大黃黃連瀉心湯治療慢性胃病研究進(jìn)展與聲動(dòng)力療法展望

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(1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150010；2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 大慶校區(qū)，黑龍江 大慶 163319；3.哈爾濱理工大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150000)

慢性胃病是指由不同原因引起的慢性胃部病變，包括慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等。我國人口眾多，慢性胃病發(fā)病率極高，達(dá)80%以上，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。大黃黃連瀉心湯出自《傷寒論·太陽病篇》[1]，是臨床常用古方，在古代作為經(jīng)方被各醫(yī)家傳承與沿用，對(duì)慢性胃病的治療效果最為顯著，也可應(yīng)用于糖尿病、腎病、口腔潰瘍、高血壓、急性腦血管病、菌痢等的治療[2]。該方劑由大黃和黃連組成，兩味藥均為苦寒之品，既降心火又清胃熱，則痞自除[3]。兩味藥均具有清熱解毒的功效，研究表明，清熱解毒療法是目前中醫(yī)治療急慢性炎癥的主要方式，對(duì)炎癥通路及炎癥細(xì)胞均有極強(qiáng)的抑制功效[4-6]，同樣能夠提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受能力。目前認(rèn)為幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染是誘發(fā)胃潰瘍的主要因素，而炎癥病灶內(nèi)會(huì)有大量巨噬細(xì)胞募集并增殖[7]。研究證實(shí)，聲動(dòng)力療法(Sonodynamic Therapy，SDT)具有殺滅病原微生物的潛力，同時(shí)可以通過產(chǎn)生大量活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS )而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡[8]，相比于光動(dòng)力治療，聲動(dòng)力療法對(duì)生物組織有著較強(qiáng)的穿透力，作用范圍更廣，在臨床上擁有廣泛的應(yīng)用前景[9]。因此，筆者系統(tǒng)整理近10年來有關(guān)大黃黃連瀉心湯治療慢性胃病的文獻(xiàn)并對(duì)聲動(dòng)力療法的應(yīng)用意義進(jìn)行綜述，旨在探索出一種針對(duì)慢性胃病的新療法，以拓寬大黃黃連瀉心湯的現(xiàn)代應(yīng)用，為以該方劑為代表的含有聲敏劑的復(fù)方結(jié)合超聲靶向治療以增加療效的全新治療手段提供思路。

1 慢性胃病

目前認(rèn)為，造成慢性胃病的原因包括Hp感染、遺傳、自身免疫機(jī)制受損、十二指腸液反流與長期服用對(duì)胃黏膜有強(qiáng)烈刺激性食物的飲食習(xí)慣等。其中Hp感染是誘發(fā)慢性胃病的主要因素[10]。Hp是一種微嗜氧，觸酶陽性，具有尿素酶活性的革蘭陰性螺旋菌。資料顯示[11]，Hp尿素酶分解尿素產(chǎn)生的氨、毒素與酶能直接損傷胃黏膜上皮細(xì)胞。Hp還可通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞釋放白介素8(IL-8)從而產(chǎn)生炎癥反應(yīng)而對(duì)胃黏膜產(chǎn)生損害。此外，Hp可以進(jìn)行抗原模擬或通過交叉抗原機(jī)制損傷胃上皮細(xì)胞，臨床證實(shí)，Hp在慢性活動(dòng)性胃炎的檢出率高達(dá)98%～100%。因此，若不能及時(shí)清除Hp，會(huì)使感染慢性化，加重病情，甚至有癌變的可能。

