糖尿病黃斑水腫發(fā)病機制和治療進展

趙 洋，石 巖

(1.沈陽市第四人民醫(yī)院眼科，沈陽110036； 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科，沈陽110035)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最嚴重和最常見的微血管并發(fā)癥之一。約60%的2型糖尿病患者和幾乎全部的1型糖尿病患者存在不同程度的DR[1-2]。當前世界范圍內(nèi)DR患者有9 260萬，其中1 720萬患有增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，2 060萬患有糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)，2 840萬人的視力受到嚴重威脅[3]。DR分為非增殖性視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和PDR。NPDR和PDR均可有DME 的表現(xiàn)，但在PDR患者中更常見，這也是DR患者視力受損的重要原因之一[4]。有文獻報道，經(jīng)歷10年病程，1型DR和2型DR患者DME的患病率分別為11%和14%[5-6]。DME是一種與視力密切相關(guān)的臨床體征，光學(xué)相干斷層掃描顯示，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下積液導(dǎo)致視網(wǎng)膜增厚；熒光素鈉造影顯示，黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜血管滲漏。視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變并非是DME引起視覺損害的唯一原因，目前認為DME是多種因素參與的復(fù)雜的病理生理過程。DME后神經(jīng)元傳輸所需的適當離子環(huán)境變化，神經(jīng)遞質(zhì)的興奮性毒性，持續(xù)高血糖狀態(tài)下視網(wǎng)膜缺氧產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、白細胞介素(interleukin，IL)-6等多種細胞炎性因子，連接蛋白改變導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障(blood retinal barrier，BRB)破壞，糖基化終末產(chǎn)物堆積，血管通透性增加，引起視網(wǎng)膜內(nèi)核層與外叢狀層積液，使黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚，引起DME，導(dǎo)致中心視力下降。探尋DR的發(fā)病機制，減少PDR的發(fā)生，尋找治療DME的有效方法，改善視力刻不容緩。現(xiàn)就DME的發(fā)病機制和治療進展進行綜述。

1 DME的發(fā)病因素和可能機制

1.1視網(wǎng)膜屏障

1.1.1BRB 視網(wǎng)膜內(nèi)層從中央視網(wǎng)膜動脈分支接受血供，最終在神經(jīng)節(jié)細胞層與兩側(cè)形成毛細血管叢的內(nèi)核層穿過內(nèi)層視網(wǎng)膜[7]。血液經(jīng)中央視網(wǎng)膜靜脈離開視網(wǎng)膜和視盤。視網(wǎng)膜需要“高度監(jiān)管的屏障”以確保血液在視網(wǎng)膜內(nèi)正常流動，從而保證神經(jīng)元和細胞的功能和作用。視網(wǎng)膜具有免疫特性[8]，BRB描述了視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的獨特構(gòu)成和視網(wǎng)膜色素細胞層(retinal pigment cell layer，RPE)，調(diào)控視網(wǎng)膜血流的流量和成分，并賦予免疫“特權(quán)”。BRB由視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞緊密連接而成，限制細胞外血液流量，具有有限的囊泡和窗孔，減少了跨細胞通透性[9]。與腦組織相似，這些專門的內(nèi)皮細胞需要與神經(jīng)膠質(zhì)細胞和周細胞相互作用，形成復(fù)合體，稱為“神經(jīng)血管元”。膠質(zhì)細胞和周細胞為內(nèi)皮細胞提供支持和保護，一旦缺失，將導(dǎo)致內(nèi)皮細胞通透性增加[10]，中斷正常周細胞和膠質(zhì)細胞與內(nèi)皮細胞的相互作用可導(dǎo)致屏障功能喪失[9,11-12]。BRB結(jié)構(gòu)完整是維持視網(wǎng)膜正常功能最基本的要素，各種原因?qū)е碌钠琳瞎δ苷系K使血漿內(nèi)的蛋白、水分以及一些大分子物質(zhì)進入視網(wǎng)膜實質(zhì)層，導(dǎo)致視網(wǎng)膜細胞外間隙顯著擴張，在黃斑區(qū)主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)核層與外叢狀層層間積液以及視網(wǎng)膜增厚，導(dǎo)致黃斑水腫發(fā)生[13]。

