心力衰竭新型生物標(biāo)志物的臨床意義

文霄敏，趙 羽，劉衛(wèi)生

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院東關(guān)分院心內(nèi)科,陜西 延安 716000)

心力衰竭是一種由不同病理和生理機(jī)制導(dǎo)致的綜合征，特點(diǎn)是因心功能下降,心排血量絕對(duì)或相對(duì)減少，以至不能滿足機(jī)體的代謝需要[1]。心排血量減少能夠引起肺和其他組織中的液體潴留，導(dǎo)致呼吸困難、水腫、疲勞。心肌梗死、高血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄、心律失常等心血管疾病均可進(jìn)展為心力衰竭，這些疾病會(huì)增加心臟壓力，心臟為了應(yīng)對(duì)這種壓力并維持心臟功能而發(fā)生的結(jié)構(gòu)、代謝和功能改變，即心臟重塑。心力衰竭的診斷和分層目前主要依靠血漿生物標(biāo)志物[以腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)為主]和心臟超聲，其中血漿生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值更大，更復(fù)雜。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的心力衰竭治療指南中介紹了利鈉肽、高敏肌鈣蛋白(high sensitive troponins,hsTn)、半乳糖凝集素-3(galectin-3,Gal-3)、可溶性基質(zhì)裂解素-2(soluble suppression of tumorigenicity-2,sST2)四種生物標(biāo)志物[1-2]?，F(xiàn)對(duì)心力衰竭新型生物標(biāo)志物的臨床意義進(jìn)行綜述。

1 利鈉肽類

利鈉肽在快速區(qū)分心力衰竭和非心臟原因的急性呼吸困難方面作用較大，應(yīng)在有急性發(fā)作性呼吸困難的患者中廣泛開展[3]。心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)和BNP是利鈉肽的兩種主要類型，心壁應(yīng)激時(shí)，心肌細(xì)胞產(chǎn)生機(jī)械應(yīng)變，促進(jìn)心房肌細(xì)胞、心室肌細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。ANP和BNP最初的翻譯產(chǎn)物為前體蛋白prepro-ANP(心房利鈉肽前體)和prepro-BNP(腦鈉肽前體)；當(dāng)分泌物進(jìn)入循環(huán)時(shí)，prepro-ANP和prepro-BNP無(wú)生物活性的N端片段(NT-proANP和NT-proBNP)被分離，釋放活躍的ANP和BNP[4]。ANP和BNP通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞和代謝從循環(huán)中移除，再通過(guò)誘導(dǎo)液體從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到血管外腔室，促進(jìn)鈉離子排泄和減少周圍血管交感神經(jīng)張力來(lái)降低周圍血管阻力和血壓。血漿利鈉肽水平廣泛應(yīng)用于疑似心力衰竭患者的診斷中，在評(píng)價(jià)射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中具有重要價(jià)值。但利鈉肽水平受其他疾病、腎功能、年齡、體質(zhì)指數(shù)、藥物等多種因素影響，所以慢性心力衰竭患者在治療期間，利鈉肽水平越低預(yù)后越好的觀點(diǎn)并不適用。除了對(duì)心力衰竭患者具有診斷價(jià)值，利鈉肽水平還提供預(yù)后信息，并有助于指導(dǎo)治療。

2 纖維化類生物標(biāo)志物

2.1Gal-3 Gal-3是巨噬細(xì)胞分泌的可溶性β-半乳糖側(cè)結(jié)合凝集素家族的成員，是廣泛表達(dá)于不同細(xì)胞類型的一種多功能蛋白[5]。Gal-3與心肌成纖維細(xì)胞增殖、纖維形成、組織修復(fù)、炎癥和心室重構(gòu)密切相關(guān)。研究證明，Gal-3在心肌纖維化過(guò)程中起主要作用，直接誘導(dǎo)心臟重塑，并可預(yù)測(cè)心力衰竭的預(yù)后和改善心力衰竭的危險(xiǎn)分層，特別是射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭[6]。一項(xiàng)對(duì)擴(kuò)張型心肌病患者進(jìn)行心肌內(nèi)膜活化組織檢查的研究顯示，心肌細(xì)胞中的Gal-3水平與血漿中Gal-3水平并不一致[7]。因此在心力衰竭中觀察到的血漿Gal-3水平的升高可能與心臟中Gal-3的產(chǎn)生有關(guān),但因同時(shí)參與腎纖維化,故也可能與其他器官或組織的合成有關(guān)。Grupper等[8]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者在心臟移植后血漿Gal-3水平并未下降，表明腎功能不全、肥胖、肺纖維化等非心臟疾病是這些患者血漿Gal-3水平升高的主要原因。心臟康復(fù)可能有利于降低慢性心力衰竭患者的Gal-3水平。Gal-3雖不是心力衰竭的特異性標(biāo)志物，卻是心臟重構(gòu)和組織纖維化的生物標(biāo)志物和生物靶點(diǎn)，未來(lái)Gal-3將會(huì)成為研究的靶點(diǎn)。