2 大黃黃連瀉心湯對(duì)慢性胃病的治療機(jī)制

中醫(yī)認(rèn)為，感染幽門螺桿菌主要原因?yàn)槲逦哆^極、飲食不節(jié)，使得胃脘損傷，脾胃升降異常，運(yùn)化失司，臨床癥狀為口苦、口臭、胃脘脹痛等[12]。大黃黃連瀉心湯是臨床常用的經(jīng)典方劑，由大黃、黃連組成，主治邪熱壅滯心下，方名瀉心，實(shí)則泄胃，使胃氣下瀉而消心火?，F(xiàn)代研究表明，大黃具有保護(hù)胃黏膜的作用，能促進(jìn)胃黏膜PGE生成，增強(qiáng)胃腸黏膜屏障功能；黃連具有廣譜抗病原體作用，可通過破壞細(xì)菌結(jié)構(gòu)或抑制細(xì)菌糖代謝而達(dá)到低濃度抑菌、高濃度殺菌的功效，二者均能改善胃部泌酸功能，降低胃蛋白酶活性，保護(hù)胃黏膜，有利于炎癥的消除[13]。此外，黃連中的小檗堿具有明顯的抗實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍作用。包雨晴等[14]采用干姜水煎劑灌胃結(jié)合腹腔注射消炎痛法建立大鼠熱證胃潰瘍模型，檢測不同浸漬條件下大黃黃連瀉心湯對(duì)受試大鼠胃潰瘍指數(shù)、胃蛋白酶活性及PGE2含量的影響，結(jié)果顯示以大黃黃連瀉心湯85℃浸漬15 min時(shí)治療胃潰瘍效果最佳。高青竹[15]采用幽門結(jié)扎法造大鼠胃潰瘍模型，發(fā)現(xiàn)大黃黃連瀉心湯對(duì)潰瘍指數(shù)有抑制作用，能夠提升大鼠血清SOD活力，并且明顯降低血清MDA含量、升高大鼠血清TGF-α含量(P<0.05)，其抗胃潰瘍的作用機(jī)理可能與通過提高胃黏膜抵抗氧自由基的能力來減輕胃黏膜的損傷并通過促進(jìn)TGF-α的分泌使?jié)冇嫌嘘P(guān)。李冀等[16]采用寒熱因素結(jié)合水浸應(yīng)激法建立大鼠胃熱證模型，并檢測大黃黃連瀉心湯對(duì)受試大鼠胃組織中ECF和TGF-α含量的影響，以大鼠胃組織ECF和TGF-α含量顯著降低視為造模成功，經(jīng)治療，熱性潰瘍組大鼠胃組織中ECF與TGF-α含量明顯升高，說明該方劑能夠通過刺激胃黏膜大量釋放ECF和TGF-α預(yù)防并治療熱證胃潰瘍。蔣蕾[17]研究發(fā)現(xiàn)，大黃黃連瀉心湯預(yù)防水浸應(yīng)激型潰瘍熱證的作用機(jī)制可能與提高 VEGF、PGE2、NT 含量，降低炎癥介質(zhì) PAF與TXB2 的含量，刺激胃黏膜bFGF 釋放有關(guān)，通過抑制腎上腺皮質(zhì)機(jī)能活動(dòng)從而減少COR分泌，亦可以上調(diào)Bcl-2并下調(diào)Bax來對(duì)抗應(yīng)激條件下細(xì)胞凋亡的發(fā)生和發(fā)展。高秀鳳[18]研究表明，以西藥(阿莫西林和甲硝唑)治療幽門螺桿菌陽性慢性胃炎為對(duì)照組，大黃黃連瀉心湯為研究組，治療1個(gè)療程后檢測患者血清中Hp指數(shù)，結(jié)果研究組總有效率明顯高于對(duì)照組且組間數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 聲動(dòng)力治療

聲動(dòng)力療法是繼光動(dòng)力療法后的一種新型的、無創(chuàng)的利用組織所吸收的適宜的聲敏劑結(jié)合超聲輻照進(jìn)而選擇性地殺傷靶組織、靶細(xì)胞的治療手段[19]。該療法利用低頻超聲穿透力強(qiáng)的特性，可實(shí)現(xiàn)深部組織的無創(chuàng)治療，顯示出抑制細(xì)菌增殖、提高藥物療效、體外溶栓等作用，相對(duì)于光動(dòng)力治療展示了高精度、低副作用、良好的患者依從性等優(yōu)勢，其裝置簡單、造價(jià)低，聲敏劑光毒性小，具有廣闊的應(yīng)用前景[20-21]。