1.1.2視網(wǎng)膜色素上皮屏障 視網(wǎng)膜具有較高的代謝活性，含有視錐細胞和視桿細胞的外核層的代謝活性最高[14]。與視網(wǎng)膜內(nèi)層不同，感光細胞所在的視網(wǎng)膜外層處于無血管環(huán)境中，代謝活動靠附近脈絡(luò)膜系統(tǒng)RPE血液的擴散。RPE之間的緊密連接具有極好的“屏障”功能，維持敏感的視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境。緊密連接是視網(wǎng)膜內(nèi)層血管細胞與外層視網(wǎng)膜屏障RPE細胞等特異性細胞間的連接，屬于復(fù)合連接體的一部分。迄今為止已經(jīng)鑒定了40余種緊密連接蛋白，一些是跨膜蛋白，限制細胞外流量；另一些是細胞溶質(zhì)蛋白，可以將跨膜蛋白連接到細胞骨架上[15]。細胞的滲透性與緊密連接蛋白、閉合蛋白等呈負相關(guān)，緊密連接蛋白是組織屏障功能必不可少的，其被破壞將導(dǎo)致BRB結(jié)構(gòu)和功能完整性的破壞，BRB滲透性增加[16]。未來的遺傳學(xué)研究將有必要證明連接蛋白在視網(wǎng)膜疾病中的作用。

1.2VEGF和炎癥因子

1.2.1VEGF 又稱為血管滲漏因子，是BRB的保護因子。影響DR和DME發(fā)展的原因之一是VEGF病理性釋放增加，患者眼內(nèi)VEGF水平增高。研究發(fā)現(xiàn)，DR患者眼內(nèi)VEGF水平較正常眼內(nèi)顯著升高[17]。正常眼的RPE細胞、血管內(nèi)皮細胞以及周細胞等可產(chǎn)生細胞因子降低VEGF的水平。在低氧條件下，多種細胞可釋放VEGF。VEGF與血管內(nèi)皮細胞上相應(yīng)的VEGF受體結(jié)合，通過一系列分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和級聯(lián)反應(yīng)，促進內(nèi)皮細胞增殖和遷移，啟動炎癥反應(yīng)，增加視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞通透性，引起DR；另一方面，VEGF能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞增殖，促進病理性新生血管形成[18]。因新生血管存在結(jié)構(gòu)缺陷，導(dǎo)致血管內(nèi)液體滲漏入玻璃體腔內(nèi)，最終導(dǎo)致出血、纖維化以及牽拉性視網(wǎng)膜脫離。此外，VEGF能夠影響B(tài)RB內(nèi)的緊密連接結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致緊密連接關(guān)鍵蛋白內(nèi)吞和滲透性增加[19]。

1.2.2炎癥因子 炎癥反應(yīng)在DR的發(fā)生過程中起重要作用。細胞間黏附分子-1(intercelluar adhesion molecule 1，ICAM-1)是介導(dǎo)細胞間黏附的主要分子，異常白細胞的黏附和聚集可引起血管內(nèi)皮細胞的凋亡、基膜增厚，進而破壞BRB內(nèi)屏障，導(dǎo)致毛細血管通透性增高，引起黃斑水腫[20]。因此，能夠刺激ICAM-1表達的因子可導(dǎo)致BRB屏障功能破壞，進而導(dǎo)致DME發(fā)生。這些因子包括糖基化終末產(chǎn)物、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、VEGF等。研究發(fā)現(xiàn)，DME患者房水中IL-6的水平較正常對照組顯著升高，IL-6與DME的嚴重程度以及VEGF的水平呈正相關(guān)，炎癥介質(zhì)與VEGF共同導(dǎo)致DR患者眼內(nèi)炎癥反應(yīng)加重，視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞滲漏以及視力下降[21]。

1.2.3TNF-α TNF-α能增加BRB的滲透性，加速DME的發(fā)生發(fā)展，其機制可能是核因子κB上調(diào)了TNF-α的表達，上調(diào)的TNF-α導(dǎo)致ICAM-1介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞黏附和內(nèi)皮功能障礙[22]。DR患者血漿和玻璃體內(nèi)TNF-α的水平升高，而TNF-α水平與DR的嚴重程度呈正相關(guān)[23]。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠玻璃體內(nèi)注射TNF-α 5 d后，BRB滲透性增加，巨噬細胞活化[24]。TNF-α敲除的糖尿病小鼠視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的滲透性下降[25]。

