嗜酸粒細胞與慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉相關(guān)性的研究進展

于寒冰，閻艾慧※

(1.中國醫(yī)科大學,沈陽 110001； 2.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科，沈陽 110001)

慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是耳鼻喉科臨床常見的疾病，表現(xiàn)為鼻腔鼻竇黏膜的慢性炎癥，患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響。CRS在臨床上分為兩型：CRS伴鼻息肉(CRS with nasal polyps，CRSwNP)和CRS不伴鼻息肉。目前得到廣泛認可的鼻竇炎鼻息肉的分型標準將CRSwNP分為兩大類：嗜酸粒細胞(eosinophils，EOS)性CRS伴鼻息肉(eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，eosCRSwNP)和非嗜酸粒細胞性CRS伴鼻息肉(non-eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps，non-eosCRSwNP)，在對糖皮質(zhì)激素治療的敏感程度和選擇手術(shù)治療方式上兩者有明顯不同。有研究表明，eosCRSwNP較non-eosCRSwNP對激素治療敏感性更高[1-2]，eosCRSwNP較non-eosCRSwNP手術(shù)治療后鼻息肉復發(fā)率更高[3]。隨著鼻內(nèi)鏡手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，鼻竇炎鼻息肉患者的手術(shù)治療方式日漸成熟，多數(shù)患者術(shù)后取得了良好的效果，但術(shù)后發(fā)現(xiàn)一部分CRSwNP患者的鼻息肉易復發(fā)[2,3]。目前已有研究表明多種因素(如外周血EOS、癥狀評分、Lund-Mackay評分、合并哮喘、合并過敏及程度、鼻息肉的大小、組織病理學特征、炎性因子等)與鼻息肉復發(fā)相關(guān)[3-6]。易復發(fā)患者多伴有明顯的組織EOS浸潤，EOS浸潤對鼻息肉術(shù)后復發(fā)的指導意義重大[4]。有研究表明西方白種人鼻息肉以EOS浸潤為主，比例高達80%[7]。然而，eosCRSwNP比例在亞洲國家(如中國、韓國、日本等)明顯低于西方國家，總體<50%，但研究表明，盡管亞洲國家eosCRSwNP比例較低，但有上升趨勢[8-9]。組織和外周血EOS對CRSwNP的發(fā)病機制、臨床特點、與哮喘的關(guān)系、治療和預(yù)后均有重要價值，現(xiàn)對其研究價值進行綜述。

1 EOS與CRSwNP的發(fā)病機制

1.1eosCRSwNP與non-eosCRSwNP 雖然目前的研究結(jié)果對鼻息肉的發(fā)病原因還未完全解釋清楚，但是有大量鼻腔鼻竇組織病理學研究表明EOS在鼻息肉組織浸潤并且合并鼻腔黏膜水腫的現(xiàn)象，進而說明EOS在鼻息肉的發(fā)病機制中起重要作用[10-11]。

Giuseppe等[12]通過大樣本研究證實CRSwNP相比于無鼻竇炎患者的外周血EOS與嗜堿粒細胞比例有顯著升高，在伴過敏和哮喘患者中更為明顯。目前研究對于組織EOS增多的機制尚未給出確切結(jié)論，多位學者的研究表明可能與細菌感染、病毒感染、真菌感染、過敏因素及EOS性食管炎有關(guān)[12-13]。我國學者和日本、韓國等學者指出，亞洲國家中很多鼻息肉患者表現(xiàn)為非EOS性炎癥，并不像歐美患者大多以EOS炎癥為標志，也有研究表明中性粒細胞可能與non-eosCRSwNP相關(guān)[7,9,14]。