2.2sST2 腫瘤發(fā)生抑制蛋白(suppression of tumorigenicity-2，ST2)是白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1受體家族中的成員，以不溶性和可溶性形式(sST2)存在，表達(dá)于心肌細(xì)胞，反映心室壁應(yīng)力，且與炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)。ST2有可溶性ST2(sST2)和跨模型ST2(ST2L)兩種亞型，均由心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。ST2L與IL-33的相互作用可減輕心肌肥厚和心肌纖維化而發(fā)揮心肌保護(hù)作用；相反，sST2從循環(huán)中移除IL-33，促進(jìn)心肌肥厚、纖維化和心室功能障礙[9]。血漿sST2水平在急、慢性心力衰竭患者中升高，并與心力衰竭的嚴(yán)重程度有關(guān)，是一種可靠的預(yù)后標(biāo)志物。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，sST2可以預(yù)測(cè)慢性心力衰竭的再入院率、心血管病死亡率和全因死亡率[10]。此外，O′Meara等[11]證明sST2在心力衰竭方面反映出的風(fēng)險(xiǎn)不受NT-pro BNP和hsTn的影響，可以在NT-proBNP和hsTn的基礎(chǔ)上增加評(píng)估心力衰竭預(yù)后和改善心力衰竭危險(xiǎn)分層的價(jià)值。Broch等[12]對(duì)孤立性心律失常性心肌病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)sST2與心律失常負(fù)荷存在關(guān)聯(lián)?？傊琒T2和sST2是右心室重構(gòu)的潛在生物標(biāo)志物，可能在預(yù)測(cè)心臟手術(shù)患者的短期和長(zhǎng)期死亡率方面發(fā)揮作用[13]。sST2不受年齡、腎功能、體質(zhì)指數(shù)、利鈉肽、心房顫動(dòng)、心力衰竭病因、心肌病等的影響，在檢測(cè)右心衰竭方面可能比利鈉肽更加特異，應(yīng)在圍手術(shù)期進(jìn)行研究。

2.3人附睪蛋白4(human epididymitis protein 4,HE4) HE4是乳清酸性蛋白家族的一員，是存在于人類附睪上皮細(xì)胞中的一種與精子成熟相關(guān)的分泌性糖蛋白。研究證實(shí)，HE4水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)，并可在多變量模型中預(yù)測(cè)預(yù)后[14]。這一結(jié)論已被De Boer等[15]證實(shí),HE4水平在心力衰竭失代償期升高,當(dāng)心力衰竭癥狀緩解后,HE4水平下降,故HE4水平可能成為監(jiān)測(cè)心力衰竭治療效果的指標(biāo)。HE4水平較高的患者有明顯的不良臨床表現(xiàn)，這類患者往往年齡較大、紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)更高、并發(fā)癥更多。而且在校正了年齡、是否吸煙、BNP、生長(zhǎng)分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)、腎小球有效濾過(guò)率等影響因素后，HE4與心力衰竭的病死率和再住院率明顯相關(guān)[15]。在一項(xiàng)研究急性心力衰竭患者選擇性A1腺苷受體拮抗劑的治療反應(yīng)中，研究者通過(guò)HE4水平(26.92 ng/mL，P=0.002)區(qū)分出了反應(yīng)者和無(wú)反應(yīng)者[16]，表明HE4可以用來(lái)區(qū)分具有不同治療反應(yīng)的人群。HE4在纖維化過(guò)程中起重要作用，可能成為心肌纖維化治療的新靶點(diǎn)。