1.2.4激肽釋放酶激肽系統(tǒng)(kallikrein kinin system，KKS) KKS是體內(nèi)重要的炎癥調(diào)節(jié)系統(tǒng)，包括高分子量和低分子量的激肽原前體，在組織激肽釋放酶和血漿激肽釋放酶的作用下轉(zhuǎn)化為激肽[26]。糖尿病大鼠眼內(nèi)激肽釋放酶增加引起相應(yīng)的血管反應(yīng)[27]。激肽釋放酶和緩激肽可以激活緩激肽-2受體和血管舒張G蛋白偶聯(lián)受體[28]。研究表明，緩激肽-2受體可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加[29]。此外，在羧基肽酶的作用下，精氨酸殘基裂解為激肽，緩激肽和胰激肽能夠激活緩激肽-1受體[30]。與緩激肽-2 受體不同，緩激肽-1受體在正常情況下呈低水平表達，但在炎癥時顯著上調(diào)，抑制內(nèi)在細胞因子對激動劑的結(jié)合反應(yīng)，有助于控制慢性炎癥[28]。在1型和2型糖尿病動物中，緩激肽-1受體的水平顯著上調(diào)[31]。

1.3血液流變學(xué) 缺氧或高糖狀態(tài)下，視網(wǎng)膜血管內(nèi)液體、有形成分的流動性以及形變不規(guī)律性的改變受血管平滑肌的自主調(diào)節(jié)。氧分壓升高時血管收縮，靜脈回流受阻，視網(wǎng)膜血管滲漏，導(dǎo)致硬性滲出等。DME形成的原因可能是高血糖狀態(tài)下，視網(wǎng)膜實質(zhì)層缺血缺氧，黃斑區(qū)血管自身調(diào)節(jié)性擴張，動脈氧分壓下降，動脈擴張，靜脈和遠端毛細血管內(nèi)壓增加，血管內(nèi)液體和一些有形成分滲出聚集于黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下[32]。

1.4玻璃體作用 玻璃體在DME的發(fā)生發(fā)展以及惡化中起一定作用。部分DR患者，特別是PDR患者因增殖造成玻璃體視網(wǎng)膜界面異常改變，后部玻璃體逐漸增厚并牽拉黃斑區(qū)視網(wǎng)膜，導(dǎo)致機械性黃斑水腫，這是DME發(fā)生的原因之一[33]。

2 DME的干預(yù)和治療

可通過控制血糖、改善飲食以及適當運動控制DR和DME?？刂铺悄虿⌒难茱L(fēng)險試驗提出，2型糖尿病患者靶向血紅蛋白應(yīng)降低到6%[34]，與之前標準血糖(7%～7.9%)控制相比，患者DR的進展顯著減慢[35]。DME的治療方法包括激光治療、藥物治療以及手術(shù)治療。

2.1激光治療 1954年首次證實視網(wǎng)膜光凝術(shù)可以破壞病理性新生血管[36-37]，其可作用于非黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜或特定血管(局部光凝)[37-38]。用于治療DME的激光光凝包括直接光凝、格柵樣光凝以及改良格柵樣光凝，其利用激光熱凝固效應(yīng)，直接封閉滲漏的視網(wǎng)膜血管以及周邊毛細血管，RPE、脈絡(luò)膜血色素以及血紅蛋白等吸收激光能量后產(chǎn)生熱量，引起組織蛋白變性、凝固，導(dǎo)致視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜瘢痕粘連，視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層與色素上皮層黏合，達到改善視網(wǎng)膜循環(huán)和供養(yǎng)、降低耗氧量、減少滲漏、減輕水腫、預(yù)防反復(fù)出血、減輕視網(wǎng)膜缺氧、促進視網(wǎng)膜滲出和出血吸收的目的。尚志宏等[39]采用激光光凝治療86例(86只眼)糖尿病黃斑水腫患者發(fā)現(xiàn)，85%的患者激光術(shù)后視力有所提高或保持不變，說明激光光凝治療可較好地控制DME的發(fā)展。但隨后的研究證實，視網(wǎng)膜光凝術(shù)只能防止進一步的視力喪失而不能恢復(fù)視力，且夜間和周邊視力減退，對DR的病理過程無作用[40]。另外，由于DR的發(fā)展以及激光熱凝固效應(yīng)的刺激，激光術(shù)后黃斑水腫進一步加重，且治療后激光瘢痕可能擴大，因而研究者需要尋找更有效的治療DME的方法。

