中藥治療急性胰腺炎研究進(jìn)展

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(大連市第三人民醫(yī)院 普外一科，遼寧 大連 116000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)在臨床上的表現(xiàn)主要有上腹突發(fā)急劇疼痛、惡心嘔吐、血、尿淀粉酶增高以及腹脹、發(fā)熱等。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)發(fā)病時(shí)，患者往往還會(huì)出現(xiàn)高熱和黃疸甚至休克癥狀。AP的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，且在不同地區(qū)、不同人群中存在很大差異。近幾十年來的機(jī)制研究主要集中于胰蛋白酶原激活、炎癥介質(zhì)釋放、腸道細(xì)菌易位、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載和高脂血癥等途徑[1]。盡管全球范圍內(nèi)進(jìn)行了大量的研究工作，但到目前為止尚未找到普遍認(rèn)可的能夠治療AP的特異性藥物。20世紀(jì)80年代以來，中藥以其獨(dú)有的多組分多靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)逐漸被應(yīng)用到急性胰腺炎的治療中。傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認(rèn)為AP與飲食不節(jié)、腑氣不通、肝郁氣滯等有關(guān)，將其歸為“上腹痛”“胃脘痛”“肋痛”“脾胸痛”“膈痛”等范疇，治療以疏肝理氣、通里攻下、活血化瘀為主[2]。目前中藥作為一種急性胰腺炎的替代療法，已受到臨床的廣泛認(rèn)可。

1 中藥方劑

中藥方劑是在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，經(jīng)過中藥配伍原則，按照君、臣、佐、使的組方依據(jù)制定出具有治療效果的制劑。中藥方劑是中醫(yī)臨床的主要表現(xiàn)形式，反映了中醫(yī)傳統(tǒng)辨證理論的深厚底蘊(yùn)。近年來，中藥方劑不論是在臨床實(shí)踐還是基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)方面都有了許多研究成果。目前，用于治療急性胰腺炎的中藥方劑主要有清胰湯、大承氣湯、柴芩承氣湯等。

1.1 清胰湯

清胰湯由柴胡、白芍、大黃、黃芩、胡黃連、延胡索和芒硝等藥材組成，具有疏肝理氣、清熱通便等功效，是AP治療中最著名的方劑之一。在許多的臨床報(bào)道中，清胰湯可以有效緩解AP癥狀，有良好的治療作用[3]。藥理學(xué)研究證實(shí)，清胰湯具有較好的抗炎、抑菌、益膽等藥理作用。1998年，吳承堂等[4]建立AP犬模型，對(duì)照研究了清胰湯的藥理作用，證實(shí)清胰湯可以減輕急性胰腺炎后腸黏膜損傷和內(nèi)環(huán)境紊亂，并且對(duì)腸屏障功能具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是清胰湯能夠降低AP犬的血清丙二醛。李波等人[5]研究了清胰湯對(duì)于急性壞死性胰腺炎患者血清IL-6和IL-8及凝血功能的影響，結(jié)果顯示，經(jīng)清胰湯治療后患者的血清IL-6和IL-8明顯降低，表明清胰湯對(duì)于急性壞死性胰腺炎患者有明顯的治療作用。清胰湯還能保護(hù)機(jī)體的氧自由基，研究證實(shí)其機(jī)制可能通過抑制胰腺組織中黃嘌呤氧化酶的活性。另外，清胰湯還能調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)，增加一氧化氮(NO) 含量、降低血栓素B2(TXB2)含量，以緩解血管阻力，改善胰腺血液灌注[6]。

