膿毒癥致ARDS的機制及治療研究進展

甘育軍 馬旅明 黃變昌

廣西貴港市中西醫(yī)結(jié)合骨科醫(yī)院ICU 537100

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，臨床證實有細菌或有高度可疑的感染灶[1]。急性呼吸窘迫綜合征以進行性低氧血癥和呼吸窘迫為特征，是在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克等非心源性疾病過程中，肺毛細血管內(nèi)皮細胞和肺泡上皮細胞損傷，肺泡膜通透性增加，肺泡表面活性物質(zhì)破壞，透明膜形成及肺泡萎陷，造成彌漫性肺間質(zhì)和肺泡水腫[2]。ARDS是膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重感染患者有25%～50%發(fā)生ARDS，其發(fā)病率隨膿毒癥的嚴(yán)重程度而增加，由膿毒癥所致ARDS病死率高達70%～90%。隨著人們對膿毒癥的不斷深入研究，對膿毒癥引起的ARDS機制及治療也有了新的認識?，F(xiàn)針對近年研究，闡述膿毒癥致ARDS的機制及臨床治療策略。

1 膿毒癥所致ARDS的發(fā)病機制

ARDS主要機制是多種細胞因子、炎性介質(zhì)及氧化應(yīng)激所致的屏障功能障礙， ARDS發(fā)生過程中主要涉及細胞因子、多核細胞、單核—巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、脂類介質(zhì)、氧自由基、補體及凝血和纖溶系統(tǒng)等炎癥反應(yīng)失控，急性炎癥反應(yīng)可直接損傷肺毛細血管內(nèi)皮細胞及間接損傷肺組織，導(dǎo)致ARDS。近年來人們從信號傳導(dǎo)、細胞凋亡、基因易感等方面研究ARDS的發(fā)病機制，取得一定成就。

細胞表面至細胞核信號傳導(dǎo)主要包括Toll樣受體(TLR)、G蛋白、各種激酶家族、轉(zhuǎn)錄激活因子和核因子κB(NF2κB)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。脂多糖(LPS)與CD14結(jié)合后，經(jīng)TLR進一步通過IL21信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的信號分子間的相互作用，最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化。TLR4是TLR家族中最重要的一員，主要分布于免疫效應(yīng)細胞、內(nèi)皮細胞和上皮細胞表面，是識別并啟動 LPS 炎癥信號向胞內(nèi)傳導(dǎo)進而引發(fā)炎癥反應(yīng)的受體，TLR4通過髓樣分化因子88(MyD88)依賴途徑使NF-κB 和轉(zhuǎn)錄激活蛋白-1 活化，啟動炎癥因子基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)發(fā)生[3]。NF-κB介導(dǎo)了大量促炎基因的表達，包括細胞因子、趨化因子、免疫受體、酶及促炎因子的表達，NF-κB的激活可能是大量炎癥介質(zhì)基因表達的調(diào)控點，防止NF-κB的激活或抑制其活性可以減輕LPS 導(dǎo)致ARDS[4]。

高遷移率族蛋白 B1(HMGB1)：HMGB1 是一種強有力的促炎細胞因子，是膿毒癥致機體死亡病理過程的中間介質(zhì)，在急性炎癥反應(yīng)中起重要作用[5]。HMGB1是維持核小體結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的必要因素，某些凋亡細胞可被動釋放 HMGB1，可能導(dǎo)致晚期細胞凋亡。HMGB1通過與幾種不同的細胞表面受體如高級糖基化終末產(chǎn)物(RAGE)、TLR2、TLR4、蛋白多糖相互作用，啟動細胞反應(yīng)。在巨噬細胞和中性粒細胞中，HMGB1 能夠通過 MAPK 的磷酸化作用和 NF-κB 的轉(zhuǎn)運，以延遲和雙相的方式劑量依賴性地上調(diào)細胞因子 TNF-α、IL-1β 和 IL。HMGB1作用于內(nèi)皮細胞時可以誘導(dǎo)細胞因子和趨化因子釋放，并上調(diào)黏附分子在活化的上皮細胞內(nèi)表達，以提升白細胞的黏附和遷徙能力，加重炎癥。HMGB1 可誘導(dǎo)樹突細胞(DCs)成熟和 Th1 極化，增加上皮細胞單細胞層的滲透性，表明 HMGB1 可作為上皮屏障失常的介質(zhì)，HMGB1 能夠激活肺泡巨噬細胞產(chǎn)生炎性因子，并通過依賴TLR4 機制誘導(dǎo)急性肺損傷。臨床試驗研究表明，膿毒癥患者血清 HMGB1明顯增加，HMGB1水平與ARDS發(fā)生及結(jié)局密切相關(guān)[6]。目前，有關(guān)HMGB1作為新的晚期炎癥介質(zhì)的機制已基本闡明，其為ARDS治療指引新的研究方向，但如何選擇用藥、用藥時機、有無嚴(yán)重不良反應(yīng)等許多問題還需深入研究[7]。

ARDS過程中出現(xiàn)肺泡上皮細胞和毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，IQ模序的三磷酸鳥苷酶活化蛋白1(IQGAP1)是近年來發(fā)現(xiàn)的細胞骨架動力學(xué)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵組成部分[8]。IQGAP1可作為病原微生物的作用靶點，也可在病原體與宿主細胞之間起橋梁作用，病原微生物通過與IQGAP1相互作用，介導(dǎo)細胞骨架重排、細胞—細胞間連接改變，導(dǎo)致血管通透性增高，血管滲漏，而導(dǎo)致ARDS。