2.2藥物治療

2.2.1抗VEGF藥物治療 2004年一系列抗VEGF藥物被美國食品藥品管理局批準用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑病變和(或)DR相關(guān)的新生血管形成。研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF在保存和改善DME患者視力方面優(yōu)于單純激光治療，臨床隨機對照試驗也證實了抗VEGF藥物眼內(nèi)注射的優(yōu)勢，并提供了臨床應(yīng)用的佐證[14-16]。激光光凝是一種“破壞性”手術(shù)，能夠維持DR患者現(xiàn)有視力，少數(shù)患者可有不同程度的視力下降，而玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物能在相對較短的時間內(nèi)提高患者視力。此外，抗VEGF還能預(yù)防遠期并發(fā)癥如新生血管性青光眼等，且視力不會嚴重下降[14]。臨床上常用的抗VEGF藥物包括雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普。

2.2.1.1雷珠單抗 雷珠單抗，商品名Lucentis，是一種重組人源化免疫球蛋白G1單抗片段，其與貝伐單抗是從相同的親本鼠抗體獲得。雷珠單抗比母體分子小，能夠更緊密結(jié)合VEGF-A所有亞型并抑制其表達。2012年，雷珠單抗被美國食品藥品管理局批準用于濕性老年性黃斑病變以及DME的治療。臨床研究證實，雷珠單抗玻璃體腔注射組在最佳矯正視力提高及黃斑中心區(qū)厚度減少上較假注組有明顯優(yōu)勢[41]。陳輝和劉淑琴[42]對34例DME患者(35只眼)的研究顯示，玻璃體內(nèi)注射0.5 mg雷珠單抗后第1日，有42%的患者視力提高；注藥后1周，65.7%的患者視力提高；注藥后1個月，有72.1%的患者視力獲得改善；黃斑水腫程度也較注藥前顯著降低。以上研究說明，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射可有效治療DME，并快速提升患者的視覺質(zhì)量，且無明顯的不良反應(yīng)和并發(fā)癥。

2.2.1.2阿柏西普 阿柏西普是一種新型重組融合蛋白，能與幾乎所有類型的VEGF-A、VEGF-B結(jié)合，2011年被美國食品藥品管理局批準用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性，2012年被批準用于治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫。Korobelnik等[43]的研究表明，阿柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療使DME患者的視功能得到了明顯改善。

2.2.1.3康柏西普 康柏西普是我國近年來自主研發(fā)的新一代抗VEGF藥物，其價格明顯低于國外同類產(chǎn)品。該藥能夠特異性與VEGF結(jié)合，通過對VEGF及其受體發(fā)揮拮抗作用降低患者血清VEGF的水平，從而達到抑制血管新生的目的[44-47]。

閆忠陽等[48]給予DME患者康柏西普玻璃體內(nèi)注射發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，患者血清中VEGF水平降低；治療后28 d，血清VEGF水平恢復(fù)至治療前；治療后3、7、14、28 d，視力逐漸提高；治療后28 d，黃斑水腫基本消失，但6個月后水腫復(fù)發(fā)，黃斑形態(tài)與治療前初始狀態(tài)基本相似。以上研究說明，康柏西普一次性治療短期內(nèi)能明顯消除DR所致的黃斑水腫，改善黃斑狀態(tài)，但療效難以持久。

抗VEGF藥物雖能顯著提高DME患者的視力，減少黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度，但其藥效持續(xù)時間短暫，藥物半衰期短，患者為維持視力改善需重復(fù)注射，這些局限性限制了抗VEGF藥物在臨床的廣泛應(yīng)用。局部用VEGF受體小分子抑制劑(PAN-90806)正在進行初步的臨床試驗，抗VEGF和激光治療聯(lián)合應(yīng)用的多中心、大樣本臨床試驗也正在進行中。