1.2 大承氣湯

近30年的研究發(fā)現(xiàn)中藥劑大承氣湯可以通過多途徑、多靶點(diǎn)對(duì)急性胰腺炎起到良好的治療作用，現(xiàn)已成為我國醫(yī)院臨床治療的選擇之一。大承氣湯是我國著名的瀉下方劑之一，方劑組成為大黃、厚樸、枳實(shí)和芒硝。臨床研究表明，大承氣湯可降低血清抵抗素水平，顯著降低死亡率。加用大承氣湯優(yōu)于單獨(dú)常規(guī)的西醫(yī)治療，為AP的治療提供了一種新的治療手段[7]。熊曉炎等[8]通過隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明大承氣湯外敷結(jié)合常規(guī)方案能明顯改善SAP患者的急性期腹痛、腹脹及腸麻痹等臨床癥狀，同時(shí)降低C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平，減輕胰腺炎的全身損傷，有利于患者病情康復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大承氣湯可以通過調(diào)節(jié)血清IL-6、sIL-2R水平誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡，從而減輕 SAP 的嚴(yán)重程度，緩解重癥胰腺炎癥狀[9]。Ren等[10]通過實(shí)驗(yàn)證明大承氣湯可誘導(dǎo)急性胰腺炎大鼠胰腺腺泡細(xì)胞凋亡而改善胰腺病理改變，其機(jī)制與提高胰腺組織NO含量有關(guān)。關(guān)于腸黏膜通透性，Chen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯能促進(jìn)SAP腸黏膜通透性的恢復(fù)，降低腸黏膜通透性，減少細(xì)菌移位，減輕內(nèi)毒素血癥。

1.3 柴芩承氣湯

柴芩承氣湯出自《急腹癥方藥新解》，本方是為肝郁氣滯、腑氣不通而制定的經(jīng)驗(yàn)方，由金銀藤、蒲公英、柴胡、黃芩、清香藤、金鈴子等中藥組成。柴芩承氣湯應(yīng)用于中西醫(yī)結(jié)合治療急性胰腺炎，療效明顯，且能縮短疾病恢復(fù)時(shí)間，并且可以緩解SAP并發(fā)的腸功能障礙，能有效改善患者的腸功能，降低并發(fā)癥的發(fā)生率[12]。AP在患者發(fā)病期因發(fā)病急、病程迅速會(huì)出現(xiàn)各種不同程度的全身功能損害，以胃腸道損害尤為突出，孫俊等[13]研究柴芩承氣湯改良保留灌腸聯(lián)合西藥穴位注射治療AP合并麻痹性腸梗阻療效及對(duì)血清胃腸激素的影響，臨床表明此治療方法能夠顯著緩解患者的臨床癥狀，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)并降低腹內(nèi)壓，改善預(yù)后，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清 VIP、5-HT、GAS、MTL水平有關(guān)。此外，柴芩承氣湯聯(lián)合大黃、芒硝外敷對(duì)AP也有確切的療效[14]。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，柴芩承氣湯可明顯上調(diào)小鼠肺HSP70表達(dá)，減少炎性因子釋放，可能與下調(diào)巨噬細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)PERK mRNA表達(dá)有關(guān)，可以明顯減輕AP小鼠肺的損傷[15-16]。

近年來，應(yīng)用急性胰腺炎臨床的中藥方劑還有很多，如茵陳蒿湯、大黃附子湯、柴芍承氣湯、大黃芒硝湯等。中醫(yī)藥治療疾病關(guān)鍵在于辨證論治，所以選擇哪種方劑治療AP還需要醫(yī)師結(jié)合患者的自身情況進(jìn)行判斷。

2 單味中藥

由于中藥多成分的特殊性，即使使用單味中藥治療疾病也會(huì)起到意想不到的療效。目前，單味中藥在治療AP的臨床中應(yīng)用也較為廣泛，其中包括大黃、芒硝、丹參等。

2.1 大黃

大黃作為一種經(jīng)典的中成藥，已被廣泛應(yīng)用，并被廣泛應(yīng)用于許多中藥治療AP的方劑中。在臨床治療急性胰腺炎的治療中，往往使用大黃進(jìn)行灌腸來輔助治療，研究表明，此治療方法可有效改善患者體內(nèi)淀粉酶及炎癥因子的表達(dá),緩解病情[17]。Wan等[18]研究了使用早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EEN)和大黃聯(lián)合治療的效果，通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，EEN聯(lián)合大黃能夠顯著降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿C反應(yīng)蛋白和IL-6水平，并提升血漿IL-11水平，從而抑制全身炎癥。石占利等[19]建立SAP大鼠模型，研究大黃素對(duì)重癥急性胰腺炎大鼠胰腺組織細(xì)胞凋亡的干預(yù)作用及機(jī)制，其結(jié)果證明了大黃素可以通過促進(jìn)胰腺局部細(xì)胞凋亡而減輕胰腺炎反應(yīng)，且Notch-1/Hes信號(hào)通路是大黃素調(diào)控胰腺局部細(xì)胞凋亡的重要途徑[20]。大黃還能抑制腸道炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制是通過下調(diào)Toll樣受體(Tlr)-2和-4的信號(hào)來實(shí)現(xiàn)的。

