小金片聯(lián)合化療對乳腺癌根治術(shù)患者外周血細(xì)胞免疫功能、VEGF水平及生活質(zhì)量的影響

王遜，孫桂芝

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京100053)

目前，乳腺癌的治療方法包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療、中醫(yī)藥治療等，其中手術(shù)聯(lián)合化療在臨床工作中最常見[1]?；熓鞘中g(shù)治療的重要補充，可殺滅術(shù)中未發(fā)現(xiàn)的微小轉(zhuǎn)移灶，鞏固手術(shù)效果。但化療藥物對腫瘤組織和正常組織的選擇性差，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時對正常組織細(xì)胞也產(chǎn)生殺傷作用，進而引起一系列化療不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至可導(dǎo)致化療的中斷[2]。近年來，中醫(yī)藥在治療乳腺癌方面的輔助治療作用已得到臨床重視，不僅可發(fā)揮良好的抗腫瘤效果，還可減輕化療所致不良反應(yīng)，提高患者對化療的耐受性，并改善其生活質(zhì)量[3]。小金片具有消痰化堅、活血止痛的功效，對乳腺癌的治療有一定效果[4]，但其機制尚不明確。2018年3～12月，我們觀察了乳腺癌患者根治術(shù)后采用小金片聯(lián)合化療對細(xì)胞免疫功能、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、生活質(zhì)量的影響，進一步觀察小金片的療效、安全性并探討其機制。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后，選取腫瘤科收治的乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》[5]、《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識》[6]中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)X線鉬靶檢查、乳腺超聲、病理學(xué)檢查證實；③TNM分期Ⅰ～Ⅲ期；④女性，年齡19～65歲；⑤KPS≥70分；⑥患者本人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性乳腺癌；②未行根治性手術(shù)；③對化療藥物嚴(yán)重不耐受；④化療周期<4個；⑤合并肝腎系統(tǒng)疾??；⑥合并血液系統(tǒng)疾病。本研究共收集患者108例，采用隨機數(shù)字表法分為兩組各54例。觀察組年齡(51.9±10.6)歲，病理學(xué)類型為浸潤性導(dǎo)管癌29例、浸潤性小葉癌22例、其他類型3型，TNM分期Ⅰ期12例、Ⅱ期39例、Ⅲ期3例；對照組年齡(53.0±9.5)歲，病理學(xué)類型為浸潤性導(dǎo)管癌33例、浸潤性小葉癌18例、其他類型3型，TNM分期Ⅰ期15例、Ⅱ期37例、Ⅲ期2例。兩組年齡、病理學(xué)類型、TNM分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 治療方法 兩組均行乳腺癌根治術(shù)后輔助化療，第1天靜脈輸注多西他賽75 mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2、表柔比星40 mg/m2；給予多西他賽前口服地塞米松16 mg/d，連續(xù)口服至少3 d；治療期間，采用水化、堿化、止吐等對癥治療。觀察組同時口服小金片治療，3片/次，2次/d。兩組均以21 d為1個治療周期，持續(xù)治療4個周期。

1.3 指標(biāo)檢測及方法

1.3.1 細(xì)胞免疫功能 用藥治療前后抽取患者外周靜脈血，采用美國貝克曼-庫爾特FC500流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞，計算CD4+/CD8+。

1.3.2 VEGF 用藥治療前后另取一份血標(biāo)本，以3 000 r/min離心10 min取上層血清，采用雙抗體夾心ELISA法檢測VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C；檢測儀器為美國伯騰公司ELX800多功能酶標(biāo)儀，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3.3 生活質(zhì)量 用藥治療前后進行KPS，評價生活質(zhì)量。

1.3.4 不良反應(yīng) 用藥期間，參照WHO不良反應(yīng)5級分級標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)。0度：無不良反應(yīng)；Ⅰ度：輕度不良反應(yīng)；Ⅱ度：中度不良反應(yīng)；Ⅲ度：重度不良反應(yīng)；Ⅳ度：有嚴(yán)重的并發(fā)癥。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血細(xì)胞免疫功能比較 用藥前，兩組外周血各細(xì)胞免疫功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。用藥后，觀察組外周血CD3+、CD4+T細(xì)胞比例及CD4+/CD8+高于對照組而CD8+T細(xì)胞比例低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組外周血細(xì)胞免疫功能比較

注：與對照組治療后相比，*P<0.05。

2.2 兩組血清VEGF水平比較 用藥前，兩組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；用藥后，觀察組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比較

注：與對照組治療后相比，*P<0.05。

2.3 兩組KPS比較 用藥前，觀察組和對照組的KPS差異無統(tǒng)計學(xué)意義；用藥后，觀察組KPS高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組KPS比較(分，

