妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥研究進(jìn)展

黃志偉，曾朝陽(yáng)，朱武飛

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌科，湖北 宜昌 443000)

妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)是指孕婦的血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平高于妊娠期特異的參考值上限，而血清游離甲狀腺素水平在妊娠期特異的參考值范圍內(nèi)。研究表明，甲狀腺激素(thyroid hormones，TH)替代治療能夠顯著改善成年男性及非妊娠成年女性SCH患者的甲狀腺相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量[1]。目前一致認(rèn)為，甲狀腺功能減退癥在妊娠期對(duì)母體和胎兒均有不良影響，這些不良影響包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、先兆子癇、低體質(zhì)量?jī)骸⑻褐橇瓦\(yùn)動(dòng)發(fā)育受損等，甲狀腺素替代治療能讓此類患者從中獲益。妊娠期SCH是近年來圍產(chǎn)及內(nèi)分泌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但其對(duì)妊娠結(jié)局及胎兒神經(jīng)、智力發(fā)育的影響仍存在諸多分歧。本文就妊娠期SCH對(duì)妊娠結(jié)局及胎兒發(fā)育的影響進(jìn)行綜述，旨在為臨床全面準(zhǔn)確地預(yù)防和診治妊娠期SCH提供幫助。

1 妊娠與甲狀腺功能

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，也是唯一在細(xì)胞外儲(chǔ)存其產(chǎn)物的內(nèi)分泌腺。甲狀腺分泌TH，主要調(diào)節(jié)體內(nèi)的各種代謝，并影響機(jī)體的生長(zhǎng)和發(fā)育。妊娠時(shí)，內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化可影響甲狀腺分泌的某些改變：(1)人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)增加。hCG的α亞單位與TSH相似，具有刺激甲狀腺的作用。妊娠早期，胎盤分泌的hCG增加，在hCG刺激下，增多的TH會(huì)因負(fù)反饋?zhàn)饔枚种芓SH分泌，導(dǎo)致血清TSH水平降低。妊娠期母體血清TSH水平在妊娠早期最低，妊娠中期以后逐漸回升[2]；(2)血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白(thyroxine-binding globulin,TBG)分泌增加。TBG是4個(gè)亞基構(gòu)成的酸性糖蛋白，是甲狀腺激素在血液循環(huán)中的主要載體蛋白，其主要作用是貯存、運(yùn)輸、代謝甲狀腺激素，維持甲狀腺激素的水平，以及維持游離甲狀腺激素的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定；其水平從孕6～10周開始增加，在孕20～24周達(dá)到平合期，并維持此水平至妊娠末期；TBG的升高會(huì)導(dǎo)致母體血清總甲狀腺素水平升高[3]；(3)胎盤II型、III型脫碘酶活性增加。人體主要存在3種甲狀腺激素脫碘酶，胎盤I型脫碘酶主要存在于肝、腎，妊娠時(shí)無(wú)變化；胎盤II型、III型脫碘酶主要存在于甲狀腺，其活性增加具有維持胎兒甲狀腺激素平衡的作用[4]；(4)腎臟對(duì)碘的清除率增加。妊娠期間母體血容量增加1/5～1/4，血容量增加導(dǎo)致腎臟血流增加，腎小球?yàn)V過功能增強(qiáng)，腎臟對(duì)碘的清除率增加，由此缺碘造成妊娠期甲狀腺代償性體積增大，濾泡增生、肥大，腺泡內(nèi)充滿膠質(zhì)，血運(yùn)增加[5]。

由于以上因素的改變，使妊娠早期女性TSH水平下限較非妊娠女性平均降低0.4 mIU·L-1，20%的孕婦可以降低至0.1 mIU·L-1以下[6]，因而妊娠期女性應(yīng)該采用與非妊娠女性不同的標(biāo)準(zhǔn)來診斷SCH。

2 妊娠期SCH的診斷

由于妊娠期SCH缺乏典型的臨床癥狀和體征，同時(shí)由于孕吐、孕期活動(dòng)減少、體質(zhì)量增加、消化不良等癥狀的影響，導(dǎo)致妊娠期SCH易被忽略[7]。妊娠期SCH的診斷主要依靠血清TSH水平，妊娠女性由于受hCG、TBG及胎盤脫碘酶等的影響，其血清TSH會(huì)下降。研究表明，在妊娠早期，>25%的孕婦會(huì)出現(xiàn)TSH抑制，同時(shí)15%的孕婦TSH低于非妊娠女性TSH參考區(qū)間下限，因而妊娠女性應(yīng)采用與非妊娠女性不同的TSH參考區(qū)間[8]。隨著對(duì)妊娠期甲狀腺疾病研究的不斷深入，妊娠期SCH的相關(guān)指南和共識(shí)也在不斷更新發(fā)布。

