低溫療法是一種以物理方法將患者的體溫降低到預期水平而達到治療疾病的方法。根據(jù)治療溫度的不同分為超深低溫(4～16 ℃)、深度低溫(16～28 ℃)、中度低溫(28～33 ℃)、輕度低溫(33～35 ℃)，而中度低溫和輕度低溫又統(tǒng)稱為亞低溫，目前臨床上亞低溫研究多指33～35 ℃。2002年兩項大型隨機對照研究表明，亞低溫治療可以提高心搏驟停后患者的存活率及改善腦功能[5-6]。

對危重患者，特別是顱腦損傷患者中使用輕度至中度低溫以減少原發(fā)性損傷的進一步發(fā)展引起人們的關注。近年來，法國專家共識推薦[7]：院外心博驟停且為可電擊心律(心室纖顫和無脈性室性心動過速)的患者，其自主循環(huán)仍昏迷者，以及院內(nèi)心搏驟停復蘇自主循環(huán)后良好神經(jīng)結(jié)局患者的生存率，推薦使用目標化溫度管理(targeted temperature management,TTM)[7]作為主要的神經(jīng)保護方法，TTM廣泛用于重癥監(jiān)護病房，為提高心搏驟停之后良好神經(jīng)結(jié)局患者的生存率，法國專家共識推薦將TTM維持在32～36 ℃?，F(xiàn)就近年來心搏驟停后亞低溫治療的相關研究進展進行綜述。

1 亞低溫治療的作用機制

20世紀50年代后期，有學者首次進行了低溫保護作用的研究和描述，盡管低溫的臨床應用已有多年的歷史，但近年來才成為研究的熱點。多項研究表明，亞低溫可以有多種保護機制[8-9]。人體體溫每降低1 ℃，代謝率減少6%～7%，在早期急性腦缺氧狀態(tài)的情況下避免腦進一步損傷顯得尤為重要[8]，研究顯示，亞低溫可以改善缺血缺氧性腦損傷患者預后[9]。低溫通過以下幾個機制發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

1.1降低腦代謝、恢復損傷腦組織中腦血流的平衡 降低腦氧代謝率是亞低溫的主要保護機制之一[10-11]，亞低溫能夠減少腦氧的代謝率，低溫期間，體溫每降低1 ℃，腦代謝下降6%～10%，當降到32 ℃時，代謝率下降到正常時的50%～65%[12]，從而增加腦氧的儲存，對抗腦灌注不足帶來的損害。而腦細胞死亡前往往伴隨高能量代謝，高能磷酸化物質(zhì)和乳酸的嚴重聚集，即會對神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷，而亞低溫則會減少乳酸沉積，從而在低灌注下抑制腦代謝及繼發(fā)性損傷[13]。

1.2減少腦細胞凋亡 細胞的壞死與凋亡在缺氧缺血后同時存在或序貫發(fā)生。細胞凋亡是一個主動的細胞死亡過程，某些因素導致線粒體釋放促凋亡細胞因子等，然后通過效應性胱天蛋白酶(caspase)的級聯(lián)反應，最后對其底物分解和巨噬細胞對凋亡細胞進行清除。亞低溫主要影響凋亡的早期階段及啟動階段，如抑制天冬氨酸特異性caspase激活[14]，可能是由于亞低溫減輕線粒體功能障礙，抑制線粒體釋放促凋亡物質(zhì)。缺血/再灌注后細胞凋亡出現(xiàn)較晚，可持續(xù)48～72 h，甚至更長[15]。

1.3減少乳酸鹽和興奮性毒性物質(zhì)的局部釋放 亞低溫抑制內(nèi)源性毒性產(chǎn)物對組織細胞的損害作用，減少神經(jīng)細胞鈣離子內(nèi)流，阻斷鈣超載的細胞損害，降溫能顯著抑制腦損害后谷氨酸和甘氨酸的生成釋放，有效降低腦外傷后腦脊液中乙酰膽堿含量，減少其對神經(jīng)元的毒性作用，還能明顯抑制腦損害后去甲腎上腺素和5-羥色胺等單胺類物質(zhì)生成和釋放，阻斷這些毒性產(chǎn)物對神經(jīng)細胞的損害，減少興奮性氨基酸、多巴胺和谷氨酸鹽等興奮性神經(jīng)介質(zhì)的釋放，減少Na+、Cl-和水內(nèi)流，減少神經(jīng)細胞腫脹，減少Ca2+持續(xù)內(nèi)流造成的遲發(fā)型損傷，且低溫可抑制興奮性神經(jīng)介質(zhì)的合成、釋放和攝取，減輕神經(jīng)細胞損害[12]。

