腸道菌群失調(diào)對糖尿病及糖尿病腎病影響的研究進(jìn)展

王 勤，楊亦彬

(遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000)

糖尿病和糖尿病腎病是臨床上較為常見的慢性疾病，是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡率升高的主要原因之一。在美國，每年有150萬人確診為糖尿病[1]。2016年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球約有4.25億糖尿病患者，約35%的糖尿病患者會發(fā)展為糖尿病腎病，這是世界大部分國家和地區(qū)終末期腎病的主要原因[2-3]。目前糖尿病和糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，現(xiàn)有措施僅能有限延緩糖尿病和糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。因此，明確糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制、尋找有效的防治措施備受關(guān)注。

研究表明，維持腸道微生物群的多樣性和平衡性是保持人類健康的關(guān)鍵[4]。在正常生理?xiàng)l件下，腸道細(xì)菌與機(jī)體之間存在天然平衡[5]。當(dāng)膳食成分、非甾體抗炎藥物以及外源性抗生素影響腸道微生物組成時(shí)，可導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生改變，從而影響機(jī)體的代謝活動，引發(fā)代謝紊亂。研究顯示，腸道菌群失調(diào)可能與糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[6]，但具體的病理生理機(jī)制尚未闡明?，F(xiàn)就腸道菌群對糖尿病及糖尿病腎病影響的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為尋找治療糖尿病及糖尿病腎病潛在方法提供依據(jù)。

1 腸道菌群概述

人體腸道菌群是由腸道黏膜表面的微生物群落構(gòu)成的共生生態(tài)系統(tǒng)，包括細(xì)菌、真菌、古生菌以及噬菌體等[1]，這些微生物群落在人體內(nèi)極其豐富，總數(shù)量至少等于人體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的總數(shù)[7]，其中細(xì)菌是數(shù)量最多的微生物組分。在所有細(xì)菌中，擬桿菌、柔嫩梭菌、乳酸菌以及雙歧桿菌是四類與人體健康密切相關(guān)的優(yōu)勢菌，細(xì)菌的高代謝活性與宿主的免疫系統(tǒng)相互作用、相互影響[8]。此外，腸道微生物群是代謝物、激素以及神經(jīng)介質(zhì)的重要來源，可直接調(diào)節(jié)腸道功能，間接調(diào)節(jié)腸外器官如肝、腦、腎等[9]。正常狀態(tài)下，腸道菌群相對穩(wěn)定，在腸道內(nèi)保持共生與拮抗的關(guān)系，參與人體各種生理和病理過程。

腸道菌群在人體中起著至關(guān)重要的作用，參與腸道內(nèi)外慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展[10]。腸道菌群可將食物中宿主不能消化的多糖轉(zhuǎn)化為單糖及短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，并為人體提供各種維生素及必需氨基酸；通過阻斷病原菌黏附黏膜、中和毒素、封閉抗原物質(zhì)、激活補(bǔ)體旁路途徑等參與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)[11]。人體腸道細(xì)菌的組成受多種因素的影響，如營養(yǎng)狀況、生活方式、遺傳因素等，當(dāng)其中某些因素發(fā)生改變時(shí)，腸道菌群的組成會隨之改變，菌群的平衡狀態(tài)被打破，即菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)可影響胰島素抵抗、膽汁酸代謝、炎癥反應(yīng)，與糖尿病、消化道疾病、心血管疾病以及肥胖等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12]，調(diào)整腸道菌群的平衡有望成為治療慢性疾病的新方法。