注：與對照組治療后比較，*P<0.05。

2.4 兩組用藥不良反應(yīng)比較 用藥期間，觀察組惡心嘔吐、血小板降低、白細(xì)胞降低程度低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較(例)

注：與對照組相比,*P<0.05。

3 討論

近年來隨著環(huán)境的惡化和生活節(jié)奏的加快，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢，并趨向年輕化[7]。手術(shù)是乳腺癌首選的治療方法，術(shù)后聯(lián)合化療有助于保障手術(shù)效果，防止局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前，多西他賽、環(huán)磷酰胺、表柔比星是較常用的乳腺癌化療方案，可殺傷腫瘤細(xì)胞，控制潛在的微小轉(zhuǎn)移，減少遠(yuǎn)處播散[8]。但化療藥物的選擇性較差，在促進腫瘤細(xì)胞凋亡的同時也對正常細(xì)胞產(chǎn)生損傷，進而引起不良反應(yīng)。嚴(yán)重的不良反應(yīng)可抑制機體免疫功能，導(dǎo)致腫瘤逃逸，還可降低患者的治療依從性，甚至導(dǎo)致化療中斷，不利于患者的預(yù)后[9]。

中醫(yī)學(xué)理論將乳腺癌歸于“乳巖”“乳癰”“癥瘕積聚”等范疇，與機體正氣虛弱、肝郁氣滯、脈絡(luò)不暢有關(guān)。內(nèi)外合邪致痰凝、血瘀、毒結(jié)而形成乳巖，而手術(shù)創(chuàng)傷及化療藥物的毒性可進一步加重機體正氣虧虛。治則以扶正固本、化瘀散結(jié)為法[10]。小金片方出自清朝王洪緒所著《外科證治全生集》之小金丹，方中草烏祛濕逐寒、通經(jīng)活絡(luò)為君藥；當(dāng)歸、麝香、地龍共為臣藥，可溫經(jīng)養(yǎng)血、通經(jīng)活絡(luò)；佐以五靈脂、乳香、沒藥活血祛瘀、消腫定痛；楓香脂調(diào)和氣血、活血消癰；木鱉子善祛皮里膜外之痰毒，可消腫散結(jié)；香墨消腫定痛、活血化瘀；糯米補脾暖胃、補中益氣。諸藥合用，共奏消痰散結(jié)、活血止痛之功效[11]。

有研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者往往伴有免疫功能紊亂狀態(tài)，并與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、擴散和預(yù)后相關(guān)[12]。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是機體質(zhì)量要的抗腫瘤機制，T細(xì)胞亞群檢測是評估人體細(xì)胞免疫的重要指標(biāo)。乳腺癌患者細(xì)胞免疫功能處于低下狀態(tài)，CD3+、CD4+T細(xì)胞及NK細(xì)胞數(shù)量減少且CD4+/CD8+下降，而CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加[13]。本研究中觀察組用藥后外周血CD3+、CD4+T細(xì)胞比例及CD4+/CD8+高于對照組，CD8+T細(xì)胞比例低于對照組。這一結(jié)果提示，小金片有助于減輕乳腺癌術(shù)后化療藥物對患者的免疫功能損害，提高其細(xì)胞免疫功能，使患者對化療的耐受力增加，進而發(fā)揮自身抗腫瘤機制，改善患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，觀察組用藥后KPS高于對照組，這可能與小金片中當(dāng)歸、地龍可調(diào)節(jié)機體免疫功能有關(guān)。

VEGF是一類促進新生血管形成的生長因子，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等多個亞型。其通過與相應(yīng)受體結(jié)合，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，進而形成新的血管，有利于惡性腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組用藥后血清VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于對照組。這一結(jié)果提示，小金片有助于抑制新生血管形成，進而控制腫瘤病情進展。這可能與小金片中乳香、沒藥的活性成分乳香酸、沒藥甾酮可抑制新生血管生長而阻止腫瘤生長、促進腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。

中醫(yī)學(xué)理論將化療藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)歸于“毒邪”范疇。熱毒之邪易損傷臟腑氣血，固護胃氣是惡性腫瘤治療中的重點[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組用藥后KPS高于對照組，治療期間觀察組惡心嘔吐、血小板降低、白細(xì)胞降低程度低于對照組。這一結(jié)果提示，小金片有助于減輕化療藥物所致的不良反應(yīng)，改善患者健康狀況和預(yù)后。

綜上所述，小金片對減輕乳腺癌術(shù)后化療導(dǎo)致的免疫功能損傷和不良反應(yīng)具有重要作用，同時有助于進一步降低患者血清VEGF水平并提高生活質(zhì)量。