1.4減少腦組織炎癥反應和全身炎癥反應綜合征 亞低溫可減輕炎癥反應，缺血/再灌注1 h后機體會出現(xiàn)嚴重而持久的炎癥反應，而亞低溫能通過抑制腦缺血后白細胞黏附、聚集和浸潤，阻斷腦缺血后的炎癥級聯(lián)反應[16]。炎性細胞因子在心跳驟停所致的急性缺血缺氧性腦損傷過程中起重要作用，如白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子α和內(nèi)皮素1等。亞低溫治療可抑制心搏驟停急性期損傷性細胞因子的釋放，減輕炎性級聯(lián)反應，起到腦保護性作用，亞低溫治療時可明顯抑制IL-6早期大量的分泌，從而降低IL-6與其他炎性細胞因子協(xié)同發(fā)揮細胞毒性作用，阻斷IL-6介導的繼發(fā)性神經(jīng)功能損害。

1.5減少自由基的產(chǎn)生、降低顱內(nèi)壓 亞低溫還可以減少自由基的產(chǎn)生，腦組織在缺血/再灌注的過程中會產(chǎn)生大量的氧自由基，導致脂質(zhì)過氧化，造成腦細胞的損傷與死亡，亞低溫能顯著減少腦組織內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，從而起到腦保護作用[12]。亞低溫還能提高即刻早期基因(是細胞對損傷的保護性應激反應)以及冷激蛋白的表達，影響各種血管活性物質(zhì)的分泌，促進大腦血管收縮，降低顱內(nèi)壓[17]。

1.6限制血管和細胞膜通透性 亞低溫可減少腦細胞結(jié)構蛋白的破壞，促進腦細胞結(jié)構和功能修復，減輕彌漫性軸索損傷：腦缺血時，生成氧自由基的底物大量增加，氧自由基清除系統(tǒng)遭到破壞，再灌注時在氧的參與下產(chǎn)生大量氧自由基，攻擊細胞膜結(jié)構，引起腦水腫，導致溶酶體破裂，溢出消化酶，造成細胞結(jié)構蛋白質(zhì)的破壞及脂質(zhì)過氧化連鎖反應，而低溫可減少上述損害[15]。

缺血/再灌注后血腦屏障明顯受損，形成腦水腫[18]。亞低溫治療可抑制炎癥反應，降低基質(zhì)金屬蛋白酶的水平，并增加金屬蛋白酶1組織抑制劑的表達，減輕或逆轉(zhuǎn)細胞膜完整性破壞和缺氧誘導的血管滲漏等抑制血管性水腫。

1.7提高神經(jīng)元存活率、減輕DNA損傷 亞低溫可提高神經(jīng)元的存活率，減輕DNA損傷。Gao等[19]研究海馬神經(jīng)元細胞，提出低溫可以減少凋亡誘導因子的核移位，抑制聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶1的過度激活，減少氧糖剝奪后聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶1活化引起的聚腺苷酸二磷酸核糖聚合物的產(chǎn)生，亞低溫通過干擾聚腺苷酸二磷酸核糖信號通路保護因缺氧缺糖損傷未成熟的海馬神經(jīng)元。同時研究表明[20]，低溫可通過調(diào)節(jié)大腦彈性模量從而使神經(jīng)系的間充質(zhì)干細胞生長分化，此類研究則提示亞低溫在細胞治療中的優(yōu)勢。

