妊娠合并中重度卵巢過度刺激綜合征患者的臨床結(jié)局分析

張祎明，謝青貞，鐘方圓，夏旖，周小丹

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，湖北省輔助生殖與胚胎發(fā)育醫(yī)學(xué)臨床研究中心，武漢 430060)

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是促排卵治療引起的一種嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥，其發(fā)病率大約為20%～23%，中、重度OHSS發(fā)生率為3%～8%[1]。目前大多數(shù)研究致力于OHSS的預(yù)防和治療策略上，對OHSS后臨床妊娠結(jié)局的關(guān)注相對較少?，F(xiàn)有對助孕后妊娠合并OHSS患者的臨床結(jié)局的研究較少且結(jié)論不統(tǒng)一。本研究對2014年6月至2017年12月我院生殖中心行IVF/ICSI-ET助孕后發(fā)生中、重度OHSS的93個妊娠周期與同期行IVF/ICSI-ET助孕未發(fā)生OHSS的1 089個妊娠周期的臨床資料與妊娠結(jié)局進行回顧性分析，以期為IVF/ICSI-ET后妊娠合并中、重度OHSS患者的妊娠結(jié)局提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2014年6月至2017年12月在我院行IVF/ICSI-ET助孕治療后發(fā)生OHSS的病例資料(93個周期)。研究組納入標(biāo)準(zhǔn)：鮮胚移植后確定生化妊娠并發(fā)生中重度OHSS需入院治療患者；排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有不良妊娠史、高血壓病史、糖尿病史、解剖結(jié)構(gòu)異常(如子宮畸形等)、外周血染色體異常、孕期行選擇性減胎術(shù)等。對照組為同期未發(fā)生OHSS的妊娠患者(1 089個周期)。

按照妊娠早期孕囊數(shù)目進一步分為OHSS單胎組(單胎妊娠合并OHSS周期，n=43)和OHSS雙胎組(雙胎妊娠合并OHSS周期，n=50)；對照組分為正常單胎組(正常單胎妊娠周期，n=738)和正常雙胎組(正常雙胎妊娠周期，n=351)。為比較OHSS嚴(yán)重程度對妊娠結(jié)局的影響將妊娠合并OHSS組患者分為中度OHSS組(單胎妊娠周期，n=29；雙胎妊娠周期，n=37)和重度OHSS組(單胎妊娠周期，n=14；雙胎妊娠周期，n=13)。

二、研究方法

1.促排卵方法：采用常規(guī)長方案、超長方案及拮抗劑方案促排。根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)性激素水平、體重指數(shù)(BMI)綜合評估確定促性腺激素(Gn)啟動量，根據(jù)卵泡發(fā)育情況及血清激素水平調(diào)整Gn量。當(dāng)有兩個以上卵泡直徑≥17 mm或一個卵泡直徑≥18 mm時停用Gn及促性腺激素釋放激素(GnRH)，并于當(dāng)晚注射人絨毛膜促性腺激素8 000～10 000 U HCG(雪蘭諾，瑞士)，34～36 h后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵。經(jīng)常規(guī)IVF或ICSI受精，培養(yǎng)3 d后選擇1～2個優(yōu)質(zhì)胚胎(受精后44～46 h卵裂球≥6個，細胞大小均勻/略不均勻，形態(tài)規(guī)則/略不規(guī)則，碎片<20%)移植。移植后給予黃體酮(黃體酮注射液，浙江仙琚)40 mg/d肌注，聯(lián)合地屈孕酮片(達芙通，雅培，荷蘭)口服，10 mg/次，3次/d，行黃體支持治療。移植后12 d查血β-HCG >10 mU/ml確定生化妊娠，移植后30 d行陰道B超檢查，可見孕囊及原始心管搏動者確定臨床妊娠。

2.OHSS的診斷及治療：根據(jù)我國輔助生殖技術(shù)并發(fā)癥診斷及處理共識將OHSS分為輕、中、重三度[2]。根據(jù)患者病情酌情予以羥乙基淀粉、低分子右旋糖苷、白蛋白等靜脈滴注，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及電解質(zhì)和出入量，若肝功能異常則予以護肝治療，凝血功能異常則予以小劑量阿司匹林預(yù)防血栓形成，少尿則在充分?jǐn)U容的基礎(chǔ)上適當(dāng)利尿。若患者出現(xiàn)嚴(yán)重胸、腹水影響呼吸或壓迫臨近臟器則在B超監(jiān)測定位下行腹腔或胸腔穿刺放液引流。

3.觀察指標(biāo)：(1)患者基礎(chǔ)臨床資料，包括年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、不孕原因；(2) 患者COH情況，包括基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)、Gn天數(shù)、Gn總量、HCG日E2水平、獲卵數(shù)；(3)患者臨床結(jié)局指標(biāo)及計算方法，妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、多胎率=多胎妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、剖宮產(chǎn)率=剖宮產(chǎn)周期數(shù)/分娩周期數(shù)×100%、周期分娩率=分娩周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、早產(chǎn)率=<37周分娩周期數(shù)/分娩周期數(shù)×100%、分娩孕周、新生兒體重、低出生體重兒率=<2 500 g胎兒數(shù)/分娩胎兒數(shù)×100%、自然減胎率=發(fā)生自然減胎的周期數(shù)/總周期數(shù)×100%、產(chǎn)科并發(fā)癥(包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、宮內(nèi)胎兒窘迫、羊水過多或過少、胎膜早破、胎盤早剝)發(fā)生率=發(fā)生并發(fā)癥周期數(shù)/分娩周期數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者基礎(chǔ)資料及不孕因素比較

