抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)研究進(jìn)展

馬玉炯，張倩，兀威

(1西安醫(yī)學(xué)院，西安710000；2西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一種慢性傳染性疾病。我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家[1]。隨著直接督導(dǎo)短程化療(DOTS)應(yīng)用的推廣，結(jié)核病的疫情得到一定程度的控制，但抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)[2]卻不容忽視?？菇Y(jié)核藥物治療周期長，最短治療時(shí)間也需持續(xù)半年，藥物種類多，在治療過程中可能出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)形式多樣，可導(dǎo)致患者中斷治療或不規(guī)范治療，增加治療費(fèi)用，增加耐多藥結(jié)核的發(fā)生率等?，F(xiàn)就一線抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，旨在為臨床醫(yī)務(wù)工作者及時(shí)準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)和處理抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)提供參考。

1 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及影響因素

1.1 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 文獻(xiàn)報(bào)道，抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)在用藥后14 d左右和45 d左右，開始服藥后2個(gè)月以內(nèi)發(fā)生率較高。尹洪云等[3]的研究顯示，56.0%的不良反應(yīng)發(fā)生在14 d以內(nèi)，69.8%發(fā)生在1個(gè)月以內(nèi)，90.0%發(fā)生在2個(gè)月以內(nèi)?；仡櫺匝芯勘砻?，所有抗結(jié)核藥物所致肝功能損害出現(xiàn)時(shí)間在用藥后4.67～25.25 d[4]。倫敦某結(jié)核病中心研究顯示，53%的抗結(jié)核藥物肝損傷發(fā)生在治療開始2周內(nèi)，87.6%發(fā)生在8周內(nèi)[5]。根據(jù)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間，可制訂出更合理的復(fù)查計(jì)劃，減少藥物不良反應(yīng)漏診，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1.2 不良反應(yīng)影響因素 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)影響因素很多，如年齡、種族、低蛋白血癥、肝炎病史、嗜酒、吸煙、糖尿病、HIV感染等。老年患者比青壯年患者更容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，可能與機(jī)體肝腎功能下降有關(guān)。飲酒和吸煙可增加結(jié)核病患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率、2個(gè)月后痰培養(yǎng)陽性率和抗肺結(jié)核治療的失敗率[6]。低蛋白血癥和HBV感染與抗結(jié)核藥物致肝功能衰竭顯著相關(guān)，高病毒載量是一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素[7]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者需要更長的痰轉(zhuǎn)化時(shí)間，并有更多的肝毒性和胃不良反應(yīng)[8]。有學(xué)者[9]對TLR1基因多態(tài)性與中國西部成人結(jié)核病的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示rs5743565和rs76600635是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)因素。IL-10基因啟動(dòng)子區(qū)-592位點(diǎn)A/C和-819位點(diǎn)C/T基因多態(tài)性可能與抗結(jié)核藥物致肝損害的易感性有關(guān)[10]。

2 常用抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)

2.1 肝臟損害 抗結(jié)核藥物所致肝損害發(fā)生機(jī)制復(fù)雜。發(fā)生肝損害常見的抗結(jié)核藥物有：①異煙肼:發(fā)生機(jī)制可能與Ⅰ相代謝酶CYP2E1、Ⅱ相代謝酶N-乙?；D(zhuǎn)移酶2(NAT2)、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GSTM1)相關(guān)。肝損害常表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶水平無癥狀升高，通常是短暫和可逆的，但罕見情況下也可引起肝衰竭，早期識(shí)別可能是搶救生命的關(guān)鍵[11]。②利福平:可能與過氧化物酶增殖體激活受體γ信號(hào)通路、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、花生四烯酸相關(guān)蛋白等有關(guān)，還可能與其對人肝母細(xì)胞瘤(HepG2)細(xì)胞造成損傷有關(guān)[12,13]。③吡嗪酰胺:其肝損害可能與氧化應(yīng)激、肝細(xì)胞凋亡、膽汁酸合成和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、過氧化物酶增殖體激活受體α(PPARα)等有關(guān)，呈劑量依賴性肝損害[14,15]。

2.2 腎臟損害 ①利福平:可能發(fā)生過敏間質(zhì)性腎炎，有少尿、無尿等急性腎功能衰竭損害[16]。②吡嗪酰胺:以血尿酸增高常見，可造成腎損害，非布司他和別嘌呤醇對降低血尿酸水平有效、安全性較好，無需停用抗結(jié)核藥物[17]。③鏈霉素:一般較輕微，停藥可自行恢復(fù)，極少數(shù)嚴(yán)重者可發(fā)生急性腎功能衰竭，使用短療程和1次/d給藥可使腎毒性發(fā)生率降低[18]。

2.3 過敏反應(yīng) ①異煙肼:與藥物劑量無關(guān)，與患者自身體質(zhì)緊密相關(guān)，過敏反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)藥物超敏反應(yīng)綜合征[19]。②利福平:可表現(xiàn)為類地衣藥疹、過敏間質(zhì)性腎炎、超敏反應(yīng)綜合征等[20]。③吡嗪酰胺:可發(fā)生皮疹、超敏反應(yīng)綜合征等[21]。④乙胺丁醇:可出現(xiàn)皮疹、藥物超敏反應(yīng)綜合征等[22]。