2011年，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)指南推薦妊娠期前3個(gè)月TSH的上限為2.5 mIU·L-1，中期及后3個(gè)月上限為3.0 mIU·L-1[9]。然而，一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，此妊娠期TSH的參考值上限低于實(shí)際參考值，例如，一項(xiàng)針對(duì)妊娠期SCH孕婦的調(diào)查應(yīng)用2011 ATA指南推薦的TSH 參考范圍上限(T1期2.50 mIU·L-1)為標(biāo)準(zhǔn)，其中15.13%的婦女被診斷為SCH[10]，其發(fā)病率遠(yuǎn)高于指南報(bào)告的5%～10%；HADDOW等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，妊娠特異的TSH上限值界定為3.19 mIU·L-1；另一項(xiàng)研究顯示，平均孕齡7.4周的妊娠婦女(n=3 741)，T1期妊娠特異的TSH上限值界定為5.64 mIU·L-1[12]。這些研究報(bào)道的妊娠早期TSH參考值高于2011 ATA指南推薦的 2.50 mIU·L-1，若繼續(xù)使用指南標(biāo)準(zhǔn)，將導(dǎo)致妊娠期SCH診斷率上升及用藥不當(dāng)。2012年中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》公布了4種不同的試劑TSH的參考值上限，4個(gè)參考值均高于ATA指南推薦的 2.5 mIU·L-1，并建議各個(gè)地區(qū)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立自己的孕期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值[13]。隨后美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)、歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)、美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)等也更新了自己的指南。

2017年，美國(guó)ATA收集了來自至少500個(gè)地區(qū)約6萬(wàn)名孕婦的TSH數(shù)據(jù)，研究發(fā)現(xiàn)，地域、種族和試劑均會(huì)影響妊娠期TSH的水平，故2017 ATA指南推薦，各地區(qū)需要建立妊娠特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考范圍(簡(jiǎn)稱妊娠期參考值)，若無(wú)法制定妊娠期參考值，建議將TSH上限定為低于非妊娠時(shí)期0.5 mIU·L-1，或直接使用4.0 mIU·L-1[14]。2019年8月，中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》建議各地區(qū)根據(jù)妊娠期及試劑盒建立妊娠期參考值，若無(wú)條件建立，可以采用4.0 mIU·L-1作為中國(guó)婦女妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值[15]?？梢?，近些年來對(duì)于妊娠期SCH的診斷一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)問題。

3 甲狀腺自身抗體對(duì)妊娠期SCH的影響

甲狀腺自身抗體中，甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies,TgAb)是確定甲狀腺疾病的重要指標(biāo)，且與妊娠期SCH密切相關(guān)。有研究顯示，2%～17%的女性妊娠期間檢測(cè)發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體(TPOAb或TgAb)陽(yáng)性[16]。一般認(rèn)為TPOAb的意義較為肯定，有學(xué)者采用甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢測(cè)證實(shí)，TPOAb陽(yáng)性患者的甲狀腺存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，提示TPOAb陽(yáng)性往往表明甲狀腺細(xì)胞已發(fā)生損傷，所以妊娠期SCH患者均應(yīng)檢測(cè)TPOAb水平[13]。而TgAb由于不能固定補(bǔ)體，常被認(rèn)為在診斷甲狀腺損傷中的作用不如TPOAb，但一項(xiàng)針對(duì)TgAb的研究發(fā)現(xiàn)，單純血清TgAb陽(yáng)性女性的血清TSH水平也顯著升高[17],故血清TPOAb陰性的妊娠期SCH患者應(yīng)該檢測(cè)其血清TgAb水平。一般甲狀腺功能正常而血清甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)4～6周復(fù)查1次甲狀腺功能[18]。

