多囊卵巢綜合征患者炎性標(biāo)志物的特點(diǎn)

張 靜，孫子懿，劉 聰，邱 陽(yáng)

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽(yáng) 110000)

高雄激素血癥是育齡期女性最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率為6%～15%[1]，其中最常見(jiàn)的雄激素過(guò)多的疾病是多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)。這種綜合征是由Ashtyn和Leventhal首次描述，大約影響10%的育齡婦女[2]。本病的臨床表現(xiàn)包括肥胖、月經(jīng)異常、多毛、高雄激素血癥、高胰島素血癥等。PCOS是一種高度異質(zhì)且病因復(fù)雜的疾病?，F(xiàn)已被證實(shí)還與慢性低度炎癥反應(yīng)有關(guān)[3-4]，PCOS患者無(wú)論有無(wú)肥胖，炎性因子水平均有不同程度的升高，而肥胖會(huì)加劇這種慢性低度炎癥狀態(tài)[5-6]。炎癥會(huì)導(dǎo)致肝臟對(duì)糖類(lèi)的調(diào)節(jié)紊亂，降低骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性，同時(shí)炎性因子可增加血脂水平，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和心血管病的發(fā)生，其中C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein,CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、IL-1β、IL-18等是PCOS患者體內(nèi)主要升高的炎癥標(biāo)志物[4]。現(xiàn)就PCOS患者體內(nèi)幾種主要炎性標(biāo)志物的特點(diǎn)予以綜述。

1 PCOS與CRP

CRP主要是由肝細(xì)胞產(chǎn)生的急性期蛋白，在正常人血清中水平極低，當(dāng)組織受損或存在感染時(shí)，CRP水平急劇上升，因此可用于多種臨床疾病的早期診斷[7-8]。CRP在慢性低度炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激中起重要作用，而升高的CRP水平也與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和2型糖尿病的發(fā)生率呈正相關(guān)，因此高CRP水平常被認(rèn)為是PCOS長(zhǎng)期不良后果的潛在原因[4]。CRP為心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子之一，其與較高的抗苗勒管激素和較低的性激素結(jié)合球蛋白有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為CRP與IR之間的相關(guān)性呈體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)依賴(lài)性，即主要與增加的中心多余脂肪有關(guān)[9]。研究表明，PCOS患者CRP水平升高可能與血管內(nèi)皮受損有關(guān)，損傷的血管內(nèi)皮可以激活炎癥反應(yīng)系統(tǒng)，刺激肝臟合成CRP[10]。而CRP不僅是炎性疾病的制造者，還可以通過(guò)進(jìn)一步激活單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)放大炎癥過(guò)程，一項(xiàng)薈萃分析顯示，CRP是PCOS慢性低度炎癥中最可靠的循環(huán)標(biāo)志物[11]。CRP可反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，其水平升高導(dǎo)致的慢性炎癥可引起血管內(nèi)皮功能紊亂[12],而高CRP水平可能是PCOS的固有特征，故預(yù)防血清CRP水平升高或降低對(duì)PCOS患者有益[4]。

2 PCOS與TNF-α

研究表明，TNF-α是一種重要的多功能促炎細(xì)胞因子[13]，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生這種細(xì)胞因子對(duì)內(nèi)毒素血癥、炎癥和癌癥做出應(yīng)答[6]。TNF-α可以刺激卵泡膜細(xì)胞增生，在調(diào)節(jié)卵泡期和黃體期卵巢的正常活動(dòng)中起重要作用[14]。TNF-α不僅對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接損傷，還可以引起內(nèi)皮功能紊亂，TNF-α通過(guò)增加血管收縮因子(內(nèi)皮素等)的生成和釋放，減少血管舒張因子(一氧化氮等)的生成、釋放，導(dǎo)致血管調(diào)節(jié)因子失去平衡[15]。而編碼TNF-α的基因被認(rèn)為是與PCOS相關(guān)的目標(biāo)基因[16]，大鼠的TNF-α高表達(dá)，除誘導(dǎo)卵泡顆粒細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞有絲分裂的刺激活性外，還能增加類(lèi)固醇生成細(xì)胞的數(shù)量，導(dǎo)致PCOS的進(jìn)展，因此在PCOS患者中顆粒細(xì)胞層厚度減少，卵泡膜厚度增加[2]。研究表明，PCOS患者較健康婦女TNF-α水平更高，TNF-α的升高與PCOS婦女的IR和雄激素過(guò)多直接相關(guān)，而與BMI無(wú)關(guān)[13]。有相關(guān)研究表明，TNF-α參與PCOS患者的雄激素代謝過(guò)程，與PCOS患者的高雄激素血癥相關(guān)，而且TNF-α的這種作用獨(dú)立于IR及肥胖之外[17]。也有研究表明與非肥胖的PCOS患者相比，肥胖患者血清TNF-α水平更高，提示TNF-α與PCOS患者的BMI有關(guān)[16]。