兩組患者平均年齡、BMI、不孕年限以及不孕因素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1，2)。

表1 兩組間基礎(chǔ)資料比較(-±s)

表2 兩組間不孕因素比較[n(%)]

二、兩組間COH情況比較

兩組患者Gn天數(shù)、Gn總量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；妊娠合并OHSS組患者的AFC、獲卵數(shù)、HCG日E2水平均顯著高于對照組(P<0.01)(表3)。

表3 兩組間COH情況比較(-±s)

注：與對照組比較，*P<0.01

三、各組妊娠結(jié)局比較

妊娠合并OHSS組雙胎妊娠率顯著高于對照組(P<0.05)；妊娠合并OHSS組內(nèi)，OHSS單胎組與OHSS雙胎組的周期分娩率、流產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、低出生體重兒率、產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率差異均無顯著性(P>0.05)；OHSS單胎組早產(chǎn)率顯著低于OHSS雙胎組，OHSS單胎組分娩孕周、新生兒出生體重顯著高于OHSS雙胎組(P<0.05)。

OHSS單胎組與正常單胎組比較，周期分娩率、異位妊娠率、流產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重兒率、產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率、分娩孕周、新生兒出生體重差異均無顯著性(P>0.05)。OHSS雙胎組與正常雙胎組比較，自然減胎率、流產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重兒率、產(chǎn)科并發(fā)癥率、分娩孕周、新生兒出生體重差異均無顯著性(P>0.05)。

正常單胎組與正常雙胎組比較，正常單胎組周期分娩率、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重兒率顯著低于正常雙胎組(P<0.05)；正常單胎組流產(chǎn)率、分娩孕周、新生兒出生體重顯著高于正常雙胎組(P<0.05)(表4)。

表4 各組臨床結(jié)局比較[(-±s)，n(%)]

注：與妊娠合并OHSS組比較，aP<0.05；與OHSS單胎組比較，bP<0.05；與正常單胎組比較，cP<0.05

四、中度與重度OHSS組臨床結(jié)局比較

中度單胎組與中度雙胎組、中度單胎組與重度單胎組、中度雙胎組與重度雙胎組、重度單胎組與重度雙胎組在周期分娩率、流產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重兒率、產(chǎn)科并發(fā)癥率差異均無顯著性(P>0.05)。

中度單胎組與重度單胎組、中度雙胎組與重度雙胎組的分娩孕周、新生兒出生體重差異均無顯著性(P>0.05)；中度單胎組的分娩孕周、新生兒出生體重均顯著高于中度雙胎組(P<0.05)；重度單胎組與重度雙胎組比較，分娩孕周差異無顯著性(P>0.05)，重度單胎組新生兒出生體重顯著高于重度雙胎組(P<0.05)(表5)。

表5 中、重度OHSS組臨床結(jié)局比較[(-±s)，n(%)]

注：與中度單胎組比較，*P<0.05；與重度單胎組比較，#P<0.05

討 論

OHSS是輔助生殖技術(shù)嚴(yán)重并發(fā)癥之一，典型的病理生理學(xué)改變包括小動脈擴張、毛細血管通透性增加，液體從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到血管外，進入第三組織間隙?；颊哐簼饪s高凝、肝腎功能受損，嚴(yán)重者可形成血栓，危及生命[3]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)已經(jīng)被確認(rèn)為與OHSS發(fā)生相關(guān)[4-5]。現(xiàn)普遍認(rèn)為，HCG可以促進黃素化顆粒細胞表達VEGF[6]，進而導(dǎo)致血管通透性增加。此外，血管緊張素Ⅱ、白介素-6、白介素-8、色素上皮衍生因子等炎癥因子類血管活性物質(zhì)也參與了OHSS的發(fā)生[7-8]，可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹脹、胸悶、呼吸困難、少尿、肝功能受損等一系列臨床癥狀。晚發(fā)型OHSS患者由于妊娠后內(nèi)源性HCG的持續(xù)刺激常導(dǎo)致患者病程較長、程度較重。而臨床治療用藥及穿刺抽吸胸腹水時患者常擔(dān)心會影響妊娠維持及胎兒健康。因此，對于中重度晚發(fā)型OHSS患者的妊娠結(jié)局一直是臨床醫(yī)師及患者較為關(guān)心的一個議題。