2 亞低溫治療的腦保護作用

雖然在20世紀50年代就有對低溫的研究，但是引起世界范圍對亞低溫的深入研究則是2002年發(fā)表在《新英格蘭》上的兩項大型隨機對照研究[5-6]。歐洲隨機對照研究發(fā)現(xiàn)[5]，275例成年院外呼吸心搏驟停的患者接受目標溫度32～34 ℃亞低溫治療，持續(xù)降溫24 h，與常溫組比較，6個月后亞低溫組有更好的神經(jīng)系統(tǒng)預后，病死率更低。澳大利亞的隨機對照研究顯示，77例成年院外呼吸心搏驟停的患者中，以奇偶數(shù)分成亞低溫組及常溫組，常溫組體溫維持在37.0 ℃，而亞低溫組目標溫度33 ℃持續(xù)12 h，結(jié)果表明，亞低溫組在出院后較常溫組有更好的神經(jīng)系統(tǒng)預后[6]。

2012年，Arrich等[21]進行的臨床薈萃分析顯示，通過傳統(tǒng)的降溫方法，亞低溫組的患者有更佳的神經(jīng)系統(tǒng)預后及更高的出院生存率。但隨后一項大型隨機對照研究發(fā)現(xiàn)[22]，929例心搏驟停患者隨機分成亞低溫治療組(目標溫度33 ℃，啟動時間在自主循環(huán)入院后，治療時間為隨機分組后的28 h)和對照組(目標溫度36 ℃，或者嚴格控制發(fā)熱)，結(jié)果表明，兩組患者病死率、180 d后神經(jīng)系統(tǒng)預后相似，33 ℃亞低溫治療不比36 ℃對照組更有優(yōu)勢。Cronberg等[23]對照研究表明，心搏驟?；颊呓o予33 ℃或36 ℃治療具有相似的腦功能及認知功能的預后。2017年，Srivilaithon等[24]發(fā)表的一篇前瞻性觀察性研究，33～36 ℃持續(xù)24 h的亞低溫組的生存率更高，神經(jīng)系統(tǒng)預后更好。上述研究表明，心搏驟停后的腦功能恢復受多種因素影響，需要更多的研究來佐證亞低溫治療的優(yōu)勢。

3 亞低溫治療的管理

近年來，對重癥患者尤其是腦損傷患者使用誘導性低體溫越來越受到人們的重視，而TTM成為重癥醫(yī)學關注的焦點。TTM可以用來防止發(fā)熱，保持常溫或降低核心溫度。這種治療方法廣泛用于重癥監(jiān)護病房，作為主要的神經(jīng)保護方法。目前法國TTM專家共識推薦心搏驟?；颊呖紤]與實施TTM[7]。目前亞低溫有3個公認的階段：誘導、維持及復溫。每個階段均有尚未解決的問題：最佳的啟動時間、到達目標溫度的時間、降溫方法、治療時間、治療溫度、復溫方法、復溫后的管理等，隨著亞低溫研究的深入，精細化的管理整個治療過程是每位研究者致力于解決的問題。

3.1亞低溫的誘導階段 誘導階段是指從初始降溫到患者達到目標溫度。這一階段主要包括亞低溫的最適啟動時間以及到達目標溫度的時間兩個方面。

對于最佳啟動時間，Che等[25]研究表明，在自主循環(huán)恢復的4 h以內(nèi)實施，有更好的神經(jīng)功能預后。但一項臨床薈萃分析顯示，8項試驗，2 379例患者隨機分為院前啟動(停跳1 h以內(nèi))和院內(nèi)啟動(停跳1～4 h)，結(jié)果并未顯示停跳1 h以內(nèi)啟動更有優(yōu)勢[26]。盡管如此，Sendelbach等[27]利用國際心搏驟停數(shù)據(jù)分析172例院外心博驟停接受亞低溫治療的患者，結(jié)果表明，平均時間為94.4 min，每延遲5 min的啟動均與神經(jīng)系統(tǒng)的更差預后相關，且每30分鐘的延遲到達目標溫度，神經(jīng)功能預后同樣也會更差。Wolff等[28]研究證明，每延遲1小時到達目標溫度，神經(jīng)系統(tǒng)預后更差。因此，盡早啟動亞低溫治療及盡早達到目標溫度對神經(jīng)功能治療有益。