自1990年首次證實(shí)流產(chǎn)與甲狀腺自身抗體間存在相關(guān)性以來，多項(xiàng)研究揭示了甲狀腺自身抗體與妊娠期SCH 的關(guān)系：(1)甲狀腺自身抗體會(huì)增加妊娠期甲狀腺功能減退癥及SCH的發(fā)病率。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，甲狀腺自身抗體與甲狀腺功能減退癥發(fā)病率相關(guān)，TPOAb陽(yáng)性孕婦發(fā)生甲狀腺功能減退癥及SCH的發(fā)病概率分別是TPOAb陰性孕婦的4.80和16.99倍；同時(shí)，該研究還證實(shí)，妊娠早期碘缺乏是TPOAb和TgAb陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。(2)甲狀腺自身抗體會(huì)增加妊娠期SCH的不良妊娠結(jié)局。一項(xiàng)針對(duì)甲狀腺功能正常而甲狀腺自身抗體陽(yáng)性孕婦的研究表明，甲狀腺自身抗體(尤其是TPOAb)與流產(chǎn)和早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局有關(guān)[20]。NAZARPOUR等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)納入1 746例妊娠期SCH患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，未經(jīng)治療的TPOAb陽(yáng)性患者的早產(chǎn)率顯著高于接受治療的TPOAb陽(yáng)性患者及TPOAb陰性的患者。

4 妊娠期SCH與妊娠結(jié)局

妊娠期甲狀腺功能減退癥可造成不良妊娠結(jié)局如流產(chǎn)、胎盤早剝、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)汉退捞サ?，但妊娠期SCH與母兒不良妊娠結(jié)局的關(guān)系目前認(rèn)識(shí)尚不統(tǒng)一。

目前研究表明，妊娠期SCH會(huì)增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，例如,一項(xiàng)meta分析證實(shí)，妊娠期SCH患者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[22]；JIA等[23]研究顯示，妊娠期SCH患者的妊娠期糖尿病發(fā)病率增加；NEGRO等[24]研究發(fā)現(xiàn)，合并SCH的孕婦妊娠期高血壓患病率顯著增高；CHEN等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，合并SCH的孕婦發(fā)生妊娠期高血壓、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低體質(zhì)量?jī)骸⑻ツぴ缙频娘L(fēng)險(xiǎn)明顯增加；LI等[26]研究顯示，妊娠期SCH患者的流產(chǎn)率、妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓發(fā)生率顯著高于正常對(duì)照組。上述研究證實(shí)妊娠期SCH與早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低體質(zhì)量?jī)骸⑻ツぴ缙频炔涣既焉锝Y(jié)局有關(guān)。但亦有研究未表明妊娠期SCH與不良妊娠結(jié)局有關(guān)，有2項(xiàng)meta分析顯示，妊娠期SCH患者胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限及早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與正常孕婦比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27-28]；同時(shí)，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，妊娠期SCH患者的死胎、流產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)?、妊娠期高血壓、新生兒并發(fā)癥和5歲時(shí)智力發(fā)育與正常對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。FURUKAWA等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示，妊娠期SCH患者的早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎盤早剝、胎膜早破等不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢娙焉锲赟CH的不良妊娠結(jié)局尚需進(jìn)一步臨床研究證據(jù)。

5 妊娠期SCH對(duì)后代的影響

TH對(duì)胎兒大腦的正常發(fā)育至關(guān)重要。20 a前，一項(xiàng)具有里程碑意義的大規(guī)模病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的妊娠期SCH患者子代的智力商數(shù)(intelligence quotient，IQ)評(píng)分平均值低于正常孕婦子代7分，同時(shí)該研究延長(zhǎng)觀察時(shí)間發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的妊娠期SCH患者子代7～9歲時(shí)的語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)和注意力發(fā)育較正常孕婦子代顯著遲緩[31]。此后關(guān)于妊娠期TH與胎兒神經(jīng)智力影響的研究逐漸增多。近期發(fā)表的一項(xiàng)納入15個(gè)隊(duì)列研究的meta分析顯示，妊娠期SCH患者子代的智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育較正常孕婦子代遲緩[32]。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)課題組的一項(xiàng)回顧性研究也得到了相同的結(jié)論，該研究隨訪了妊娠期SCH患者和正常孕婦子代出生后25～30個(gè)月的神經(jīng)智力發(fā)育情況，結(jié)果顯示，妊娠期SCH患者子代的精神發(fā)育指數(shù)和運(yùn)動(dòng)發(fā)育指數(shù)較正常對(duì)照組分別降低9.23和9.98分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。但亦有研究不支持妊娠期SCH對(duì)胎兒智力發(fā)育的影響，LAZARUS等[34]進(jìn)行的一項(xiàng)納入794例妊娠期SCH患者的研究中，治療組在平均妊娠12+3周時(shí)開始給予左甲狀腺素(levothyroxine，LT4)進(jìn)行治療，其子代3歲時(shí)的IQ評(píng)分與非治療組(n=404)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HALES等[35]在LAZARUS等[34]研究的基礎(chǔ)上延長(zhǎng)觀察時(shí)間后，比較治療組與非治療組子代9.5歲時(shí)的認(rèn)知功能差異情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組兒童中平均IQ值及IQ值低于85分者的數(shù)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢娙焉锲赟CH對(duì)后代的影響尚不統(tǒng)一，未來需要更有說服力的研究來明確妊娠期SCH對(duì)后代的影響。