2.2.2抗TNF-α治療 TNF-α可導(dǎo)致炎癥因子釋放增多、血管滲透性增加等，與DR具有相關(guān)性。針對TNF-α治療DR/DME未取得滿意效果，有學(xué)者在玻璃體內(nèi)注射抗TNF-α藥物英夫利昔單抗和阿達木單抗并未取得顯著的療效[49-50]。此外，英夫利昔單抗可能會引起不良反應(yīng)而大大降低治療效果。目前使用的抗TNF-α藥物主要用于治療葡萄膜炎，而用于DR/DME的治療還需要多中心、大樣本的臨床試驗研究支持[51]。

2.2.3糖皮質(zhì)激素治療 自1950年開始使用糖皮質(zhì)激素類藥物包括可的松、地塞米松和潑尼松控制眼內(nèi)炎癥。炎癥是DR/DME發(fā)生發(fā)展的早期標志。研究發(fā)現(xiàn)，DME患者房水中多種炎癥細胞因子顯著增加，而糖皮質(zhì)激素能有效抑制一系列炎癥因子[52]。糖皮質(zhì)激素能夠抑制眼內(nèi)VEGF的表達，同時抑制炎癥因子聚集，收縮毛細血管，穩(wěn)固內(nèi)皮細胞間的緊密連接，有效恢復(fù)和穩(wěn)定BRB功能，從而治療DR/DME[53]。但全身給予糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致不良反應(yīng)，包括骨質(zhì)疏松、葡萄糖耐受不全等[52-53]。眼內(nèi)注射也可引發(fā)一系列不良反應(yīng)，包括眼內(nèi)壓增高、青光眼以及白內(nèi)障[54]。但對于抗VEGF治療無應(yīng)答的DME患者，可采用糖皮質(zhì)激素治療[55]。目前應(yīng)用的治療方法主要包括曲安奈德玻璃體腔注射(intravitreal injection of triamcinolone acetonide，IVTA)、地塞米松玻璃體植入以及醋酸氟輕松玻璃體植入。

2.2.3.1IVTA 曲安奈德是人工合成的非水溶性長效糖皮質(zhì)激素。目前對于IVTA治療DME的療效還存在一些爭議。Aksoy等[56]比較了IVTA和貝伐單抗治療DME的效果發(fā)現(xiàn)，IVTA治療后患者的視力有所改善，治療效果優(yōu)于貝伐單抗。而另一項研究則認為，貝伐單抗治療DME的效果優(yōu)于IVTA[57]。大部分研究對于IVTA的治療效果是肯定的。

2.2.3.2地塞米松玻璃體植入 動物研究顯示，地塞米松玻璃體植入物在獼猴眼內(nèi)的釋放分為兩個階段，在治療后的第2個月，地塞米松水平到達高峰，之后至第6個月處于低水平狀態(tài)。提示地塞米松植入物可提供有效的靶向治療[58]。2014年美國食品藥品管理局批準地塞米松植入物用于DME的治療，但由于增加了白內(nèi)障的發(fā)病風(fēng)險，僅限于具體病例，特別是抗VEGF治療后視力未見改善、中心視網(wǎng)膜厚度未見明顯減少者[59-61]。

2.2.3.3醋酸氟輕松玻璃體植入 2005年，氟輕松玻璃體植入物Retisert被批準用于治療慢性葡萄膜炎，在隨后的多中心非標準試驗中也證實其可以改善DME患者的視力。與地塞米松玻璃體植入物相比，氟輕松玻璃體植入物也會導(dǎo)致白內(nèi)障和青光眼的發(fā)病率升高，因此限制了其臨床應(yīng)用[62]。2014年氟輕松玻璃體植入物Iluvien被批準用于DME的治療。研究發(fā)現(xiàn)，Iluvien釋放的氟輕松的劑量至少可以維持3年，治療后的前3個月水平最高，治療后3～6個月仍維持在較高水平，治療后3、6、12個月中心視網(wǎng)膜厚度明顯減少[63-64]。

總之，玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療DME是有效的，特別是對于抗VEGF治療無效的病例。與眼內(nèi)注射相比，玻璃體內(nèi)注射治療相對安全，但仍存在不良反應(yīng)，特別是在白內(nèi)障形成和眼內(nèi)壓增高方面。因此在使用前需要慎重考慮，特別是人工晶體眼的患者。