上述研究中，大多數(shù)是在心搏驟停后80～150 min啟動亞低溫，260～410 min到達目標溫度，然而，Kim等[29]研究表明，院前啟動除可以縮短到達目標溫度的時間，并不能提高患者的生存率和神經(jīng)系統(tǒng)預后。

3.2亞低溫的維持階段 維持階段是指到達目標溫度延伸到復溫開始，在心搏驟停綜合征患者中，維持階段在12～24 h。而這個階段最主要的就是最適溫度及最適維持時間。

雖然2002年兩篇研究將心搏驟停后亞低溫的目標溫度設在32～34 ℃[5-6]，2015美國心臟協(xié)會[30]、歐洲復蘇委員會[31]發(fā)布的指南提示心搏驟停后亞低溫的目標溫度為32～36 ℃，但實際最適溫度仍存在爭議。Cronberg等[23]研究顯示，亞低溫治療組與對照組的溫度分別為33 ℃和36 ℃，結(jié)果表明兩組患者遠期生活質(zhì)量和認知功能的結(jié)果相似。Nielsen等[22]研究結(jié)果顯示，33 ℃不比36 ℃更有優(yōu)勢。以上隨機對照研究均表明，保持輕度低體溫就能改善心搏驟停后患者的預后。關于兒童院內(nèi)的心搏驟停研究顯示[32]，亞低溫治療組(33.0 ℃)與對照組(36.8 ℃)的結(jié)果沒有較大差異，表明嚴格控制發(fā)熱即可獲得與亞低溫相同的療效。

對于最佳的維持時間，2015年美國心臟協(xié)會指南[30]推薦心搏驟停后至少維持24 h。這主要是依據(jù)上述2002年的兩項研究[5-6]，是否延長目標治療的時間更有益，2016年的一篇系統(tǒng)回顧研究[33]發(fā)現(xiàn)，并沒有確切的臨床數(shù)據(jù)回答這一問題。從生理機制上分析，應該是亞低溫的時間越長，臨床益處越多。Kirkegaard等[34]首次臨床探索是否更長的亞低溫治療時間能夠提升患者的預后，將心搏驟停后的患者隨機分為33 ℃治療48 h和24 h，結(jié)果顯示，相比于24 h，48 h的亞低溫治療并未顯著提高患者6個月的神經(jīng)系統(tǒng)預后。

3.3亞低溫的復溫階段 復溫階段是指患者緩慢復溫至正常溫度，包括復溫速度、復溫方法及復溫后的管理。 根據(jù)2015美國心臟協(xié)會指南[30]，因為血漿電解質(zhì)和有效血管內(nèi)容物的聚集，代謝率有可能會突然改變，因此推薦緩慢復溫，推薦的復溫速率為0.25～0.5 ℃/h。Bouwes等[35]做了一項回顧性的隊列研究，128例心搏驟停后的患者接受亞低溫治療，檢驗了復溫方法(主動比被動)，復溫速度(≥0.5 ℃/h比≤0.5 ℃/h)，以及發(fā)熱與預后的關系。結(jié)論是主動復溫的預后不會更差，此外，無論是復溫速度還是復溫后發(fā)熱，對預后均不會有明顯影響，但此研究回顧的復溫速度所示的兩組例數(shù)相差懸殊，因此關于復溫速度仍需要更多探索。

復溫后發(fā)熱是否需要控制，Leary等[36]對比高熱患者(超過平均溫度38.7 ℃)和無發(fā)熱或輕度發(fā)熱的患者(低于平均溫度38.7 ℃)，發(fā)現(xiàn)出院率比較差異無統(tǒng)計學意義，但高熱患者出院后格拉斯哥-匹茲堡腦功能分級(CPC分級)更低。因此，此研究表明，心搏驟停后亞低溫治療的患者復溫后控制發(fā)熱與神經(jīng)功能的遠期預后有關，但不能表明高熱與神經(jīng)系統(tǒng)遠期預后有因果關系。因此，需要有更多的研究明確亞低溫治療復溫后的最大安全溫度，以及復溫后溫度管理的時間。