3 PCOS與IL-6

IL-6是一種脂肪細(xì)胞因子，由脂肪細(xì)胞及脂肪組織基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[6]，同時(shí)也是一種重要的促炎和免疫調(diào)節(jié)因子，在人體內(nèi)可發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，與心血管疾病有關(guān)[9]，可調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)T細(xì)胞活化和B細(xì)胞分化，IL-6在卵巢成熟和著床過(guò)程中起重要作用[14]。IL-6不僅可以刺激血小板源性生長(zhǎng)因子生成，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)損傷，還可以干擾血栓素A2與前列環(huán)素比值，引起血管收縮及血液高凝[15]。IL-6基因位于第7號(hào)染色體短臂上，含有5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子,研究表明PCOS患者IL-6基因啟動(dòng)子的多態(tài)現(xiàn)象與其發(fā)病有關(guān)，其中IL-6基因-174位點(diǎn)的G/C多態(tài)性與PCOS患病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[18-20]。研究顯示，IL-6 信使RNA在多囊卵巢大鼠內(nèi)臟脂肪組織中表達(dá)增加，而PCOS患者血清中IL-6水平也有不同程度的升高，IL-6水平升高與血糖升高、糖耐量降低和胰島素敏感性下降有關(guān)[5-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者IL-6的水平獨(dú)立于患者的BMI，即IL-6的水平不受患者肥胖與否的影響[21]。IL-6通過(guò)改變絲氨酸-蘇氨酸激酶的活性，刺激、調(diào)控急性期蛋白的合成，激活下丘腦垂體軸及介導(dǎo)葡萄糖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，在慢性炎癥、IR的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[2]。

4 PCOS與IL-1β

IL-1β是IL-1家族中的一種強(qiáng)有力的促炎性細(xì)胞因子，其作用是調(diào)節(jié)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)并促進(jìn)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，IL-1β主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可表達(dá)前體蛋白，它與1型IL-1受體結(jié)合，在IL-1受體輔助蛋白募集后誘導(dǎo)強(qiáng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。IL-1β在生殖系統(tǒng)中起重要作用，被認(rèn)為是人類(lèi)子宮內(nèi)膜組織重構(gòu)、排卵、受精、胚胎著床和蛻膜化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，通過(guò)影響卵泡的發(fā)育和成熟，參與女性的排卵過(guò)程。IL-1β還能促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡，誘發(fā)IR。有研究表明，IL-1β基因的等位基因E1與PCOS的發(fā)病有顯著相關(guān)性[22-24]。還有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PCOS肥胖患者IL-1β基因-511位點(diǎn)的T/T基因型頻率及T等位基因頻率高于PCOS非肥胖患者，IL-1ra基因I/V基因型頻率、V等位基因頻率也均明顯高于PCOS非肥胖組患者，因此可推斷IL-1β基因-511位點(diǎn)和IL-1ra的基因多態(tài)性可能是PCOS患者血清IL-1β、IL-1ra升高的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，并且與PCOS患者的肥胖發(fā)生有關(guān)，即IL-1β基因-511位點(diǎn)攜帶T等位基因及IL-1ra基因攜帶V等位基因的PCOS患者發(fā)生肥胖的可能性更大[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血清IL-1β水平明顯高于對(duì)照組，PCOS肥胖組的IL-1β水平顯著高于非肥胖組，提示IL-1β的水平可能與PCOS的發(fā)病具有相關(guān)性，且IR和肥胖可能會(huì)加重PCOS患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)[23]。