2.4 神經(jīng)肌肉系統(tǒng)損害 ①異煙肼:常規(guī)劑量的異煙肼誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)炎在成人中并不少見，但在兒童中非常罕見，WHO建議營養(yǎng)不良或感染HIV的兒童異煙肼治療時(shí)采用吡哆嗪預(yù)防[23]；異煙肼與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用，藥物性肝損傷和周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率較高，也有較高的精神病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。②乙胺丁醇:是藥物性視神經(jīng)病變較常見的原因，多為雙側(cè)偏盲，可有視力減退、色覺障礙、中央視力無痛喪失等，存在遺傳易感性[25]。③吡嗪酰胺:可出現(xiàn)眼周危象，為一種眼部肌肉的急性張力異常反應(yīng)，由抗結(jié)核藥物引起，但因是聯(lián)合用藥，目前無法完全確定是吡嗪酰胺所致[26]。

2.5 血液系統(tǒng)損害 ①異煙肼:少見而嚴(yán)重的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血[27]。②利福平:出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常，可表現(xiàn)為溶血性貧血、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)[28]。③乙胺丁醇:可出現(xiàn)急性致命的溶血性貧血[29]。

2.6 免疫相關(guān)損害 ①異煙肼:有報(bào)道該藥曾引起1例HIV陽性婦女發(fā)生亞急性皮膚紅斑狼瘡，極為罕見[30]。②利福平:可導(dǎo)致抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽性血管炎[31]。③乙胺丁醇:自身免疫性肝炎同時(shí)合并嗜酸性粒細(xì)胞增多及藥物超敏反應(yīng)綜合征[32]。

2.7 胃腸道反應(yīng) ①利福平，較常見，多能耐受，必要時(shí)可更改服藥方式[33]。②吡嗪酰胺，胃腸道不良反應(yīng)可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振等[34]。

3 抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的預(yù)防及處理

3.1 不良反應(yīng)的預(yù)防 ①健康宣教：醫(yī)務(wù)人員詳細(xì)向患者及家屬講解結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展及治療相關(guān)知識(shí)，講解藥物不良反應(yīng)，增加患者的治療信心、依從性及識(shí)別不良反應(yīng)的能力，便于醫(yī)務(wù)人員及時(shí)處理。②規(guī)范治療：按照國家標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療方案進(jìn)行治療，根據(jù)患者具體病情行個(gè)體化調(diào)整。③定時(shí)監(jiān)測：制定合理復(fù)查計(jì)劃，監(jiān)測血藥濃度，定期專科檢查視力和聽力。④加強(qiáng)護(hù)理措施：將基礎(chǔ)性護(hù)理和針對性護(hù)理聯(lián)合起來，促進(jìn)疾病恢復(fù)。

3.2 不良反應(yīng)的處理 ①肝損害[35]:處理方法包括休息、營養(yǎng)支持、維持水、電解質(zhì)及熱量平衡等，使用保肝藥物治療如甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、雙環(huán)醇、水飛薊素制劑、硫普羅寧、含必需磷脂及復(fù)合維生素B制劑、葡醛內(nèi)酯等[36，37]。②腎臟損害：碳酸氫鈉片、非布司他和別嘌呤醇對降低血尿酸水平有較好效果，一般無需停用抗結(jié)核藥物[17]，一旦發(fā)生嚴(yán)重腎功能損害需立即停藥并給予對癥處理，必要時(shí)可行血液透析治療。③過敏反應(yīng)：輕中度過敏可服用抗組胺類藥物，如苯海拉明片、鹽酸異丙嗪片、氯苯那敏(撲爾敏)，嚴(yán)重時(shí)立即停藥，可使用糖皮質(zhì)激素[38]。④神經(jīng)系統(tǒng)損害：周圍神經(jīng)炎無需停藥，可予以維生素B6及營養(yǎng)神經(jīng)治療，對于有癲癇或精神病的患者盡量避免使用異煙肼[39]。⑤血液系統(tǒng)損害：出現(xiàn)嚴(yán)重貧血時(shí)需停藥；對白細(xì)胞減少患者可口服地榆升白片，白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2×109/L時(shí)，可肌內(nèi)注射重組人粒細(xì)胞刺激因子；血小板低下者可口服血美安、氨肽素等，下降明顯且有出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)予以注射重組人血小板生成素或輸注同型血小板[40]。⑥免疫相關(guān)損害：根據(jù)反應(yīng)的輕重程度適時(shí)選用腎上腺皮質(zhì)激素，鑒于原發(fā)病為結(jié)核病，腎上腺皮質(zhì)激素療程不宜過長，以早期(發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)即刻應(yīng)用)、大劑量沖擊(首劑以甲強(qiáng)龍40～160 mg或地塞米松5～10 mg靜滴)、短程(沖擊劑量應(yīng)用1～3 d，病情好轉(zhuǎn)后逐漸減量，腎上腺皮質(zhì)激素持續(xù)應(yīng)用1～2周，不超過3周)療法為主[38]。⑦胃腸道反應(yīng)：一般無需停藥，大部分患者隨著服藥時(shí)間延長，癥狀可自行減輕或消退，也可通過改變用藥途徑、改變用藥時(shí)間，或給予抑酸、止吐藥物對癥處理減輕癥狀[34]。