2.2.4KKS抑制劑 在過表達緩激肽-1受體的小鼠中，DME的易感性有所增加，而在敲除緩激肽-1受體的小鼠中DME的表達下降[65]。緩激肽-1受體拮抗劑(R-945)可以減緩鏈佐霉素介導(dǎo)的高糖血癥，表明R-945可能對糖尿病引發(fā)的DR/DME有治療作用[35]。在NPDR和PDR患者中，血漿前激肽釋放酶和血漿激肽釋放酶的水平均升高[66]。在玻璃體內(nèi)注射血漿激肽酶或緩激肽后視網(wǎng)膜血管的通透性增加，全身給予血漿激肽酶抑制劑可抑制血漿激肽酶的作用，挽救患者的視力[67]。在大鼠玻璃體內(nèi)注射碳酸酐酶Ⅰ，激肽酶的水平和血管通透性均增加，提示碳酸酐酶Ⅰ可激活KKS途徑[68]。KKS在作用機制上與VEGF不同，因此可能成為抗VEGF藥物治療無應(yīng)答患者的替代治療靶點[26]。目前，KKS抑制劑藥物很少應(yīng)用于眼科疾病。2014年的一項多中心 Ⅰ 期臨床試驗在玻璃體內(nèi)注射血漿激肽酶抑制劑KVD001用于治療DME。DX-88是一種激肽釋放酶抗體肽片段，經(jīng)美國食品藥品管理局批準用于治療遺傳性血管水腫[69]，其他激肽釋放酶抑制劑包括DE-2930、BCX7353以及BCX4161[70]。

2.2.5腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)抑制劑 RAS主要調(diào)節(jié)腎鈉吸收和血管緊張度，并逐漸成為治療DR的靶藥物。RAS包括前體血管緊張素原，其可被轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，然后在腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ[71]。血管緊張素Ⅱ是一種血管抑制劑，能促進醛固酮分泌，增加腎中鈉的吸收。RAS在血管生成中具有抑制作用[72]。血管緊張素Ⅱ抑制劑坎地沙坦能夠顯著降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜血管通透性[67]?？诜驳厣程鼓軌蚪档?型和2型糖尿病患者視網(wǎng)膜微動脈瘤的進展[73]。對285例患者的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ抑制劑氯沙坦在糾正血壓的同時可減緩DR的進展[74]。以上研究表明，RAS抑制劑可能通過降低血壓治療DR。

2.2.6血管生成素(angiopoietin，Ang)抑制劑 Ang是與血管生成相關(guān)的生長因子，可與受體酪氨酸激酶-2結(jié)合。Ang-1和Ang-2的作用相反。Ang-1通過磷酸化及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與受體酪氨酸激酶-2受體結(jié)合，促進血管穩(wěn)定和分化成熟[75]。在玻璃體內(nèi)注射Ang-1可阻斷白細胞黏附以及炎癥因子釋放[76]。Ang-2是一種受體酪氨酸激酶-2拮抗劑，能激活蛋白酶酪氨酸磷酸酶受體，使受體酪氨酸激酶-2受體脫磷酸化，阻止下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致血管穩(wěn)定性下降。Ang-2在血糖控制較差患者的玻璃體中升高，血清中Ang-2的水平較健康對照組或NPDR患者升高[77]。在糖尿病動物模型中，Ang-2水平升高可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的通透性升高[78]。AKB-9778是一種可以競爭性抑制血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶的小分子，在糖尿病小鼠模型中可觀察到受體酪氨酸激酶-2被激活，視網(wǎng)膜血管的滲漏率降低，新生血管生成被抑制[78]。Campochiaro等[79]的研究顯示，對DME患者連續(xù)4周，每日2次，皮下注射不同劑量的AKB-9778(5、15、22.5、30 mg)發(fā)現(xiàn)，5 mg、22.5 mg、30 mg組患者的視力得到一定改善，且黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度減小，說明AKB-9778有一定的療效。這一結(jié)果為血管內(nèi)皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑和受體酪氨酸激酶-2活化劑在DME治療中應(yīng)用的安全性和有效性提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù),但具體的給藥劑量，給藥時間以及藥物總有效率還有待進一步行大樣本、多中心的臨床研究來證實。