5 PCOS與IL-18

IL-18是一種由193個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的作用強(qiáng)大的促炎細(xì)胞因子[26]，可由多種細(xì)胞(如上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞)分泌，也可由胰島細(xì)胞、脂肪細(xì)胞及腎臟細(xì)胞等少量產(chǎn)生，具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)作用，IL-18通過(guò)激活巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞[27-28]，誘導(dǎo)CRP、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子發(fā)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在炎癥反應(yīng)中處于中心地位[21]，參與機(jī)體抗感染免疫及炎癥反應(yīng)，在冠心病、糖尿病、心肌炎等各類(lèi)疾病發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用[29]。研究表明IL-18與IR存在相關(guān)性，是一種可引起IR的新型炎性因子，參與代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清IL-18水平不但與胰島素和IR指數(shù)呈正相關(guān)，證明IL-18與高血糖、高胰島素血癥相關(guān)，而且與總睪酮、黃體生成素、卵泡刺激素比值呈正相關(guān)，說(shuō)明PCOS患者的血清IL-18水平與高雄激素血癥的發(fā)生有關(guān)[28]，但具體機(jī)制尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者無(wú)論有無(wú)肥胖，血清IL-18水平均明顯高于正常婦女，提示血清IL-18可能與PCOS的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[29-30]。有分析表明，肥胖的PCOS患者血清IL-18高于非肥胖患者，提示其升高與PCOS患者的肥胖程度有關(guān)，因此血清IL-18水平可能成為預(yù)測(cè)PCOS的一種重要手段[27]。

6 PCOS與血漿纖溶酶原激活物抑制物1

血漿纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)是內(nèi)源性纖溶系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子，同時(shí)也是一種炎癥蛋白，由血管內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞產(chǎn)生，可明顯降低胰島素敏感性[18]。PAI-1在細(xì)胞外基質(zhì)積聚、血栓形成、纖維蛋白溶解等方面具有重要的調(diào)節(jié)作用，PAI-1表達(dá)于人類(lèi)顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞，與排卵時(shí)卵泡膜的溶解破裂密切相關(guān)；PAI-1可抑制胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，與IR形成密切相關(guān)。PCOS患者體內(nèi)PAI-1的水平及活性均明顯高于正常婦女，PAI-1基因啟動(dòng)子區(qū)的4G/5G基因多態(tài)性分布與正常人相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此4G/5G多態(tài)位點(diǎn)可能為基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的結(jié)合位點(diǎn)，4G等位基因附近有轉(zhuǎn)錄激活物作用位點(diǎn)，而5G等位基因附近不僅有轉(zhuǎn)錄激活物作用位點(diǎn)，還有轉(zhuǎn)錄抑制物的作用位點(diǎn)[31]。PCOS患者PAI-1基因啟動(dòng)子區(qū)4G/4G基因型與正常人相比明顯增高，5G/5G基因型則低于正常婦女，推測(cè)4G基因型可能與PCOS的發(fā)病有關(guān)[32]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PAI-1與IR、BMI、空腹血糖均呈正相關(guān)，說(shuō)明PCOS患者尤其是肥胖型PCOS患者不僅存在糖代謝紊亂，還有纖溶機(jī)制異常[33]。PAI-1的活性升高還可抑制細(xì)胞外基質(zhì)和纖維蛋白降解，促進(jìn)血管基膜增厚，加速動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，因此其水平異常與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[34]。