2 腸道菌群失調(diào)與糖尿病

研究表明，糖尿病患者存在腸道菌群失調(diào)，而腸道菌群失調(diào)與胰島素抵抗相關(guān)，改善菌群失調(diào)有助于控制糖尿病[1]。研究證實(shí)，1型糖尿病的發(fā)病與腸道菌群的改變有關(guān)[13]。與健康志愿者相比，1型糖尿病患者的腸道微生物多樣性較差，且腸道微生物群的改變加速了1型糖尿病患者的疾病進(jìn)程[14]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的腸道微生物群與健康個(gè)體存在差異[15]，2型糖尿病患者腸道內(nèi)的腸桿菌、酵母菌增多，雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌減少[16]。動物實(shí)驗(yàn)也顯示，糖尿病大鼠腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量明顯少于非糖尿病大鼠[17]。胰島素抵抗與腸道總菌數(shù)、腸球菌屬、雙歧桿菌屬呈正相關(guān)，與擬桿菌屬、變形桿菌、乳酸桿菌弱相關(guān)[18]。Fujisaka等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群影響宿主的能量平衡、葡萄糖和脂質(zhì)代謝以及免疫應(yīng)答，肥胖、2型糖尿病以及代謝綜合征都與腸道微生物群落的變化有關(guān)。根據(jù)糖尿病患者的益生菌減少，Palacios等[20]研發(fā)了益生菌配方(乳酸桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌、酵母菌)，并發(fā)現(xiàn)益生菌可通過改善胰島素抵抗以及穩(wěn)定空腹血糖水平，延緩糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。He等[21]發(fā)現(xiàn)，糞便移植后2型糖尿病大鼠腸道雙歧桿菌的數(shù)量增加，并顯著改善了葡萄糖和脂質(zhì)代謝紊亂。此外，革蘭陰性菌胞壁的主要成分脂多糖是代謝疾病的觸發(fā)因素，也是引起胰島素抵抗和代謝性內(nèi)毒素血癥的重要因素之一[22]。以上研究表明，腸道菌群與糖尿病具有相關(guān)性，改善菌群失調(diào)、補(bǔ)充益生菌和益生元有望成為防治糖尿病的新策略。

3 腸道菌群失調(diào)與糖尿病腎病

糖尿病腎病患者也可能存在腸道菌群失調(diào)。研究證實(shí)，與無腎病的糖尿病患者相比，糖尿病腎病患者腸道的乳酸桿菌減少[23-24]。有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病腎病患者的腎小球?yàn)V過率下降會導(dǎo)致結(jié)腸聚集大量的尿酸和草酸鹽，導(dǎo)致腸道環(huán)境的改變，進(jìn)一步加重腸道菌群紊亂[25]；血液中大量的代謝廢物不能充分經(jīng)腎臟排泄而堆積，并可通過腸壁進(jìn)入腸腔，引起腸道微生物群不平衡，導(dǎo)致益生菌減少；腸道微生物產(chǎn)生的有毒的代謝產(chǎn)物(如硫酸吲哚酚、對甲酚硫酸鹽、苯乙酰谷氨酰胺等)增加，加速了腎功能惡化[26]。

體內(nèi)正常的腸道菌群有助于保護(hù)腎臟，而腸道菌群失調(diào)會加速腎臟疾病的進(jìn)展[27]。由于糖尿病腎病患者腸道微生物菌群的組成和功能發(fā)生改變，破壞了腸上皮屏障，胃腸道內(nèi)大量蓄積的尿素水解產(chǎn)生的氨經(jīng)過腸黏膜重吸收，在肝臟又重新合成尿素，加重腎臟損害；氨還可以轉(zhuǎn)化為氫氧化銨，導(dǎo)致腸內(nèi)的pH值升高，加劇腸黏膜損傷以及上皮屏障結(jié)構(gòu)和功能障礙，使甲酚、吲哚啉基分子等毒素轉(zhuǎn)移到血液，從而進(jìn)一步加重全身炎癥，誘導(dǎo)心血管疾病和免疫改變[19,28]。因此，糖尿病腎病和腸道菌群失調(diào)可能互為因果，這種關(guān)系使機(jī)體處于惡性循環(huán)中[29]。

4 腸道菌群失調(diào)影響糖尿病及糖尿病腎病的機(jī)制

目前腸道菌群的改變與糖尿病及糖尿病腎病的關(guān)系尚不明確，大部分研究認(rèn)為腸道菌群失調(diào)參與了糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，可能與誘發(fā)糖尿病胰島素抵抗及長期慢性炎癥有關(guān)。