3.1 聲敏劑

聲動(dòng)力治療中聲敏劑的選擇是決定其療效的關(guān)鍵因素，理想的聲敏劑應(yīng)滿足以下條件[22]：有效的聲敏化作用、較好的靶組織選擇性、小的毒副作用并可迅速從體內(nèi)排除等。目前發(fā)現(xiàn)并使用的聲敏劑主要分為卟啉化合物類、氧雜蒽酮化合物類、抗腫瘤藥物與非甾體抗炎藥類[23]，作為化學(xué)合成藥物，它們通常具有較大的毒副作用，且易于產(chǎn)生多藥耐藥性。近年研究顯示[24]，某些中藥所含有的聲敏感成分可有效用于疾病的聲動(dòng)力治療。與合成聲敏劑相比，這些天然的中藥聲敏劑擁有良好的分子多樣性，且毒副作用低。由于能夠調(diào)控機(jī)體內(nèi)多種信號(hào)通路，它們通常具備較高的細(xì)胞選擇性，并具有多種生物活性，可用于治療不同疾病。目前，應(yīng)用于實(shí)踐研究中的中藥聲敏劑主要包括大黃素、姜黃素及其衍生物、小檗堿、金絲桃素與為金絲桃素等[25]。不難發(fā)現(xiàn)，大黃黃連瀉心湯中的大黃與黃連的主要有效成分均為可用的聲敏劑。因此，利用大黃素與小檗堿既是有效成分又是聲敏劑的雙重身份，將大黃黃連瀉心湯加以超聲輔助治療幽門螺桿菌感染所致的慢性胃病是一種新手段。

3.2 聲動(dòng)力治療機(jī)制

聲動(dòng)力治療利用超聲來增強(qiáng)聲敏劑的細(xì)胞毒性作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[26]，超聲波可以在某些條件下穿透組織和細(xì)胞，這樣可以直接改變細(xì)胞膜的通透性，從而促進(jìn)外源分子在一定程度上進(jìn)入靶細(xì)胞，超聲在體外或體內(nèi)均可作用于靶細(xì)胞或病原體而抑制其增殖或誘導(dǎo)凋亡。