2.2.7非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID) DR和DME的早期階段是由炎癥因子驅(qū)動的[9,80]，提示抗炎可能有助于疾病治療?？诜⑺酒チ挚梢匝泳廚PDR或輕度PDR的病變進展，保護視力。酮酪酸氨丁三醇是一種前列腺素抑制劑，廣泛用于緩解各種疼痛以及視網(wǎng)膜光凝術(shù)后[81-82]。酮酪酸氨丁三醇是靶向負責(zé)前列腺素產(chǎn)生的環(huán)加氧酶NSAID的特定亞類成員[83]，可以降低玻璃體內(nèi)炎癥因子的水平，局部給藥或玻璃體內(nèi)給藥可以提高視力，表明酮酪酸和焦磷酸鹽可有效治療DR和DME[84-85]。酮酪酸氨丁三醇偶有嚴重不良反應(yīng)[86]，但在眼科應(yīng)用的耐受性良好[87]。NSAID代表了新的靶向治療，可減少炎癥介質(zhì)的生成，而無白內(nèi)障和眼壓增高的風(fēng)險。

2.2.8抗生素和免疫抑制劑 DR早期，巨噬細胞被激活并釋放核因子κB、IL-1β等細胞因子，介導(dǎo)白細胞黏附，并啟動細胞凋亡途徑，導(dǎo)致疾病形成[22]。

2.2.8.1米諾環(huán)素 米諾環(huán)素可降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜細胞中炎癥因子的水平。早期研究表明，口服米諾環(huán)素后，視網(wǎng)膜厚度改善，血管滲透性下降，視力改善[88]。因而，米諾環(huán)素被認為是一種細胞保護劑，能顯著減少細胞凋亡[89]。張勇[90]研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素能夠抑制早期糖尿病大鼠視網(wǎng)膜實質(zhì)層VEGF的表達，下調(diào)視網(wǎng)膜內(nèi)層Occludin的表達，同時還能下調(diào)視網(wǎng)膜水通道蛋白4、Iba-1、IL-1B等的表達。

2.2.8.2角鯊胺 角鯊胺一種以來源生物命名的新型抗生素，除具有抗炎作用外，還可作為血管生長抑制劑，但其并非抑制VEGF的表達，而是特異性抑制促分裂原活化的蛋白激酶、p38通路活化、炎癥反應(yīng)的啟動以及其他分子信號途徑[91]，其可以減少眼部新生血管形成[92]，在治療DR/DME方面療效顯著。

2.2.8.3雷帕霉素 雷帕霉素是來自鏈霉素的免疫抑制劑，屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制、抗血管平滑肌、神經(jīng)保護以及抗衰老等作用[93]。西羅莫司及其衍生物具有抗血管生成和抗增殖的作用[94]?？诜着撩顾啬茱@著降低鏈脲佐霉素誘導(dǎo)的大鼠糖尿病視網(wǎng)膜中VEGF的水平[95]。研究發(fā)現(xiàn)，單次注射西羅莫司后90 d，DR患者的視力改善，視網(wǎng)膜厚度減小[96]。西羅莫司可能成為治療DR的靶藥物。

2.2.9抗氧化劑 氧化應(yīng)激反應(yīng)可誘導(dǎo)DR視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)的滲透性增加。氧化應(yīng)激可由糖尿病的各種相關(guān)代謝變化引起，包括線粒體代謝和多元醇通路等，導(dǎo)致反應(yīng)性氧化物質(zhì)形成。近年來研究表明，光感受器的變化是自由基和氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要來源[97]?？寡趸瘎┲泻头磻?yīng)性氧化物質(zhì)能夠治療DR/DEM，但臨床試驗未顯示出抗氧化劑與DR之間存在關(guān)聯(lián)[98]，這可能是抗氧化劑劑量不足或有限的生物利用度導(dǎo)致的。一項關(guān)于NPDR患者的研究表明，服用抗氧化劑6個月后，視力得以保留[99]，提示進一步研究抗氧化劑的功效是有必要的。

