脂聯(lián)素在多囊卵巢綜合征中作用機制的進(jìn)展

李天鶴，劉瑞霞，岳文濤，陰赪宏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，北京 100026)

多囊卵巢綜合征主要特征為高雄激素(雄性激素分泌過多如臨床上的多毛癥，生化水平上高雄激素血癥或雄激素過多)、排卵障礙(包括月經(jīng)失調(diào))和卵巢多囊樣改變(PCOS，卵巢中竇前卵泡數(shù)目過多)[1]。目前，我國采用的是2003年歐洲生殖胚胎學(xué)會-美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ESHRE/ASRM)提出的鹿特丹(Rotterdam)標(biāo)準(zhǔn)作為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。

PCOS是世界范圍內(nèi)流行的疾病，在育齡女性中的發(fā)病率約為9%～18%。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS不僅會引起生殖障礙，還與2型糖尿病(T2DM)、肥胖、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病密切相關(guān)。2014年，美國用于治療PCOS的費用超過40億[2]。 因此，PCOS的發(fā)病機制受到廣泛關(guān)注。隨著研究的進(jìn)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)PCOS是一種多基因相關(guān)的疾病，遺傳和環(huán)境因素、代謝和內(nèi)分泌紊亂均會引發(fā)PCOS，但是目前關(guān)于PCOS的發(fā)病機理還尚未完全明確。研究表明，PCOS患者中脂肪組織功能異常，在哺乳動物中脂聯(lián)素是一種脂肪來源的脂肪因子[4]，其可以通過增強棕色脂肪活性，改善胰島素抵抗等方式參與調(diào)控PCOS[5-6]。脂聯(lián)素除了與機體代謝功能密切相關(guān)外，還可通過調(diào)控氧化應(yīng)激等途徑參與炎癥反應(yīng)[7]。因此，本文主要從脂聯(lián)素對激素合成、代謝、炎癥等方面進(jìn)行相關(guān)綜述。

一、脂聯(lián)素簡介

脂聯(lián)素是由ADIPOQ基因編碼、脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，由 244個氨基酸組成，也稱為GBP28、apM1、Acrp30或AdipoQ。其以不同的分子形式存在：球形脂聯(lián)素(gAPN)、全長脂聯(lián)素(fANP)、低分子量(LMW)脂聯(lián)素、中分子量(MMW)脂聯(lián)素、高分子量(HMW)脂聯(lián)素、與血清蛋白結(jié)合的低分子量脂聯(lián)素(ALB-LMW)，其結(jié)構(gòu)與VIII和X型膠原、補體因子C1q類似。多項研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以通過調(diào)控葡萄糖和脂質(zhì)代謝來參與代謝過程，發(fā)揮有益作用[8]。脂聯(lián)素的受體有兩種，分別為脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)和脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)[9]。AdipoR1主要在骨骼肌中表達(dá)，AdipoR2主要在肝臟中表達(dá)。脂聯(lián)素與Adipo受體結(jié)合可以通過激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(AMPK)、過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)-α和γ，以及其他信號通路發(fā)揮作用[10]。脂聯(lián)素可通過AdipoR1受體參與代謝調(diào)控，而AdipoR2受體多與脂聯(lián)素的抗炎癥和抗氧化應(yīng)激有關(guān)[11]。此外，脂聯(lián)素還可以通過非信號受體T-cadherin發(fā)揮作用[12]。研究報道，脂聯(lián)素具有多種生理功能，包括抗炎癥、抗動脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)胰島素敏感性，在肥胖、胰島素抵抗、心血管疾病、T2DM、代謝綜合征(MetS)、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中發(fā)揮重要作用[13]。

二、脂聯(lián)素與類固醇激素合成

高雄激素血癥是PCOS的重要診斷指標(biāo)之一，循環(huán)雄激素水平增多阻礙卵泡生長和發(fā)育，從而引起排卵功能障礙。脂聯(lián)素在人和鼠顆粒細(xì)胞中的表達(dá)量很低，幾乎檢測不到，但是在膜細(xì)胞中高表達(dá)，其水平隨著卵泡成熟過程不斷增加。脂聯(lián)素的受體AdipoR1和AdipoR2在顆粒細(xì)胞中的表達(dá)量高于膜細(xì)胞。在人和鼠等物種的黃體中也有AdipoR1和AdipoR2的表達(dá)[14]。脂聯(lián)素參與調(diào)控激素作用，多項研究表明，脂聯(lián)素可以上調(diào)卵泡刺激素(FSH)和胰島素樣生長因子1(IGF-1)誘導(dǎo)的孕酮和雌二醇的合成。小鼠中敲除脂聯(lián)素基因可干擾激素合成、卵泡發(fā)育，降低生育能力[15-16]。此外，脂聯(lián)素還可以抑制鼠卵巢中雄激素合成。脂聯(lián)素可以調(diào)控類固醇激素合成，反過來激素也可以不同方式調(diào)控脂聯(lián)素合成，包括脂聯(lián)素分泌、脂聯(lián)素受體表達(dá)和細(xì)胞應(yīng)答[17]。黃體生成素(LH)處理人膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞后，脂聯(lián)素水平增加。在鼠卵巢組織中，外源添加FSH和HCG可以激活LH受體，引起AdipoR1而非AdipoR2的顯著性增加[18]。脂聯(lián)素除與雌激素的合成、分泌等有關(guān)外，還與雄激素的合成密切相關(guān)。性腺切除的成年雄性大鼠中脂聯(lián)素水平增加，注射睪酮后可下調(diào)脂聯(lián)素水平。在成年男性中，服用雄激素后可緩解性腺機能減退引起的脂聯(lián)素的增加[19]。