1.2白細胞介素(interleukin,IL)-5與EOS 鼻息肉組織的微環(huán)境中存在多種細胞因子，可能影響EOS的生物化學活性，包括產(chǎn)生、生長、浸潤、凋亡的各個過程，其中IL-5發(fā)揮著調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)鼻息肉組織中EOS浸潤的重要作用[15]。IL-5對EOS的生物學活性有重要作用，屬于Th2類細胞因子。研究表明鼻息肉的形成過程可能受EOS活化后釋放的EOS陽離子蛋白破壞鼻黏膜上皮并釋放各種炎癥遞質(zhì)的影響[15-16]。在不排除變應(yīng)性因素對鼻息肉影響的前提下，鼻息肉患者血清中EOS陽離子蛋白表達水平與IL-5呈正相關(guān)，血清EOS陽離子蛋白與IgE呈弱相關(guān)。Ba等[17]將我國的鼻息肉患者分為IL-5陽性鼻息肉和IL-5陰性鼻息肉，其分類標準則是根據(jù)鼻息肉中IL-5的表達程度。他們發(fā)現(xiàn)IL-5陽性的鼻息肉中EOS浸潤程度明顯高于IL-5陰性的鼻息肉。這也從一個方面說明IL-5對EOS的調(diào)節(jié)有重要作用。有研究表明EOS參與鼻黏膜重建過程，CRSwNP患者的上皮破壞和基膜增厚程度與EOS的浸潤程度緊密相關(guān)[16]。張羅等[18]研究表明IL-5對EOS浸潤和活化起重要調(diào)節(jié)作用，拮抗IL-5的生物學效應(yīng)可以指導鼻息肉患者的治療，包括阻斷IL-5基因轉(zhuǎn)錄途徑、抑制IL-5的合成過程、拮抗IL-5與受體間的反應(yīng)以及調(diào)節(jié)IL-5介導的信號通路等，從治療的角度給出了研究方向。Cao等[19]對我國鼻息肉患者的研究發(fā)現(xiàn)，由常見的空氣變應(yīng)原(尤其是塵螨)誘導的局部IgE可能介導肥大細胞的活化并促成CRSwNP患者隨后的EOS炎癥，表明IgE介導的肥大細胞活化程度、局部IgE水平、EOS趨化因子1水平與EOS浸潤程度呈正相關(guān)。

1.3其他細胞因子 除IL-5外，有學者研究表明其他Th2類細胞因子，如IL-4和IL-13在鼻息肉炎癥反應(yīng)過程中也有升高，其炎癥特點是EOS、肥大細胞、嗜堿粒細胞、淋巴細胞浸潤，以EOS浸潤最為明顯[20]。但在西方國家與亞洲國家這一結(jié)果有所不同，對亞洲人群有研究表明在鼻息肉炎癥反應(yīng)中中性粒細胞數(shù)目升高、EOS減少、EOS活化因子減少、IL-5減少[5]，可能與炎癥模式不同有關(guān)。研究證實B細胞活化因子在鼻息肉形成的過程中有一定作用[7,21]，黃思海等[22]研究發(fā)現(xiàn)伴哮喘的eosCRSwNP組織比不伴哮喘的eosCRSwNP組織中B細胞活化因子mRNA和蛋白質(zhì)表達量明顯升高，這對鼻息肉誘導哮喘的病理生理方面也有一定指導意義。

2 eosCRSwNP的臨床特點

2.1eosCRSwNP的癥狀學 鼻塞、流涕、噴嚏、嗅覺障礙、經(jīng)鼻呼吸困難、耳痛是eosCRSwNP的常見癥狀。eosCRSwNP患者常有如下特點：術(shù)前高CT評分、既往手術(shù)史、外周血EOS增高、哮喘史、過敏史、骨質(zhì)增生等[23]。有研究顯示，與non-eosCRSwNP患者相比，eosCRSwNP患者嗅覺障礙癥狀評分(視覺模擬評分)總體較高，后者的嗅覺障礙與吸煙、血清高IgE含量、嗅裂區(qū)的息肉、哮喘有關(guān)[24]?；颊咄诒侨Y狀前就出現(xiàn)嗅覺障礙，可能的原因是鼻息肉常生長在雙側(cè)中鼻道和中鼻甲內(nèi)側(cè)面可阻塞嗅區(qū)[24]。EOS具有炎癥和組織重塑作用，其衍生的介質(zhì)可損傷上皮細胞，刺激上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，激活或抑制感覺神經(jīng)，調(diào)節(jié)干細胞和漿細胞的活性，改變氣道的機械反應(yīng)[25]。