細胞凋亡，在ARDS中多形核白細胞凋亡延遲，而肺泡巨噬細胞凋亡率增加。Ming等[9]通過流式細胞術(shù)分析PBEF過表達對人肺微血管內(nèi)皮細胞(HPMECs)凋亡的影響，結(jié)果表明，PBEF促進HPMECs的凋亡，加劇肺損傷的發(fā)展，PBEF還可通過MAPK途徑促進炎癥因子釋放、抑制水通道蛋白1(AQP1)表達，進而加劇肺損傷。

miRNAs已證實在ARDS免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)調(diào)控中起著重要的作用，其主要作用是通過調(diào)控基因表達調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)育和免疫應(yīng)答、影響炎癥因子的生成，且與細胞周期、細胞增殖、細胞凋亡等有關(guān)，其具體基因水平及分子水平研究尚未明確，還需進一步研究[10]。

2 膿毒癥所致ARDS的治療

目前治療上主要側(cè)重于積極治療原發(fā)病，祛除致病因素及抗感染并預(yù)防炎癥反應(yīng)二次打擊，正確合理使用呼吸支持技術(shù)，改善通氣和提高組織氧，為肺損傷修復(fù)提供機會和時間。

2.1 支持治療 糾正持續(xù)性進行性低氧血癥仍是目前治療的膿毒癥所致ARDS重點，目前廣泛應(yīng)用肺保護性機械通氣策略：即小潮氣量(6ml/kg)+合適的PEEP[5～15cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)]+低平臺壓(25～30cmH2O)，以及“允許性高碳酸血癥”和肺復(fù)張，能較好地改善通氣。對于常規(guī)通氣治療無效的重度ARDS患者，可考慮采用俯臥位通氣，有助于改善氧合[11]。體外膜氧合技術(shù)(ECMO)避免了高壓高容量通氣及氧中毒對肺的傷害，有利于減輕肺負擔(dān)、利于肺功能恢復(fù)， Michigan 大學(xué)的研究人員給 255 例 PaO2/FiO2<100 的成年患者應(yīng)用 ECMO治療,生存率由預(yù)計的<20%提升至52%[12]。而最近有臨床實驗顯示應(yīng)用ECMO 可改善重度 ARDS患者預(yù)后[13]。ECMO是一種高新技術(shù)，通過嚴(yán)格選擇應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)及最佳的技術(shù)[14]，ECMO治療ARDS患者效果會進一步提高。

2.2 其他藥物治療 糖皮質(zhì)激素在膿毒癥并ARDS中的應(yīng)用一直存在爭議，目前建議在足夠液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上仍需要用血管活性藥維持血壓的患者，早期(14d內(nèi))可使用小劑量激素治療，氫化可的松200～300mg/d，連用5～7d。不建議14d后大劑量使用激素治療[15]。肺泡表面活性物質(zhì)能降低肺泡表面張力，減輕肺炎癥反應(yīng)，減少氧自由基對細胞膜的氧化損傷，因此，補充肺表面活性物質(zhì)可能成為膿毒癥合并ARDS治療手段。小規(guī)模臨床實驗顯示使用肺泡表面活性物質(zhì)固爾蘇(Curosurf)能明顯緩解臨床癥狀，改善氧合[16]。但目前肺泡表面活性藥的應(yīng)用仍存在許多未解決的問題，如給藥時間、間隔、劑量等，因此，開展臨床大規(guī)模使用仍需進一步研究及臨床觀察。重組人活化蛋白C(rhAPC)具有抗血栓、抗炎和纖溶特性。2001年美國FDA認可rhAPC為唯一能降低嚴(yán)重膿毒癥病死率的藥物，并被美國和歐洲危重病學(xué)會聯(lián)合推出膿毒癥治療指南臨床使用[17]，rhAPC是近期經(jīng)臨床證實可降低膿毒癥病死率的新方法[18]，在嚴(yán)重感染導(dǎo)致的重度ARDS患者，可考慮使用重組人活化蛋白C。另外，目前廣泛應(yīng)用于臨床的免疫治療有烏司他丁、胸腺肽α1，二者合用可同時調(diào)節(jié)特異性及非特異性免疫，修復(fù)促炎/抗炎失衡，抑制免疫細胞凋亡、改善免疫功能[19]。其他治療如吸入性一氧化氮(NO)、抗氧化劑、前列環(huán)素、內(nèi)皮素、細胞因子單克隆抗體或拮抗劑等可能有一定療效，但均缺乏臨床資料。間充質(zhì)干細胞是一種理想的組織修復(fù)來源，目前仍處于臨床實驗階段，可能是未來研究有效治療ARDS的一個重要方向。

2.3 連續(xù)性腎替代治療(CRRT) CRRT可以從循環(huán)中清除大量炎癥介，包括補體激活產(chǎn)物、花生四烯酸代謝產(chǎn)物及促炎因子如腫瘤壞死因子α、IL6、IL8等，從而減輕全身炎癥反應(yīng)[20-21]，并通過超濾排出體內(nèi)過多水分減輕血管外肺水腫[22]，改善膿毒癥合并ARDS的預(yù)后。

綜上所述，膿毒癥誘導(dǎo)的ARDS以肺泡—毛細血管急性損傷為主要致病特征，目前膿毒癥所致ARDS的機制并未完全清楚，針對膿毒癥所致ARDS 復(fù)雜的炎癥聯(lián)級反應(yīng)，應(yīng)聯(lián)合使用多種治療手段，更多地探索ARDS發(fā)生的機制有利于更好地早期診斷和治療，提高ARDS患者的生存率。