三、脂聯(lián)素與胰島素抵抗

胰島素抵抗和代償性的高胰島素血癥在PCOS中普遍發(fā)生，此外 PCOS婦女發(fā)生糖耐量受損和T2DM的風(fēng)險增加。研究表明，大約 30%～40%的PCOS患者存在糖耐量受損，到40歲時大約10%的患者發(fā)展成為T2DM。高水平的胰島素可能通過上調(diào)LH受體的表達(dá)，抑制卵泡生長和芳香酶活性[20]。此外，胰島素可以通過抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1(IGFBP-1)的合成來影響高雄激素血癥。脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性胰島素增敏劑，可以通過增加脂肪酸氧化和降低肝臟葡萄糖合成來促進(jìn)葡萄糖吸收，從而增加胰島素敏感性，在MetS和T2DM中具有保護(hù)作用[21]。在胰島素抵抗、糖尿病動物中，脂聯(lián)素水平下降，鍛煉、減重、服用胰島素增敏劑可以上調(diào)胰島素水平。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以通過AMPK和PPAR-α通路上調(diào)肝臟和骨骼肌中胰島素活性，脂聯(lián)素敲除會加重小鼠高脂飲食誘導(dǎo)的骨骼肌中的胰島素抵抗和脂質(zhì)沉積[22]。肌細(xì)胞中，脂聯(lián)素可以提高葡萄糖利用率和脂肪酸氧化水平[23]。在喂養(yǎng)脂肪/蔗糖飲食的小鼠中，脂聯(lián)素可以通過促進(jìn)脂肪酸氧化提高能量代謝，增加骨骼肌中的葡萄糖攝取。在大鼠骨骼肌細(xì)胞中，脂聯(lián)素可以上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運子-4(GLUT-4)轉(zhuǎn)位水平和改善葡萄糖攝取能力。此外在肥胖小鼠中，脂聯(lián)素可以通過降低肌肉組織中脂質(zhì)水平，起到緩解胰島素抵抗的作用[24]。其他研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以通過降低肝臟葡萄糖合成的限速酶葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)，抑制糖原分解和糖異生作用。通過降低糖異生底物活性，抑制葡萄糖生成。脂聯(lián)素除可以調(diào)控葡萄糖代謝外，還能夠增加胰島素敏感性。在大鼠原代脂肪細(xì)胞中，脂聯(lián)素可以通過激活A(yù)MPK通路，促進(jìn)胰島素刺激的葡萄糖攝取[25]。脂聯(lián)素可以直接靶向胰島素受體底物(IRS-1)而非胰島素受體，參與調(diào)控胰島素敏感性[10]。

四、脂聯(lián)素與肥胖

PCOS婦女常常伴隨超重或肥胖。一項調(diào)查肥胖是否可以增加PCOS發(fā)生風(fēng)險的研究顯示，PCOS在低體重、正常體重、超重和肥胖婦女中的發(fā)生率分別為8.2%、9.8%、9.9%和9.0%[26]。醫(yī)源性高雄激素血癥可以促進(jìn)內(nèi)臟脂肪積累，肥胖可以通過下調(diào)脂聯(lián)素受體、降低脂聯(lián)素敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗，加重PCOS婦女高胰島素血癥進(jìn)程[27-28]。PCOS婦女服用雄激素受體拮抗劑可以下調(diào)內(nèi)臟/皮下脂肪含量和循環(huán)雄激素水平。研究發(fā)現(xiàn)肥胖患者中脂聯(lián)素的分泌發(fā)生改變，在MetS患者中脂聯(lián)素基因的表達(dá)和循環(huán)水平與肥胖程度和腰圍(WC)呈負(fù)相關(guān)，腹部脂肪可以影響循環(huán)的脂聯(lián)素水平，肥胖患者血清中循環(huán)脂聯(lián)素水平降低，減重或服用噻唑烷二酮類藥物(PPAR激動劑)可以上調(diào)脂聯(lián)素水平[29]。此外，與正常對照組相比，PCOS婦女血清中脂聯(lián)素水平降低。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖能夠下調(diào)脂聯(lián)素水平，肥胖PCOS婦女中脂聯(lián)素水平低于正常體重的PCOS婦女[30]，這可能與PCOS婦女中脂肪組織功能和分布的改變有關(guān)系。有報道表明，PCOS大鼠棕色脂肪活性下降，外源給予脂聯(lián)素可以調(diào)控棕色脂肪活性，影響產(chǎn)熱和體溫，改善PCOS大鼠胰島素抵抗[1]。

