中樞PAG區(qū)ALLO波動在PMDD發(fā)病機制中的作用

劉 坤 張勝男 王玉杰 李亞瓊 李自發(fā) 魏 盛

經(jīng)前煩躁癥(premenstrual dysphoric disorder, PMDD)是經(jīng)前期綜合征(premenstrual syndrome, PMS)的嚴重亞型，是指女性在經(jīng)前1周左右出現(xiàn)的情緒、軀體、社會適應(yīng)等方面的異常，主要表現(xiàn)為心煩、急躁易怒、情志抑郁、疲勞、小腹墜脹、小腹脹痛及學(xué)習(xí)能力下降等癥狀。其癥狀在經(jīng)前出現(xiàn)，月經(jīng)來潮后癥狀減弱或消失。不同文獻報道的各地區(qū)發(fā)生率存在差異，而嚴格符合PMDD診斷標準的發(fā)生率為3%～8%，并且其發(fā)生率在逐漸增加[1]。PMDD的癥狀嚴重影響患病女性的身心健康及正常工作和生活。

目前公認PMDD是一種復(fù)雜的精神神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)導(dǎo)致的疾病，可能與激素失調(diào)及神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)。其發(fā)病機制與孕激素的代謝產(chǎn)物四氫孕酮 (allopregnanolone, ALLO)的關(guān)系尤其密切，有文獻報道ALLO在外周血或者腦脊液的水平降低與月經(jīng)前焦慮障礙相關(guān)聯(lián)[2]?！睹绹癫W(xué)雜志》于2013年發(fā)表《PMDD與腦》一文指出，經(jīng)前期情感障礙起源于腦已被認知，PMDD的女性患者腦的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變[3]。在相關(guān)腦區(qū)的研究中，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray，PAG)在PMDD發(fā)病機制中的作用被逐漸了解。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻報道從黃體期孕激素及ALLO的濃度變化引起中樞PAG區(qū)GABA能神經(jīng)元及其受體以及神經(jīng)環(huán)路的變化從而引起行為反應(yīng)性的改變這一微觀機制切入，對PMDD患者的癥狀病因?qū)W做一綜述。

一、PMDD的發(fā)病機制與孕激素及其代謝產(chǎn)物的相關(guān)性

已有文獻報道PMDD依賴于女性激素的周期性變化，特別是與黃體期孕激素及其代謝產(chǎn)物四氫孕酮密切相關(guān)，其含量變化是PMDD發(fā)病機制的一個重要方面[4]。高慧等[5]研究證實，黃體期孕烯醇酮與別孕烯醇酮的降低、脫氫表雄酮的增高、脫氫表雄酮/別孕烯醇酮和脫氫表雄酮/孕烯醇酮比值升高是PMS情緒變化的生物學(xué)因素之一。

動物實驗方面表明，具備PMDD癥狀的焦慮及抑郁情緒大鼠的腦中樞內(nèi)孕激素及其代謝產(chǎn)物含量顯著增加，而在動情周期晚期卵巢分泌的孕酮和ALLO會顯著降低。在大鼠的行為學(xué)測試中也證明孕激素的含量改變會影響其焦慮情緒。動情周期晚期的大鼠對曠場環(huán)境更加恐懼，一定量孕激素注射可縮短大鼠強迫游泳累計時間，緩解其焦慮情緒[6，7]。痛覺過敏作為與大鼠焦慮行為增加相關(guān)的現(xiàn)象，在動物實驗中也得到證實。Devall等[6]研究表明，對動情周期晚期大鼠進行5min溫和導(dǎo)致焦慮振動應(yīng)激可誘導(dǎo)痛覺過敏反應(yīng)，動情周期的其他時期則不會觀察到類似的現(xiàn)象。而孕酮給藥模擬大鼠在發(fā)情后期自然發(fā)生的孕激素下降，表現(xiàn)出與后期發(fā)情期動物相似的誘導(dǎo)的痛覺過敏現(xiàn)象。

同時，激素水平變化的速率是PMDD發(fā)病的重要影響因素，孕激素及其代謝產(chǎn)物ALLO在黃體期含量增加后的突然撤退是PMDD發(fā)病機制的重要方面。有研究指出，自然周期的大鼠處于動情周期晚期時，孕激素分泌急劇下降。 Smith等[8]發(fā)現(xiàn)給予大鼠長期超過生理劑量的外源性孕激素隨后突然撤退能誘導(dǎo)出突然增加的焦慮行為。Doornbos等[9]也提出對大鼠給予外源性孕酮后突然撤退促使對應(yīng)激反應(yīng)源的反應(yīng)性增加，而逐漸遞減的撤退則不會。因此，孕激素及其代謝產(chǎn)物ALLO含量的迅速下降可能是PMDD的關(guān)鍵誘發(fā)因素。