2.2.10玻璃體黃斑黏附 DR患者眼內(nèi)的VEGF可以聚集在玻璃體內(nèi)，促進近端視網(wǎng)膜的新生血管形成。玻璃體是新生血管的支架，并由此導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離而影響視力。對114例NPDR患者的研究顯示，存在玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment，PVD)的患者較無PVD的患者PDR發(fā)生率顯著降低，這可能是由于視網(wǎng)膜與玻璃體之間缺乏粘連，提示誘導(dǎo)PVD可能是治療DR的一種策略[100]。臨床研究表明，玻璃體內(nèi)注射玻璃體-視網(wǎng)膜碳水化合物誘導(dǎo)PVD能夠減慢PDR進展，顯著降低PDR的發(fā)生率，纖溶酶奧克纖溶酶玻璃體內(nèi)注射，可降低玻璃體黃斑黏附，增加玻璃體-視網(wǎng)膜分離[101]。2012年，奧克纖溶酶被批準用于治療玻璃體黃斑粘連。整合素是細胞-細胞外基質(zhì)相互作用的跨膜介質(zhì)，在VEGF和VEGF受體2激活以及血管生成中發(fā)揮重要作用。動物研究顯示，特異性整聯(lián)蛋白抑制劑可以預(yù)防細胞增殖和新生血管形成[102-103]。Luminate是一種抗整聯(lián)蛋白酶，可靶向治療玻璃體視網(wǎng)膜粘連以及新生血管生成，每2個月注射1次可減輕患者的負擔，增加依從性。

2.2.11中藥治療 中醫(yī)藥在治療DME方面有獨特的優(yōu)勢和豐富的經(jīng)驗，包括降糖、調(diào)節(jié)血脂、減重以及解除癥狀。糖尿病中醫(yī)稱之為消渴病，早期稱為“脾癉”(糖尿病前期)，中期稱為“消渴”(糖尿病發(fā)病期)，后期稱為“消癉”(糖尿病并發(fā)癥期)。葉群如和唐聰[104]研究中藥聯(lián)合激光光凝治療DME發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合激光治療組的總有效率達到97.6%(41/42)，顯著高于單純激光治療組；治療1個月后，中藥聯(lián)合激光治療組患者的視力顯著提升，黃斑水腫面積減少，且視力提升和黃斑水腫面積減少的程度均優(yōu)于單純激光治療組。這一結(jié)果提示中藥可以有效改善DME患者的癥狀和視力。陶榮三等[105]的研究顯示，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合激光光凝能夠減輕黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度，消除黃斑水腫，術(shù)后患者視力得到顯著提高，結(jié)合中藥治療，可穩(wěn)固療效，長久維持視力改善，并減少反復(fù)眼內(nèi)注射藥物的次數(shù)。

2.3手術(shù)治療 當DME的發(fā)展到難以控制或玻璃體內(nèi)大量出血且長時間不能吸收等時需要進行手術(shù)治療。手術(shù)治療主要包括玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)和PPV聯(lián)合視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝除術(shù)。Navarrete-Sanchi等[106]的研究顯示，PPV能有效減輕黃斑水腫，解除玻璃體對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的牽拉，清除玻璃體內(nèi)結(jié)膜表面的炎癥因子，術(shù)后患者視力有所改善，且療效能維持1年以上。有研究表明，PPV聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)均能減輕黃斑水腫，提高視力，兩者在緩解黃斑水腫方面無顯著差異，但PPV聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù)術(shù)后患者的視力高于單純PPV手術(shù)[107]。

3 小 結(jié)

隨著全球范圍內(nèi)DM患病率的增加，DR/DME嚴重威脅著糖尿病患者的視力。炎癥反應(yīng)、周細胞丟失、BRB破壞以及新生血管形成是DR/DME導(dǎo)致視力嚴重受損的病理改變?？筕EGF藥物可以靶向作用于新生血管，并有效改善患者的視力。但抗VEGF藥物必須眼內(nèi)注射，需要頻繁給藥，且部分患者對治療無應(yīng)答。隨著研究的進展，一些新的治療方法和藥物正在研究中或已進入臨床試驗階段，包括皮質(zhì)類固醇釋放植入物、KKS靶向治療、血管保護性受體酪氨酸激酶-2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)穩(wěn)定劑、NSAID、免疫抑制劑以及抗生素；玻璃體內(nèi)誘導(dǎo)PVD提供了另一種潛在的治療方法。這些新興治療方法可能成為未來治療DR/DME的手段。