4 降溫方式

目前采用的亞低溫方法很多，不同方法形成亞低溫的速度和腦保護作用不同。目前亞低溫的方法主要有局部降溫和全身降溫，非浸入性降溫和浸入性降溫，物理降溫和化學降溫[37]。

全身降溫時不僅降低大腦深部的溫度，此時身體核心溫度也同時下降，不僅降低腦部的基礎代謝水平，全身基礎代謝率也同時下降，因為心搏驟停后同樣存在全身的缺血缺氧，對于全身臟器功能可能更好，但隨之而來的全身不良反應也同樣增多。而局部降溫僅降低大腦溫度，且無法降低大腦深部的溫度，理論上頭部聯(lián)合全身降溫效果更好。

非侵入性降溫包括冰袋、冰帽、降溫毯、冷水擦浴、冰水浸浴等，方便但降溫效果相對較差，且溫度控制不佳；而浸入性降溫包括靜脈輸液法，血管內(nèi)熱交換法，體腔降溫，體外循環(huán)法等。靜脈輸液法是在短時間內(nèi)輸注冷液體，使中心體溫降低，靜脈輸液法方便、有效，但無法精確控制體溫且對于心功能差的患者不適用；血管內(nèi)交換法是通過血管內(nèi)可控溫的循環(huán)水導管置入人體大血管(多選股靜脈)，再通過調(diào)節(jié)循環(huán)水溫直接對患者血液進行降溫；體腔降溫是指運用冷卻的無菌0.9%NaCl注射液注入體腔及直腸進行沖洗從而降溫，雖能達到降溫目的，但操作有難度且易發(fā)生并發(fā)癥。體外循環(huán)法是指通過體外血流灌注和體外循環(huán)機中的變溫器進行降溫，但因創(chuàng)傷較大，成本高，在臨床應用相對較少，多數(shù)僅在進行血流灌注和體外循環(huán)的患者中應用。

化學降溫是相對于物理降溫是指應用藥物進行降溫，臨床最常見的如冬眠制劑(氯丙嗪100 mg+異丙嗪100 mg+哌替啶50 mg+0.9%氯化鈉溶液加至50 mL)等。一般來說應用藥物降溫多與其他降溫方法聯(lián)合應用。

目前有多種降溫方法來誘導和維持亞低溫[37]。在臨床上往往情況復雜，需要個體化、多模式聯(lián)合降溫，避免單一的降溫方式導致誘導期長，維持過程溫度不穩(wěn)定等問題。

5 并發(fā)癥及其預防

雖然亞低溫對于院前心搏驟停后患者腦功能的保護有重要療效，但亞低溫治療仍存在相關并發(fā)癥，其中包括寒戰(zhàn)、凝血功能異常、心律失常、血流動力學障礙、電解質(zhì)紊亂等一系列不良反應。關于寒戰(zhàn)，為了避免影響循環(huán)和呼吸，有研究表明，可以適當應用鎮(zhèn)靜劑、麻藥等藥物；對于凝血功能異常，溫度低于35 ℃可以導致血小板血小板功能障礙和輕度減少，臨床觀察研究表明，嚴重出血風險相對較小，心搏驟停、嚴重腦外傷或卒中患者的研究均沒有報道重大出血問題，可以權衡利弊，避免出血高風險的患者過度降溫，可以在采用目標溫度管理的同時，適當予以輸注血制品[12]。

6 小 結(jié)

亞低溫通過多種機制實現(xiàn)腦保護，成敗的4個關鍵因素包括降溫啟動時機、目標溫度所需時間、亞低溫持續(xù)時間、復溫速度以及并發(fā)癥的預防，但要總結(jié)心搏驟停的患者通過亞低溫治療，有多少患者能從中獲益仍需做進一步探索，還需做更多的基礎和臨床的研究?，F(xiàn)有研究表明，亞低溫治療對于心搏驟停后患者的神經(jīng)恢復有一定作用，需要相應的“指南和專家共識”，希望國內(nèi)亞低溫治療專家共識的出臺。