6 妊娠期SCH的治療及其對(duì)妊娠結(jié)局的影響

妊娠期SCH孕婦的治療目前多參照2017ATA指南。該指南制定者分析了大量前瞻性及回顧性研究后建議，TPOAb陽(yáng)性且TSH大于妊娠期特異參考范圍上限者以及TPOAb陰性且TSH大于10 mIU·L-1者推薦使用LT4治療(強(qiáng)推薦)；TPOAb陽(yáng)性且TSH大于2.5 mIU·L-1但小于妊娠期特異參考范圍上限者以及TPOAb陰性而TSH大于妊娠期特異參考范圍上限但小于10 mIU·L-1者可考慮使用LT4治療(弱推薦)；而TPOAb陰性且TSH正常者不推薦使用LT4(強(qiáng)推薦)。該指南發(fā)布后得到了許多機(jī)構(gòu)的支持。2018年12月墨爾本公立醫(yī)院專家共識(shí)表達(dá)了對(duì)ATA指南的認(rèn)可，并表示該指南標(biāo)準(zhǔn)的更新有利于降低發(fā)病率、促進(jìn)科學(xué)診斷及避免醫(yī)療資源浪費(fèi)[36]。同時(shí)，意大利內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和甲狀腺學(xué)會(huì)也發(fā)表評(píng)論表示對(duì)2017ATA指南的認(rèn)可[37]。

妊娠期SCH的治療首選LT4，指南推薦符合標(biāo)準(zhǔn)的妊娠期SCH患者應(yīng)盡早治療，但目前接受治療的患者比例卻并不理想，美國(guó)近期公布的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，在7 990例妊娠期SCH患者中只有1 214例(15.2%)接受了LT4治療，而且其中多為高TSH水平、肥胖、有不良妊娠結(jié)局病史的患者[38]。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，妊娠期SCH患者能在LT4治療中獲益，例如，NEGRO等[39]對(duì)妊娠期SCH患者在妊娠早期給予LT4干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)其可以降低發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)；RAO等[40]進(jìn)行的一項(xiàng)納入13項(xiàng)研究包括7 970例患者的meta分析顯示，妊娠期SCH患者的不良妊娠結(jié)局明顯高于正常對(duì)照組，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)LT4治療可降低不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)；AKHTAR等[41]的研究顯示，妊娠期SCH孕婦早期給予LT4治療可降低流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病和低體質(zhì)量?jī)旱陌l(fā)病率；北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照研究顯示，妊娠早期確診的妊娠期SCH患者啟用LT4治療后，其流產(chǎn)率和巨大胎兒發(fā)生率顯著低于對(duì)照組[42]；李恩芳等[43]研究發(fā)現(xiàn)，治療組妊娠期SCH患者糖尿病、胎兒生長(zhǎng)受限、自發(fā)性流產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率顯著低于未治療組，提示LT4可以顯著降低妊娠期并發(fā)癥，改善妊娠結(jié)局?？梢姡现委煒?biāo)準(zhǔn)的妊娠期SCH患者應(yīng)該盡早行LT4治療，而且其治療能改善妊娠期SCH患者的不良妊娠結(jié)局。

7 總結(jié)與展望

隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展，人們對(duì)妊娠期婦女的健康狀況日益關(guān)注，而妊娠期甲狀腺疾病是目前關(guān)注的熱點(diǎn)領(lǐng)域。由于妊娠期SCH的臨床癥狀和體征不典型，需要實(shí)驗(yàn)室檢查才能確診，以及其可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，已引起研究者的關(guān)注。但由于受人群之間碘水平差異、不同的TSH監(jiān)測(cè)方法及試劑、體質(zhì)量指數(shù)、地理位置、種族及血統(tǒng)等因素的影響，目前就妊娠期SCH的不良妊娠結(jié)局及對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的影響尚未達(dá)成完全一致意見，尚需開展更多大規(guī)模前瞻性臨床研究來進(jìn)行論證。隨著對(duì)妊娠期SCH研究的不斷深入，相信未來會(huì)有更多有說服力的研究來科學(xué)闡述妊娠期SCH的不良妊娠結(jié)局及對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的影響。