此外，脂聯(lián)素在PCOS中的作用可能與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)合成和極低密度脂蛋白(VLDL)代謝有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素與甘油三酯水平呈負(fù)相關(guān)[31]。循環(huán)脂聯(lián)素可能通過參與VLDL代謝以及降低脂蛋白酯酶(LPL)抑制因子——載脂蛋白(apo-CIII)——參與肥胖進(jìn)程。脂聯(lián)素處理微管后，VLDL-R表達(dá)增加。血漿中脂聯(lián)素水平的增加可以促進(jìn)VLDL的分解代謝。脂聯(lián)素處理人HepG2細(xì)胞后，apo-CIII mRNA水平降低。此外，研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與高密度脂蛋白(HDL)水平呈正相關(guān)[32]。血清中脂聯(lián)素，尤其是生物活性最高的類型——HMW脂聯(lián)素——與血清中HDL-C水平呈正相關(guān)，而與肥胖和胰島素敏感性無關(guān)。脂聯(lián)素可以通過肝臟中apo-AI合成，上調(diào)HDL-C水平。脂聯(lián)素上調(diào)的三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ABCA1)可以通過逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運而誘導(dǎo)HLD組裝。脂聯(lián)素誘導(dǎo)的HDL-C的增加可能與肝脂酶(HL)活性和脂蛋白酶(LPL)的活性有關(guān)。此外，脂聯(lián)素可以通過激活核受體，包括肝臟X受體和PPAR-γ，增強ABCA1的表達(dá)，從而參與脂質(zhì)合成和代謝[33]。

五、脂聯(lián)素與炎癥

PCOS和低程度炎癥有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者中一些炎癥調(diào)節(jié)因子水平增加。在正常體重和超重的PCOS婦女中，炎癥性巨噬細(xì)胞的標(biāo)志(CD11c)水平增加。炎癥因子的升高可以加重胰島素抵抗，胰島素敏感性降低反過來損傷葡萄糖和脂質(zhì)代謝，進(jìn)一步加劇PCOS進(jìn)程。此外，促炎癥因子，如白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNFd)等可以抑制脂聯(lián)素分泌，脂聯(lián)素可以通過調(diào)控一氧化氮(NO)、IL-6、IL-8、血管細(xì)胞粘附分子1(VCAM-1)、金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1/3/13參與炎癥反應(yīng)[34-35]。

在不同細(xì)胞中，脂聯(lián)素對炎癥的調(diào)節(jié)作用不同。在人軟骨細(xì)胞中，外源添加脂聯(lián)素可以下調(diào)IL-1β誘導(dǎo)的MMP-13的表達(dá)，上調(diào)TIMP-2生成[36]。在滑膜成纖維細(xì)胞中，脂聯(lián)素單獨或聯(lián)合IL-1β可以刺激炎癥調(diào)節(jié)因子的生成，包括IL-6、IL-8和前列腺素E2(PGE2)。脂聯(lián)素可以通過Adopo1R/AMPK/p388MAPK/NF-kB途徑誘導(dǎo)IL-6合成[37-38]，還可以誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞中MMP1、MMP-13和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)，通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子合成、募集免疫細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)[39]。而在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，脂聯(lián)素可緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，伴隨關(guān)節(jié)中促炎因子TNFα、IL-1β和MMP-13水平的降低。此外，脂聯(lián)素具有緩解炎癥反應(yīng)的作用，研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以降低CRP的mRNA和蛋白水平，抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NFkB)信號通路以及巨噬細(xì)胞分泌TNFα。此外，脂聯(lián)素可以抑制單核細(xì)胞粘附到人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞，上調(diào)某些粘附因子的表達(dá)。在內(nèi)皮細(xì)胞中，脂聯(lián)素可以通過下調(diào)TNFα激活I(lǐng)L-8和NFkB。在人單核細(xì)胞、單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中，IL-1受體拮抗劑與脂聯(lián)素的抗炎作用有關(guān)[40]。

六、總結(jié)與展望

綜上所述，脂聯(lián)素水平的改變參與PCOS及其代謝異常的發(fā)生發(fā)展過程，是今后PCOS診斷和治療的重要生物標(biāo)志物。另外，脂聯(lián)素與PCOS中的肥胖、胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激等密切相關(guān)。因此，通過對脂聯(lián)素水平的檢測，可能對預(yù)測PCOS及其遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有重要的臨床應(yīng)用價值。