3 心肌損傷類生物標(biāo)志物

3.1hsTn 與利鈉肽類似，肌鈣蛋白的優(yōu)勢(shì)是這些蛋白質(zhì)的心臟特異性；雖然骨骼肌也含有肌鈣蛋白，但骨骼肌的肌鈣蛋白不能被心臟特異性異構(gòu)體檢測(cè)到。心肌肌鈣蛋白傳統(tǒng)用于心肌梗死的診斷，但心力衰竭患者中使用高靈敏度試劑測(cè)量也可以檢測(cè)到肌鈣蛋白、hsTn水平可以量化心肌細(xì)胞損傷，與心力衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)[17]。有研究表明，肌鈣蛋白在慢性低級(jí)別心肌缺血、壞死、凋亡和自噬過(guò)程中也會(huì)釋放[18]。慢性心力衰竭患者即使無(wú)明顯心肌缺血，也存在持續(xù)性心肌損傷，故血漿肌鈣蛋白水平升高與心力衰竭的嚴(yán)重程度和進(jìn)展有關(guān)。在晚期心力衰竭患者中，肌鈣蛋白I與BNP聯(lián)合使用敏感性更高，急性失代償性心力衰竭患者入院時(shí)hsTn陽(yáng)性是hsTn陰性患者住院死亡率的2.5倍[19]。由于死亡的心肌細(xì)胞不會(huì)再生，而是被纖維化所取代，因此可以將心肌hsTn作為心力衰竭患者纖維化的血漿生物標(biāo)志物。hsTn對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值不高，但濃度的變化與心力衰竭的進(jìn)程和心力衰竭最終結(jié)果相關(guān)，并且對(duì)代償性和急性失代償性心力衰竭的死亡和再入院風(fēng)險(xiǎn)均有較高的敏感性。

3.2心臟脂肪酸結(jié)合蛋白(heart fatty acid-binding protein,H-FABP) H-FABP是一種分子量低且存在于細(xì)胞質(zhì)中的可溶性蛋白質(zhì)，參與脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、氧化和轉(zhuǎn)錄調(diào)控。H-FABP在心肌中的表達(dá)量是骨骼肌的10倍，與心肌損傷有良好的相關(guān)性，因體積小，在心肌細(xì)胞損傷后可迅速出現(xiàn)在血液和尿液中，對(duì)心肌損傷的診斷具有很強(qiáng)的特異性[20]。慢性心力衰竭患者發(fā)生持續(xù)的心肌損傷時(shí)H-FABP 在梗死區(qū)和邊緣區(qū)過(guò)表達(dá)，誘導(dǎo)更多的心肌細(xì)胞凋亡，加重心功能障礙，降低左心室射血分?jǐn)?shù)，所以，血清H-FABP水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局有很強(qiáng)的相關(guān)性。在此基礎(chǔ)上，Zhuang等[21]發(fā)現(xiàn)，在缺血或缺氧條件下H-FABP的表達(dá)上調(diào)。H-FABP通過(guò)減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，直接加重心肌收縮，減少興奮-收縮偶聯(lián)，損害心肌和增加細(xì)胞外H-FABP水平等過(guò)程參與心力衰竭的惡性循環(huán)[22]。受損心肌的H-FABP滲漏可能通過(guò)改變心肌能量代謝和心功能障礙導(dǎo)致衰竭心臟的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致不良的臨床結(jié)局。

4 炎癥類生物標(biāo)志物

4.1IL-6 炎癥反應(yīng)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要過(guò)程，有導(dǎo)致心室重構(gòu)和負(fù)性肌力的作用,炎癥系統(tǒng)的過(guò)度活化和炎癥因子的過(guò)度釋放加速慢性心力衰竭的發(fā)展。IL-6由IL-6基因編碼，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞在感染和創(chuàng)傷時(shí)分泌,主要通過(guò)影響收縮期和舒張期的心室功能參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[23]。IL-6是多標(biāo)記模型中的炎癥標(biāo)志物，但由于受到性別、年齡、體育鍛煉等因素的影響，應(yīng)結(jié)合其他特異性標(biāo)志物，以提高特異性并排除其他原因?qū)L-6水平的影響。Shirazi等[24]觀察到較高水平的IL-6和心力衰竭全因死亡率的預(yù)測(cè)有很強(qiáng)的相關(guān)性。IL-6在慢性心力衰竭患者體內(nèi)活化，導(dǎo)致左心室容積和壓力增高、心臟功能損害，最終加重心力衰竭；另一方面，IL-6可刺激中性粒細(xì)胞胞質(zhì)中的氧自由基過(guò)度合成和釋放，進(jìn)一步破壞心肌細(xì)胞，加重病情[25]。所以，可以通過(guò)阻斷IL-6受體來(lái)限制IL-6對(duì)衰竭心臟的長(zhǎng)期影響，并改善心功能。該方法已成為心力衰竭的治療靶點(diǎn)。