2.2eosCRSwNP并發(fā)癥 目前廣泛得到認可的觀點是“上下氣道疾病的一致性”。支氣管哮喘是由多種細胞包括EOS、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等及細胞組分參與的下呼吸道慢性炎癥性疾病。已有研究證實鼻息肉患者易合并呼吸道癥狀，且eosCRSwNP患者合并哮喘率更高[26]。王明婕等[23]和Mori 等[27]研究均顯示eosCRSwNP患者的哮喘合并率是non-eosCRSwNP患者的3倍以上。作為上、下氣道一體的慢性炎癥性疾病，CRSwNP與哮喘的發(fā)作有密切的相關(guān)性，且已證實對鼻竇炎鼻息肉的治療有助于哮喘癥狀的控制[23,28]。目前認為鼻腔通氣引流功能可受鼻腔鼻竇解剖結(jié)構(gòu)異常的影響，使氣流過度刺激鼻腔黏膜。由于氣流的刺激增加，常導致異常的神經(jīng)反射和鼻內(nèi)自主神經(jīng)功能紊亂，進而釋放更多的化學介質(zhì)，造成鼻黏膜腫脹和腺體分泌增多等局部炎癥反應(yīng)。下氣道的炎癥反應(yīng)可由上氣道的炎癥反應(yīng)經(jīng)多種途徑循環(huán)而來，進而誘發(fā)支氣管哮喘或加重支氣管哮喘的發(fā)作[29]。這也就解釋了“上下氣道疾病的一致性”。雖然eosCRSwNP患者合并哮喘的發(fā)病率較高，但仍沒有將哮喘納入其診斷標準。關(guān)于哮喘嚴重程度與EOS的相關(guān)性國內(nèi)外也有較多報道，得到廣泛認可的是eosCRSwNP與哮喘嚴重程度有關(guān)，eosCRSwNP相比non-eosCRSwNP患者發(fā)生嚴重哮喘和1年前哮喘的惡化頻率更高，eosCRSwNP和哮喘發(fā)作的嚴重程度也相互影響[30-31]。

2.3EOS與鼻息肉合并變應(yīng)性鼻炎 變應(yīng)性鼻炎是由IgE介導的鼻黏膜非感染性炎性疾病。研究發(fā)現(xiàn)eosCRSwNP與non-eosCRSwNP合并變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計學意義，EOS性慢性鼻竇炎鼻息肉變應(yīng)性鼻炎發(fā)病率明顯高于后者[30]。武大偉和王建亭[32]提出了聯(lián)合氣道疾病變應(yīng)分支(eosCRSwNP、支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎)的存在。然而，Kim[33]研究提出eosCRSwNP與變應(yīng)性鼻炎的發(fā)病率沒有直接聯(lián)系[33]。因此，是否合并變應(yīng)性鼻炎不是eosCRSwNP的特征性表現(xiàn)，本病與變應(yīng)性鼻炎的相關(guān)性還有待進一步研究。

2.4外周血 已有研究證實外周血EOS占所有炎細胞比例與鼻息肉組織EOS浸潤程度有較強的相關(guān)性，甚至可從外周血EOS比例初步判斷患者鼻腔鼻竇組織是否為嗜酸性炎癥。國外鼻科專家廣泛認同eosCRS的診斷標準之一即為外周血EOS增多[27]。有學者通過大樣本數(shù)據(jù)受試者工作曲線對外周血EOS進行定量分析以明確診斷eosCRS的最佳分界點，得出外周血EOS比例≥6%時診斷eosCRS最有意義[34]。據(jù)此臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者外周血EOS計數(shù)和比例是否升高對eosCRS做出初步診斷，可以及時判斷患者疾病狀態(tài)，對診斷和治療均有一定的指導意義。