臨床工作已經(jīng)表明PMDD依賴于女性激素的周期性變化，其癥狀出現(xiàn)于黃體晚期，此期孕激素含量增加，在黃體晚期血中孕激素或其合成類似物迅速減少之時其癥狀出現(xiàn)[10]。正常育齡期女性在黃體期出現(xiàn)血清黃體酮分泌的高峰，PMDD患者體內(nèi)的ALLO含量較正常高[11]。與動物實驗現(xiàn)象相似的是，PMDD患者有更高的電刺激皮膚感覺疼痛評分和更低的缺血閾值，而研究表明女性在黃體期的痛覺過敏與焦慮行為增加有關(guān)[6，12]。孕激素減少的速率對PMDD發(fā)病的作用在臨床研究方面體現(xiàn)為患者的臨床癥狀與黃體期孕酮減少率之間的關(guān)聯(lián)[13]。而在黃體晚期女性卵巢黃體酮分泌迅速下降，可能成為觸發(fā)對心理反應(yīng)增強的因素之一。

二、PMDD的發(fā)病機制與PAG區(qū)的相關(guān)性

近年來,國內(nèi)外研究者從神經(jīng)機制及相關(guān)腦區(qū)來揭示PMDD的發(fā)病原因。有文獻指出杏仁核、下丘腦、隔區(qū)、海馬、額葉皮質(zhì)、邊緣皮質(zhì)、前額皮質(zhì)是情緒調(diào)節(jié)過程中的重要腦中樞。高明周等[14]在總結(jié)了CT腦功能成像、核磁技術(shù)等影像學(xué)研究的基礎(chǔ)上指出PMDD的發(fā)病與額葉、海馬、杏仁核的關(guān)系密切。韓賀云等[15]提出通過事件相關(guān)單位(ERPS)技術(shù)記錄大腦誘發(fā)電位來反映認知過程中腦的神經(jīng)電生理改變。有文獻表明，經(jīng)前時期下丘腦和腦垂體處激素濃度改變會導(dǎo)致中樞神經(jīng)遞質(zhì)的活性下降，進而導(dǎo)致異常情志和行為的出現(xiàn)。已有研究證實，人類的情緒感知與腦中樞海馬關(guān)系密切，其腦神經(jīng)的萎縮會導(dǎo)致抑郁程度明顯加重[16]。Gingnell 等[17]研究指出，PMDD患者在月經(jīng)周期的不同階段其焦慮情緒和杏仁核反應(yīng)性會有不同，即PMDD患者的發(fā)病機制與杏仁核關(guān)系密切。

PAG區(qū)是由一群高密度的神經(jīng)細胞圍繞中腦導(dǎo)水管構(gòu)成的一片扇形區(qū)域，是調(diào)控恐懼反應(yīng)的重要腦區(qū)。有文獻指出，參與調(diào)控恐懼反應(yīng)的中樞也對情緒類的疾病產(chǎn)生調(diào)控作用，尤其是PAG區(qū)[18]。PMDD作為以焦慮和憤怒行為等情緒異常為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，其發(fā)病機制與PAG的聯(lián)系已經(jīng)得到了證實。Griffiths等的研究顯示PMDD的發(fā)病機制與PAG區(qū)受體亞基的上調(diào)有關(guān)。已有研究表明，GABA能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)在PMDD的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[19]。而B?ckstr?m等研究發(fā)現(xiàn)GABA能神經(jīng)元遍布大鼠的整個PAG區(qū)，尤其是背外側(cè)區(qū)域。此外，PAG區(qū)在大鼠疼痛傳導(dǎo)過程中發(fā)揮重要作用，是痛覺信號傳遞過程中一個承上啟下的重要結(jié)構(gòu),在痛覺調(diào)制過程中發(fā)揮重要的作用[20]。這與動情周期晚期誘導(dǎo)大鼠的痛覺過敏反應(yīng)以及臨床工作中的PMDD患者出現(xiàn)更高的電刺激疼痛感覺相一致。