4.1炎癥反應(yīng)和免疫激活機(jī)制 慢性炎癥在糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[30]。這種低度慢性炎癥是由細(xì)菌碎片通過功能失調(diào)的腸屏障進(jìn)入循環(huán)引起的，與機(jī)體胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[31]。脂多糖是革蘭陰性菌的表面抗原物質(zhì)，具有強(qiáng)烈的致炎作用和免疫激活能力。脂多糖經(jīng)由Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)和TLR4相關(guān)途徑介導(dǎo)宿主的炎癥反應(yīng)，并與許多代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[32]。不斷積累的慢性炎癥還可能導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡，最終引起糖尿病的發(fā)生[33]。研究顯示，TLR2和TLR4參與了糖尿病腎病持續(xù)的炎癥反應(yīng)過程，通過激活核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子釋放(腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6等)，產(chǎn)生炎性級聯(lián)反應(yīng)，加劇腎臟損害[21]。Yu等[34]發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠腎小球中TLR4的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致白細(xì)胞介素17的水平升高，尿白蛋白增加，從而加重了糖尿病腎臟的慢性炎癥。NF-κB炎癥信號通路是糖尿病腎病炎癥和纖維化病程進(jìn)展的關(guān)鍵途徑，抑制NF-κB活化可以降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和纖維化程度[35-36]。Verzola等[37]的研究還發(fā)現(xiàn)，TLR4在糖尿病腎病早期表達(dá)，而腫瘤壞死因子在糖尿病腎病的腎小管間質(zhì)過表達(dá)。因此，TLR4在腎小球細(xì)胞中的過表達(dá)可以認(rèn)為是糖尿病腎病腎功能下降的一個(gè)較好的預(yù)測因子。

腸道微生物與宿主的共生關(guān)系保證了人體代謝系統(tǒng)的正常運(yùn)行。然而，腸道微生物群的組成及功能紊亂會破壞腸道的屏障功能，從而導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥[31]。隨著糖尿病腎病的進(jìn)展，腸上皮屏障被破壞，腸道內(nèi)積累的大量衍生毒素通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶途徑刺激活性氧類的產(chǎn)生，進(jìn)而觸發(fā)NF-κB途徑，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。因糖尿病患者腸道菌群失調(diào)，益生菌減少，脂多糖增加，加之黏膜屏障功能受損，除增加內(nèi)毒素血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)外[38]，失調(diào)的腸道菌群產(chǎn)生的三甲胺-N-氧化物(trimethylamine-N-oxide，TMAO)增多，TMAO是三甲胺腸道微生物的代謝產(chǎn)物，可促進(jìn)NF-κB途徑活化，目前已證實(shí)TMAO在糖尿病腎病中有有害作用[39-40]。增加雙歧桿菌的數(shù)量可降低腸道的通透性，并防止細(xì)菌移位，維持更健康的微生物環(huán)境；膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生的乙酸鹽可減輕腸道炎癥[41]。此外，糖尿病患者腸道革蘭陰性菌增多，這也是脂多糖增多原因之一。

腸道的免疫系統(tǒng)在維持共生菌群與宿主的動態(tài)平衡中起著關(guān)鍵作用。腸道的緊密連接是一種有效的屏障，可根據(jù)生理需要調(diào)節(jié)緊密性，防止微生物、脂多糖、有毒細(xì)菌發(fā)酵終產(chǎn)物、消化酶以及其他有害物質(zhì)從胃腸道釋放入血。由于糖尿病患者脂質(zhì)代謝異常，可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞連接蛋白表達(dá)減少，而腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道通透性增加，從而影響脂質(zhì)和糖代謝，激活免疫系統(tǒng)和炎癥通路。腸通透性增加可導(dǎo)致脂多糖持續(xù)滲透到門靜脈，導(dǎo)致代謝性內(nèi)毒素血癥，并升高炎性細(xì)胞因子的水平，加速糖尿病腎病的病程進(jìn)展[42]。