本研究結(jié)果顯示，無論是單胎妊娠或是雙胎妊娠合并OHSS與正常妊娠對照組相比，周期分娩率、流產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重兒率、產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率、分娩孕周、新生兒出生體重均無顯著差異，雙胎合并OHSS組自然減胎率與正常雙胎組相比亦無顯著差異(P>0.05)。相關(guān)研究也提示合并OHSS妊娠患者與未發(fā)生OHSS的妊娠患者相比，流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重兒率以及妊娠期及產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異[9-11]。但也有研究認(rèn)為OHSS可能會增加不良臨床結(jié)局的風(fēng)險。Abramov等[12]在1998年對以色列16個中心妊娠合并重度OHSS患者的臨床結(jié)局研究中發(fā)現(xiàn)，合并OHSS患者的流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重兒率、產(chǎn)前并發(fā)癥(妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤早剝)發(fā)生率均顯著高于正常IVF人群(P<0.05)。但該研究未將流產(chǎn)率與以色列國內(nèi)同期未發(fā)生OHSS的IVF患者相比，而是將觀察指標(biāo)直接與其他國家報道的數(shù)據(jù)進行比較。Raziel等[13]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并重度OHSS患者流產(chǎn)率顯著高于無OHSS患者的流產(chǎn)率。Mathur等[14]則發(fā)現(xiàn)合并OHSS患者流產(chǎn)率和自然減胎率與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異，本研究結(jié)果與其一致。但合并OHSS的患者新生兒平均出生體重顯著低于對照組。上述兩項研究均未考慮多胎妊娠對臨床結(jié)局的影響，正如Mathur[14]在研究中所述，OHSS患者低出生體重兒率和早產(chǎn)率較高可能和OHSS患者較高多胎妊娠率相關(guān)。而本研究分單/雙胎進行研究，排除了多胎的影響。但Haas等[15]同樣分單/雙胎進行了研究其研究結(jié)果則顯示僅在單胎妊娠合并OHSS組新生兒出生體重、早產(chǎn)率(<37 w)顯著低于非OHSS組，雙胎則無差異，單/雙胎合并OHSS妊娠并發(fā)癥發(fā)生率無差異。其研究結(jié)果與我們不同可能與對照組選取有關(guān)?？梢钥闯?，由于納入的人群、混雜因素的控制不同，目前尚未有統(tǒng)一的結(jié)論。

我們的研究結(jié)果顯示，無論是妊娠合并OHSS組或是對照組，雙胎妊娠早產(chǎn)率和低出生體重兒率均顯著高于單胎妊娠，分娩孕周則顯著低于單胎妊娠，且妊娠合并OHSS組中雙胎妊娠率顯著高于對照組。因此，雙胎妊娠不僅加重了妊娠結(jié)局風(fēng)險，也增加了晚發(fā)型OHSS的發(fā)生風(fēng)險。有研究指出，隨著妊娠囊數(shù)量的增加，發(fā)生晚發(fā)型OHSS的風(fēng)險顯著增加[16]；同樣，Papanikolaou等[17]的研究也提示晚發(fā)型OHSS與妊娠特別是多胎妊娠緊密相關(guān)。因此，施行選擇性單胚胎移植可以減少多胎妊娠率從而降低晚發(fā)型OHSS的發(fā)生。美國婦產(chǎn)科學(xué)會與母胎醫(yī)學(xué)會明確指出，嬰兒及胎兒的發(fā)病率和死亡率隨宮內(nèi)胎兒數(shù)的增加而增加[18]。有研究表明，雙胎妊娠與單胎妊娠相比，死胎的風(fēng)險增加了近5倍，新生兒死亡的風(fēng)險增加了7倍[19]，<32周前的雙胎妊娠早產(chǎn)兒較同胎齡單胎妊娠早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重顱內(nèi)出血和腦室周圍白質(zhì)軟化的風(fēng)險增加了2倍[20]。盡管目前國內(nèi)大多中心采取的是移植2枚胚胎的策略，但其多胎發(fā)生率仍明顯高于自然妊娠。近期，徐蓓等[21]綜述了國內(nèi)外行選擇性單胚移植現(xiàn)狀，認(rèn)為選擇性單囊胚移植顯著降低了多胎妊娠率，且并不影響累計活產(chǎn)率，值得推廣。

本研究尚存在一定的不足，包括：納入研究的樣本量相對較小，未納入早發(fā)型OHSS，僅在分娩后對患者進行了隨訪，妊娠期間患者所接受的可能影響臨床結(jié)局的其他治療和服用藥物未能詳盡記錄。但本研究分單/雙胎對臨床結(jié)局進行了分析，合并OHSS組患者與對照組患者在年齡、BMI、不孕年限、以及因PCOS性不孕這些可能影響臨床結(jié)局的基本特征方面具有可比性，一定程度上增加了本研究結(jié)果的可信性。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，妊娠合并OHSS未增加IVF助孕周期的不良妊娠結(jié)局，但IVF助孕后雙胎妊娠較單胎妊娠有更高的早產(chǎn)率、更低的出生體重，應(yīng)提倡施行選擇性單胚胎移植以降低多胎率。未來需要更多中心更大樣本嚴(yán)格控制混淆因素的研究以及循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來明確妊娠合并OHSS對臨床結(jié)局的影響。