在過去的幾十年里，聲動(dòng)力治療的作用機(jī)制在各種生物系統(tǒng)中都得到了廣泛的探索，其最終作用取決于多種不同因素，包括聲敏劑類型、暴露與超聲的時(shí)間、超聲強(qiáng)度、生物模型與實(shí)驗(yàn)平臺(tái)等，因此難以確切地解釋所有研究結(jié)果的詳細(xì)機(jī)制。到目前為止，聲動(dòng)力可能的治療機(jī)制包括熱效應(yīng)、空化效應(yīng)與單線態(tài)氧機(jī)制。熱效應(yīng)是指低頻超聲作用于物質(zhì)時(shí)，組織因吸收了超聲的能量而發(fā)生溫度上升的改變，進(jìn)而影響細(xì)胞代謝或通過改變細(xì)胞通透性增加藥物攝取而達(dá)成一系列的治療目的[27]；空化效應(yīng)是指機(jī)械壓力使得聲波靠近細(xì)胞膜時(shí)產(chǎn)生的空泡變大從而引發(fā)的一種對(duì)細(xì)胞膜或細(xì)胞骨架的物理性損害[28-29]；而單線態(tài)氧機(jī)制則是諸多學(xué)者所認(rèn)為的該療法能夠抗腫瘤、抗動(dòng)脈粥樣硬化以及抗病原微生物的主要原因，其中單線態(tài)氧因具有極強(qiáng)的氧化能力，可影響線粒體功能或使DNA損傷[30]。聲動(dòng)力對(duì)實(shí)體瘤與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的消除能力以及對(duì)病原微生物的強(qiáng)殺傷力最可能的治療機(jī)制為低頻超聲激活聲敏劑使得靶細(xì)胞發(fā)生了凋亡、自噬或DNA損傷。研究證實(shí)[31]，5-ALA介導(dǎo)的聲動(dòng)力療法對(duì)SAS細(xì)胞有促凋亡作用，其機(jī)制主要與細(xì)胞內(nèi)ROS的過度生成、脂質(zhì)過氧化的增加與線粒體膜電位的降低有關(guān)。聲動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明[32]，低頻超聲可以刺激聲敏劑使細(xì)胞內(nèi)大量產(chǎn)生活性氧，而在使用了ROS抑制劑后，細(xì)胞死亡率顯著降低，說明ROS的產(chǎn)生是殺死靶細(xì)胞的主要途徑。在體外實(shí)驗(yàn)中[33]，小鼠白血病L1210細(xì)胞經(jīng)聲動(dòng)力療法處理后出現(xiàn)明顯的自噬空泡形成，同時(shí)伴有LC3和ATG 5表達(dá)水平的明顯提高，這說明在實(shí)驗(yàn)條件下，自噬參與了聲動(dòng)力療法處理所引起的細(xì)胞損傷。研究證實(shí)[34]，在Hp-Ga配合物存在的低頻超聲輻照下，DNA的損傷程度會(huì)隨超聲輻照時(shí)間、HP-Ga絡(luò)合物濃度和離子強(qiáng)度的增加而增大。經(jīng)大黃素介導(dǎo)的聲動(dòng)力療法可通過過量生成ROS來促進(jìn)THP-1來源的巨噬細(xì)胞骨架斷裂與線粒體膜電位顯著降低，破壞細(xì)胞內(nèi)的抗氧化作用與微管結(jié)構(gòu)，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，體現(xiàn)了大黃素良好的聲敏化性[35]。因此，使超聲作為大黃黃連瀉心湯治療慢性胃病的輔助療法，通過利用該方劑與超聲對(duì)病原微生物的殺滅功能產(chǎn)生的協(xié)同作用以此調(diào)節(jié)因Hp入侵機(jī)體而導(dǎo)致的潰瘍因子與黏膜防御因子失衡，進(jìn)而達(dá)到避免Hp在體內(nèi)持續(xù)感染和保護(hù)胃黏膜的目的已不失為一種可能，但其中的治療機(jī)制應(yīng)進(jìn)一步探討證實(shí)。

4 結(jié)語

中藥復(fù)方防治疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)是成分之間的相互協(xié)調(diào)與相互作用，目前中藥有效組分的合理配伍已成為中藥創(chuàng)新研究的一種新模式，且成為中藥現(xiàn)代化研究的重要途徑，而從對(duì)大黃黃連瀉心湯現(xiàn)有的研究來看，對(duì)其整方的化學(xué)成分以及藥效物質(zhì)的系統(tǒng)研究還未見報(bào)道，在今后的研究中需要重視對(duì)大黃黃連瀉心湯化學(xué)成分及藥效物質(zhì)的研究。大黃黃連瀉心湯僅由大黃與黃連兩味藥組成，其中大黃素與小檗堿是兩味藥的主要成分，同時(shí)具有聲敏活性。慢性胃病與幽門螺桿菌的感染和巨噬細(xì)胞大量募集息息相關(guān)，基于其對(duì)胃炎、胃潰瘍治療的獨(dú)特優(yōu)勢，筆者設(shè)想，若利用該方有效組分配伍并結(jié)合低頻超聲進(jìn)行靶向治療，無論在理論上或研究方法及思路上都是一個(gè)創(chuàng)新和突破，可使從微觀角度探討含有聲敏活性成分的大黃黃連瀉心湯治療慢性胃病的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制成為一種可能。

此外，從目前研究來看，大黃黃連瀉心湯應(yīng)用于胃炎、胃潰瘍疾病等的治療還處于初級(jí)階段，對(duì)其作用機(jī)制的研究還很少，大大限制了大黃黃連瀉心湯在臨床上的應(yīng)用，在以后的研究中應(yīng)對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行研究和闡述，尤其是對(duì)病證結(jié)合的動(dòng)物模型的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制進(jìn)行深入探討，為新的藥理作用的發(fā)現(xiàn)和臨床上更加準(zhǔn)確、可靠地使用聲動(dòng)力介導(dǎo)大黃黃連瀉心湯治療慢性胃病提供參考依據(jù)。