4.2SCFAs機(jī)制 SCFAs可刺激上皮細(xì)胞增殖，抑制腸炎癥和氧化應(yīng)激，對預(yù)防和治療代謝紊亂、腸病以及某些類型的癌癥有重要作用[43]。SCFAs包括乙酸、丙酸、丁酸及戊酸，是由厭氧菌發(fā)酵結(jié)腸內(nèi)不可消化的膳食多糖產(chǎn)生[44]。研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者腸道微生物群的改變可導(dǎo)致產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌減少[45]，丁酸鈉可降低糖尿病大鼠血糖和血脂的水平，減少糖異生[46]。因此，SCFAs在糖尿病的預(yù)防和治療中具有很好的作用。SCFA還可作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活G蛋白偶聯(lián)受體(G protein coupled receptors,GPR)，包括GPR41和GPR43[47]。GPR41可促進(jìn)肽YY釋放，增加腸的傳輸速率和飽滿感，肽YY還可改善胰島細(xì)胞的生存和功能，對糖尿病有明顯的益處[48]。GPR43的活化能緩解炎癥并刺激胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)從L細(xì)胞釋放[49]。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，增加胰島β細(xì)胞葡萄糖依賴性胰島素釋放，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，降低餐后血糖，通過改善胰島功能降低血壓、改善血脂異常及炎癥，并降低2型糖尿病患者的體質(zhì)量[50]。GLP-1通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和活化環(huán)腺苷酸-蛋白激酶途徑，避免慢性高糖血癥腎臟氧化應(yīng)激增加，并降低尿蛋白，改善腎小球系膜擴(kuò)張等[50]。

由于糖尿病及糖尿病腎病患者不能食用富含糖和鉀的食物，包括水果和蔬菜，而水果和蔬菜又是發(fā)酵為SCFAs，并為正常結(jié)腸細(xì)菌提供營養(yǎng)物的主要來源[14]，這勢必影響糖尿病腎病患者腸微生物群。因此，腸道菌群失調(diào)和膳食因素均導(dǎo)致機(jī)體SCFAs產(chǎn)生異常，抑制GPR41和GPR43激活，影響肽YY和GLP-1釋放，進(jìn)而影響糖尿病及糖尿病腎病的進(jìn)程。

5 小 結(jié)

腸道菌群在人體內(nèi)具有多種功能，有助于宿主的營養(yǎng)代謝、免疫調(diào)節(jié)、維持腸上皮穩(wěn)態(tài)以及促進(jìn)藥物代謝等[51]。腸道菌群失調(diào)與糖尿病、糖尿病腎病等代謝性疾病密切相關(guān)，腸道菌群失調(diào)通過調(diào)節(jié)代謝性內(nèi)毒素血癥誘發(fā)的慢性炎癥、SCFAs代謝、激活免疫等影響糖尿病及糖尿病腎病的進(jìn)展，腸道菌群失調(diào)可能是糖尿病及糖尿病腎病的重要原因之一，糾正腸道菌群失調(diào)可能成為預(yù)防和治療糖尿病及糖尿病腎病的新靶點(diǎn)。改變飲食結(jié)構(gòu)，補(bǔ)充益生菌、益生元等可能有助于恢復(fù)腸道菌群平衡。目前世界衛(wèi)生組織定義益生菌為“活微生物”，合理應(yīng)用可以給宿主的健康帶來益處。益生菌主要是雙歧桿菌和乳酸桿菌，其可調(diào)節(jié)腸道微生物群，減少腸道炎癥，降低血糖和血脂水平，減輕胰島素抵抗[52]。益生元是無活性的糖類物質(zhì)，可增強(qiáng)GLP-2的表達(dá)，而GLP-2可改善腸上皮緊密連接及腸道通透性，降低脂多糖的水平，減輕炎癥反應(yīng)[53-54]。臨床研究證實(shí)，益生元可降低糖尿病患者和高血壓患者的體脂量、降低糖化血紅蛋白水平，豐富擬桿菌、脆弱類桿菌以及梭狀芽孢桿菌的種類，提高SCFAs的水平，減輕腎臟炎癥和纖維化[21]，這對于糖尿病及糖尿病腎病具有重要意義。未來有望建立以腸道菌群為靶點(diǎn)治療糖尿病及糖尿病腎病的新策略。