7 PCOS與單核細(xì)胞趨化蛋白1

單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)主要由巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，屬于細(xì)胞CC趨化因子亞家族，是體內(nèi)最強(qiáng)的趨化因子，調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等遷移及浸潤(rùn)，并將其募集至炎癥灶，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。MCP-1也可誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞黏附、趨化并遷移至內(nèi)膜下，吞噬脂質(zhì)而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，參與動(dòng)脈粥樣硬化、IR及糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[35-36]。研究表明[35]，MCP-1信使RNA在PCOS患者的卵巢顆粒細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于正常婦女，而MCP-1參與卵巢的排卵功能，并且此作用受體內(nèi)性激素的調(diào)節(jié)。PCOS患者血清中的MCP-1水平也高于正常婦女，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PCOS婦女血清中的MCP-1水平與IR指數(shù)呈正相關(guān)，提示MCP-1可能參與PCOS患者IR和高胰島素血癥的病理生理改變。有研究認(rèn)為，PCOS患者M(jìn)CP-1的改變主要與BMI及三酰甘油相關(guān)[37]，但也有研究證明體重正常的年輕PCOS患者體內(nèi)MCP-1水平高于正常人群，而且MCP-1水平與黃體生成素、雄激素及CRP呈正相關(guān)[36]。

8 各炎性因子之間的相互作用

外周和卵巢原位炎癥可能是PCOS患者的初始病理生理改變，而這些細(xì)胞因子在PCOS的發(fā)病及發(fā)展中并不是孤立發(fā)揮作用，而是相互影響、相互促進(jìn)。有研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的血清及卵泡液中炎性細(xì)胞因子水平均顯著增加，其原因可能是炎性因子通過(guò)血清-顆粒細(xì)胞屏障從循環(huán)中滲透進(jìn)入，也可能與PCOS患者卵巢顆粒細(xì)胞中各類(lèi)炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)增加、合成增多有關(guān)，以上原因?qū)е卵h(huán)中增多的炎癥細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)在卵巢組織、卵泡內(nèi)局部浸潤(rùn)增加[38]。PCOS患者體內(nèi)過(guò)高的雄激素可增加單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞對(duì)血糖的敏感性，在誘導(dǎo)單核細(xì)胞激活的同時(shí)，也可促進(jìn)卵泡液微環(huán)境中單核細(xì)胞生成、釋放TNF-α及IL-6，而局部的TNF-α增高可促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞增生，促進(jìn)卵巢卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生更多的雄激素，形成惡性循環(huán)，不斷激發(fā)亞急性炎癥反應(yīng)過(guò)程。而各類(lèi)細(xì)胞因子也可形成關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)交互作用，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生及加重[38]。TNF-α和IL-6通過(guò)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，這些細(xì)胞因子又能激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子的進(jìn)一步分泌，從而形成惡性循環(huán)，也可引起下丘腦-垂體-卵巢軸紊亂[39]。CRP可促進(jìn)TNF-α釋放，不僅可干擾胰島素的早期信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制脂肪生成，增加脂肪分解以及PAI-1的分泌，還可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體的表達(dá)，從而加重IR[10]。IR可能改變單核細(xì)胞的環(huán)境，從而使這些細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6增加，IL-6可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP，從而導(dǎo)致炎癥進(jìn)一步加重[6]。

9 小 結(jié)

PCOS患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)與感染或自身免疫性疾病引起的炎癥不同，其不具有局部紅腫熱痛或發(fā)熱等全身表現(xiàn)，而PCOS患者體內(nèi)CRP、IL-6和TNF-α等多種炎性因子水平升高，證實(shí)了PCOS是一種炎癥性疾病或存在一種長(zhǎng)期的慢性低度炎癥狀態(tài)。近年來(lái)，關(guān)于PCOS患者體內(nèi)慢性低度炎癥狀態(tài)越來(lái)越受到重視，而這種炎癥狀態(tài)涉及PCOS的發(fā)病及進(jìn)展，并加重了并發(fā)癥，因此對(duì)其早期預(yù)防和治療非常關(guān)鍵。由于CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β等因子常用來(lái)預(yù)測(cè)糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化及肥胖癥等，推測(cè)PCOS患者患糖尿病、冠心病或肥胖癥的概率更高。上述生物標(biāo)志物不僅有助于預(yù)測(cè)PCOS患者未來(lái)發(fā)生代謝性疾病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，也可以反映PCOS患者在治療過(guò)程中炎癥的控制程度，因此在疾病的診斷及治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)炎癥標(biāo)志物非常必要，而針對(duì)上述炎性因子的作用靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)可能為治療PCOS提供新思路。