三、PAG區(qū)ALLO波動在PMDD發(fā)病機制中的作用

已有研究表明PAG區(qū)的孕激素及其代謝產(chǎn)物ALLO波動參與了PMDD的發(fā)病機制[21]。Devall等[22]在研究藥物氟西汀對PMDD的治療效果中指出，短期給予低劑量氟西汀可以提高動情間期晚期腦內(nèi)ALLO濃度，減緩孕酮代謝產(chǎn)物的突然下降。動情周期晚期氟西汀誘導(dǎo)的腦內(nèi)ALLO濃度提升抵消了生理性下降造成的影響，從而解除了撤退效應(yīng)致焦慮的觸發(fā)機制。

PAG內(nèi)含GABA能神經(jīng)元及GABA等神經(jīng)遞質(zhì)，GABA是一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其濃度的降低會導(dǎo)致焦慮情緒的增加。GABA能神經(jīng)元作為以GABA為主要神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)細胞在腦內(nèi)的抑制性反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用。有文獻指出，黃體晚期孕酮下降與中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA改變密切相關(guān)，而已有研究證明ALLO是GABAA受體的有效正向調(diào)節(jié)劑。孕酮及其代謝物可通過基因機制調(diào)節(jié)GABAA亞基受體的表達[23]。

Griffiths等指出在動情周期晚期或外源性孕激素撤退后，腦內(nèi)孕激素濃度下降通過其代謝產(chǎn)物ALLO引發(fā)GABA能神經(jīng)元的GABAA受體的α4、β1 和δ等亞基上調(diào)。而這些轉(zhuǎn)錄變化會改變正在進行的GABA能神經(jīng)元抑制活性水平，從而上調(diào)神經(jīng)元集合的興奮性。而PAG區(qū)神經(jīng)環(huán)路興奮性的增強在清醒動物中表現(xiàn)為焦慮水平及對應(yīng)激刺激的行為反應(yīng)性增加[24]。

其他相關(guān)研究也支持這一研究結(jié)果。Brack等在大鼠的神經(jīng)電生理實驗中發(fā)現(xiàn)動情周期晚期PAG區(qū)內(nèi)輸出神經(jīng)元上的GABA能量值明顯減少，這使得環(huán)路更易興奮。有研究表明，動情周期晚期PAG神經(jīng)環(huán)路功能興奮性增強降低了由直接電刺激PAG區(qū)誘發(fā)的逃避行為的閾值，對五肽胃泌素(一種已知的給藥后可激活PAG神經(jīng)環(huán)路的多肽類物質(zhì))的自主神經(jīng)反應(yīng)性在動情周期晚期顯著增加了[22]。同時，在大鼠動情周期晚期誘發(fā)痛覺過敏時的PAG神經(jīng)環(huán)路的功能性激活也發(fā)生了改變，表現(xiàn)為即早基因c-fos的區(qū)域表達減少，這與應(yīng)激誘導(dǎo)的GABA能神經(jīng)元 c-fos 表達降低一致[25]。因此，PAG區(qū)對ALLO波動的敏感度所引發(fā)的一系列變化可能是PMDD的關(guān)鍵發(fā)病機制。

四、展 望

PMDD的發(fā)病機制與孕激素、ALLO及PAG區(qū)的聯(lián)系可概括為女性黃體期腦內(nèi)孕酮含量增加后的迅速降低造成的ALLO生理性回落觸發(fā)了PAG區(qū)GABA能神經(jīng)元亞群突觸外GABAA受體表達的上調(diào)，這種轉(zhuǎn)錄變化增加了PAG神經(jīng)環(huán)路的興奮性，而這一神經(jīng)機制的改變表現(xiàn)為對急性心理應(yīng)激的行為反應(yīng)性和焦慮水平的增加。從而表現(xiàn)為在月經(jīng)前期的焦慮、行為障礙等方面的改變。

目前對PMDD發(fā)病機制的研究熱點集中在腦區(qū)及激素水平，并且已取得了較大的進展，對于揭示PMDD的發(fā)病機制提供了大體的方向但在腦區(qū)及激素水平的微觀機制及具體的深層聯(lián)系、各因素之間的相關(guān)性等方面卻缺乏深入的研究。本文闡釋的中樞PAG區(qū)在PMDD發(fā)病機制中的作用可為研究PMDD的微觀發(fā)病機制提供新的方向和切入點，如海馬、前額葉皮質(zhì)等情緒調(diào)控相關(guān)腦區(qū)對孕激素及其代謝產(chǎn)物的敏感度程度如何？孕激素及其代謝產(chǎn)物的波動如影響上述腦區(qū)又會帶來怎樣的改變？在細胞水平上不同的神經(jīng)元類型對GABAA受體表達有何影響？這些科學(xué)問題的回答必將使得對PMDD病因及發(fā)病機制的研究取得更深入的進展。