4.2GDF-15 GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族的一員，在巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和心肌細(xì)胞等多種組織中表達(dá)，參與氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，在癌癥、肥胖和腎臟疾病等病理過(guò)程中發(fā)揮作用，并可通過(guò)SMAD蛋白活化參與心肌肥厚。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GDF-15通過(guò)干擾整合素激活，可以防止小鼠心臟損傷部位炎癥細(xì)胞外滲及炎癥損傷[26]。在心肌細(xì)胞發(fā)生炎癥、氧化應(yīng)激和損傷的過(guò)程中GDF-15具有修復(fù)作用[27]，GDF-15的上調(diào)可減輕心肌損傷后的急性炎癥反應(yīng)[28]，是急性和慢性心臟損傷的防御機(jī)制。Chan等[29]證實(shí)在調(diào)整了hsTnT、NT-proBNP等重要的臨床預(yù)測(cè)因子且忽略心力衰竭嚴(yán)重程度后，GDF-15仍是預(yù)后的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Michalska-Kasiczak等[30]發(fā)現(xiàn)，GDF-15水平在射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭中均升高，且NT-proBNP與GDF-15比值可以有效地區(qū)分射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭。GDF-15不僅可以作為一種提高心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物，還有助于區(qū)分射血分?jǐn)?shù)保留型和減少型心力衰竭，也可在多種生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中發(fā)揮重要作用，并作為一種預(yù)后指標(biāo)。

5 代謝指標(biāo)

胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7,IGFBP-7)是首先發(fā)現(xiàn)的IGFBP相關(guān)蛋白家族成員，是一種分泌性糖蛋白，在心臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等多種組織中表達(dá)。可與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1系統(tǒng)的活性，影響各種組織的代謝并與心肌肥厚和心血管事件有關(guān)。IGFBP-7水平與胰島素抵抗和代謝綜合征相關(guān)[31]，而胰島素抵抗和代謝綜合征通過(guò)引起慢性低度炎癥參與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，IGFBP-7水平越高，舒張功能異常的嚴(yán)重程度越高。在多標(biāo)記方法中發(fā)現(xiàn)，心功能不全患者IGFBP-7水平與患者代謝紊亂有關(guān)[32]。尿液中IGFBP-7水平與組織中金屬蛋白酶抑制劑-2水平一致，可以預(yù)測(cè)失代償性心力衰竭和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的急性腎損傷[33]。所以，除關(guān)注血漿IGFBP-7水平外，尿液IGFBP-7水平也可以提供關(guān)于患者的診斷和預(yù)后信息，指導(dǎo)治療。

6 小 結(jié)

生物標(biāo)志物是臨床評(píng)估心血管疾病的一個(gè)重要組成部分。然而，在目前可獲得的心血管生物標(biāo)志物中只有少數(shù)進(jìn)入了臨床應(yīng)用。生物標(biāo)志物常用于疾病的診斷，目前關(guān)于生物標(biāo)志物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)測(cè)預(yù)后的研究越來(lái)越多。生物標(biāo)志物雖然在預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后方面的應(yīng)用比在診斷方面更為復(fù)雜，但在實(shí)施生物標(biāo)志物測(cè)量及個(gè)性化心血管藥物的發(fā)展也發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。這些生物標(biāo)志物雖然可以顯示特定的分子和細(xì)胞過(guò)程(如纖維化、肥厚)，但缺乏心臟特異性，很難直接與心臟重構(gòu)和功能的特定指標(biāo)聯(lián)系起來(lái)?？赏ㄟ^(guò)動(dòng)物模型了解血漿生物標(biāo)志物水平與心臟重塑過(guò)程之間的關(guān)系，進(jìn)而在臨床上聯(lián)合監(jiān)測(cè)多種生物標(biāo)志物，提高特異性。