3 EOS與CRSwNP治療預(yù)后及復發(fā)的關(guān)系

3.1EOS與鼻息肉治療 有多位學者的研究表明，eosCRSwNP和non-eosCRSwNP對于激素治療的效果不同，前者對激素的敏感程度明顯高于后者[1,3]。而兩者對于激素治療后效果的維持情況與敏感程度相反，呈現(xiàn)為eosCRSwNP在停用激素后療效維持時間短的現(xiàn)象。盡管糖皮質(zhì)激素對于治療eosCRSwNP有重要的治療價值，但仍然有相當一部分eosCRSwNP患者使用激素治療其癥狀仍不能得到有效控制。那么對于這種患者，采用配合鹽水鼻腔沖洗并采用霧化給予激素的治療方法可能能更有效地控制癥狀[35]。無論是eosCRSwNP還是non-eosCRSwNP手術(shù)治療均有較好的療效，在臨床中常采取局部激素治療配合內(nèi)鏡手術(shù)的治療方式。有研究表明手術(shù)治療CRSwNP合并哮喘的患者，術(shù)后患者哮喘癥狀多有改善，甚至部分可治愈[36]。有學者研究發(fā)現(xiàn)低劑量長期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的應(yīng)用對于抑制鼻內(nèi)鏡術(shù)后鼻腔局部EOS陽離子蛋白有一定作用，進而起到抑制術(shù)后復發(fā)的作用[37]。此外，Th2型細胞因子在eosCRSwNP發(fā)病機制中的作用使其對相關(guān)炎性細胞，包括肥大細胞、嗜堿粒細胞和EOS激活作用的阻斷治療成為研究熱點。阻斷這些細胞因子產(chǎn)生或作用的新型生物藥物(如omalizumab和mepolizumab等)的研究可在eosCRSwNP及合并哮喘的難治性鼻竇炎的新治療規(guī)范中發(fā)揮重要作用[38-39]。

3.2EOS與CRSwNP預(yù)后復發(fā)相關(guān)性 日本學者進行了一項多中心大樣本的難治性CRSwNP的流行病學調(diào)查，評估了1 716例進行鼻竇炎手術(shù)患者血液和組織中的EOS，結(jié)果表明血液EOS、篩竇疾病、哮喘和阿司匹林不耐受均與疾病的復發(fā)和需要進一步手術(shù)干預(yù)有關(guān)[40]。在臨床上可根據(jù)患者鼻息肉的不同炎癥模式采取不同的治療手段，預(yù)后效果也不同。近年來多名學者對于組織EOS在鼻息肉復發(fā)中的作用進行了研究。文獻報道，組織EOS增多可增加鼻息肉的復發(fā)率,對于術(shù)后復發(fā)有重要影響[27,41]。不同學者分別觀察到組織內(nèi)EOS≥70或120個高倍鏡視野時，鼻息肉患者的預(yù)后更差，且組織中EOS數(shù)量越多與復發(fā)關(guān)系越密切[4,6,42]。大量研究證實術(shù)前鼻息肉組織中EOS浸潤程度對患者鼻內(nèi)鏡手術(shù)后的復發(fā)率有較大影響。Lou等[41]通過2年隨訪，對患者術(shù)后復發(fā)情況與術(shù)前鼻息肉組織中EOS數(shù)目和比例進行定量分析得出如下結(jié)論：鼻息肉組織中EOS計數(shù)>55個每高倍視野或組織EOS百分比>27%可作為鼻息肉術(shù)后2年復發(fā)的可靠指標。研究發(fā)現(xiàn)鼻息肉術(shù)后復發(fā)不僅與鼻黏膜局部EOS增高有直接關(guān)系，而且與患者系統(tǒng)性因素密不可分。當患者合并哮喘、合并全身變態(tài)反應(yīng)性因素或外周血EOS增多時，對CRSwNP預(yù)后有較大影響，特別是CRSwNP合并哮喘的患者，鼻黏膜組織EOS浸潤加重，對于術(shù)后復發(fā)率影響較大[4,6,28]。上下氣道炎癥相互影響也從一定程度上證實“上下氣道疾病的一致性”的觀點。研究表明鼻息肉EOS浸潤程度、外周血EOS百分比及呼出氣一氧化氮被認為可以反映局部和全身EOS炎癥狀態(tài)，三者對鼻息肉手術(shù)治療效果及預(yù)后復發(fā)情況有重要指導意義[26,28-29]。

4 小 結(jié)

目前CRSwNP發(fā)病機制尚不明確，臨床表現(xiàn)多樣，需要對其進行綜合評價。EOS對該病的發(fā)病機制，臨床癥狀及預(yù)后和復發(fā)方面均有重要價值。臨床上對eosCRSwNP患者需結(jié)合多項指標才能進行準確的判斷。針對eosCRSwNP和non-eosCRSwNP臨床上已有不同的評估，對于手術(shù)及藥物治療敏感性不同。未來需要更多關(guān)于EOS在鼻竇炎鼻息肉發(fā)病機制方面的研究，以提供靶向治療的新方法。雖然EOS與CRSwNP術(shù)后并發(fā)癥和預(yù)后的相關(guān)性目前已有較多研究，但還有待學者的共同努力和進一步研究。