2.2 芒硝

目前，芒硝在中國的AP治療指南中被廣泛用作輔助治療，并顯示出良好的臨床療效。芒硝外敷法是近年來應(yīng)用AP治療的常規(guī)輔助治療方法。張艷君[21]觀察了69例患者，進(jìn)行對(duì)照研究，證明芒硝腹部熱敷可有效緩解重癥急性胰腺炎患者的癥狀、體征，降低并發(fā)癥發(fā)生率。楊偉剛等[22]觀察經(jīng)皮芒硝超聲導(dǎo)入對(duì)SAP大鼠胰腺及相關(guān)性腹水(PAAF)的影響，結(jié)果表明，芒硝外敷能改善SAP模型大鼠的炎癥和PAAF，并且經(jīng)皮芒硝超聲導(dǎo)入法療效優(yōu)于傳統(tǒng)芒硝外敷。另外，有研究證明芒硝外敷聯(lián)合生大黃保留灌腸治療急性胰腺炎疾病,臨床效果顯著,具有很高的應(yīng)用價(jià)值[23]。

2.3 丹參

丹參是一種常用的活血化瘀良藥，具有抗炎作用，能清除活性氧，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改善微循環(huán)，其中最重要的活性成分為丹參酮。在臨床，丹參治療AP的主要方式是制成注射劑。臨床試驗(yàn)證明，復(fù)方丹參注射液聯(lián)合生長(zhǎng)抑素治療重癥急性胰腺炎可顯著提高臨床療效，降低炎性反應(yīng)，促進(jìn)患者恢復(fù)[24]。丹參注射劑聯(lián)合生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、胰島素等治療AP的療效也經(jīng)過了臨床驗(yàn)證，值得進(jìn)一步在臨床上推廣。在藥理實(shí)驗(yàn)方面，劉龍飛等[25]的研究結(jié)果證實(shí)丹參在重癥急性胰腺炎大鼠結(jié)腸壁神經(jīng)叢的治療中有顯著作用,其治療機(jī)制與顯著提高結(jié)腸壁神經(jīng)叢ACH表達(dá),下調(diào)NOS表達(dá)以及VIP表達(dá)水平,能夠有效改善胃腸動(dòng)力作用有關(guān)。

3 中藥單體

中藥單體對(duì)于AP的保守治療也具有十分重要的意義。臨床常用的中藥單體主要有大黃素、黃芩素、川芎嗪、青蒿素、白藜蘆醇等。目前對(duì)中藥單體治療AP的臨床及其機(jī)制已有了許多研究。國內(nèi)許多臨床研究證實(shí)，中藥單體較生長(zhǎng)抑素、地塞米松等西藥有著明顯優(yōu)勢(shì)，其原因是中藥單體不只單純作用于胰腺及胃腸道，且對(duì)胰腺炎并發(fā)全身炎性反應(yīng)造成的其他臟器損害有顯著治療作用，在某種程度上阻斷了AP的病理進(jìn)展過程[1]。因此，應(yīng)用中藥單體治療AP具有重要的臨床價(jià)值和廣泛的開發(fā)前景。

4 結(jié)語

目前，中藥在AP治療中表現(xiàn)出良好的療效。實(shí)驗(yàn)和臨床研究都顯示，中藥作為治療AP的補(bǔ)充和替代治療策略有很好的應(yīng)用前景，可以補(bǔ)充常規(guī)治療，但中藥仍然只是AP治療的替代療法。中藥的多成分使其機(jī)制的模糊性已成為中藥國際化的最主要障礙。大多數(shù)中藥中，許多的中藥成分還沒有被鑒定出來，同時(shí)中藥方劑的煎煮炮制限制了中藥的整體發(fā)展。因此，現(xiàn)代中醫(yī)藥面臨的主要障礙是標(biāo)準(zhǔn)化難度大，但是隨著對(duì)中藥作用機(jī)理的進(jìn)一步探索，希望通過對(duì)中藥在AP治療策略中的應(yīng)用及其針對(duì)AP發(fā)病各方面的深入研究，揭示中藥的治療效果。