IgA血管炎合并巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎

梁丹丹 焦晨峰 程 震 曾彩虹

病例摘要

病史患者男性，48歲，因“皮疹伴尿檢異常1年余”于2019-05-10入院。

2018年2月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢出血性皮疹，無(wú)瘙癢疼痛，壓之不褪色，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，查血清肌酐(SCr)159 μmol/L、尿蛋白++，尿隱血+-，尿沉渣紅細(xì)胞(RBC)50.3/μl，予氫化可的松50 mg×5d、補(bǔ)鈣、護(hù)胃、保腎等治療，皮疹1周內(nèi)消退，復(fù)查SCr 90.4 μmol/L。2018年11月出現(xiàn)雙下肢水腫，至國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心門(mén)診查尿蛋白0.78 g/24h，尿RBC 32/μl，肝腎功能正常，無(wú)貧血，予以來(lái)氟米特20 mg/d、新保腎片、益腎丸治療。2019年2月復(fù)查尿檢無(wú)明顯改善，為進(jìn)一步診治收住入院。病程中，無(wú)關(guān)節(jié)疼痛、腹痛、不規(guī)律發(fā)熱，無(wú)肉眼血尿、夜尿增多，無(wú)眼干、口干、脫發(fā)、口腔潰瘍，無(wú)咳嗽、咳痰、腹瀉、便秘、腹脹、腹痛、黑便?；颊吣壳熬裆锌?，體力正常，食欲正常，睡眠正常，體重?zé)o明顯變化，大便正常，排尿正常。

既往史2011年“背部平滑肌瘤”行手術(shù)切除，幼時(shí)曾有水腫病史，具體不詳。

個(gè)人史吸煙史10余年，10支/天，現(xiàn)戒煙1年半，無(wú)飲酒史。無(wú)中毒史?；颊?7～38歲從事汽車(chē)維修電焊噴漆工作，38歲至今為貨車(chē)駕駛員。

婚育史及家族史外婆、母親有支氣管炎，已去世，父親、妹妹、1子1女均體健，否認(rèn)腎臟疾病家族史，父母為非近親結(jié)婚。

體格檢查體溫36.8℃，脈搏80次/min，呼吸16次/min，血壓130/80 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)26.6 kg/m2。神清、精神好，營(yíng)養(yǎng)一般，全身皮膚、鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大；咽不紅，扁桃體不大。心、肺、腹部未見(jiàn)明顯異常。雙下肢無(wú)水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液檢查 尿蛋白定量0.76 g/24h，尿RBC 21.1/μl、非均一型小紅細(xì)胞，尿白細(xì)胞6.4/μl，尿糖陰性，尿NAG酶11.2 U/(g·Cr)，RBP 1.03 mg/L，尿C3 和α2-MG正常，禁飲13h尿滲量779 mOsm/(kg·H2O)。

血常規(guī) WBC 7.07×109/L，Hb 140 g/L，PLT 272×109/L。

血生化 白蛋白42.10 g/L，球蛋白23.1 g/L，尿素氮5.96 mmol/L，SCr 93.70 μmol/L，尿酸221 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶25 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶26 U/L，乳酸脫氫酶213 U/L，γ谷酰轉(zhuǎn)肽酶40 U/L，堿性磷酸酶101 U/L，總膽固醇5.23 mmol/L，三酰甘油1.50 mmol/L，總二氧化碳22.5 mmol/L，鈣2.25 mmol/L，磷0.67 mmol/L，氯104.7 mmol/L，鈉140.0 mmol/L，鉀3.70 mmol/L，空腹血糖5.12 mmol/L。

其他血液學(xué)檢查 ANA、抗dsDNA陰性，補(bǔ)體C3 0.993 g/L，C4 0.336 g/L，IgG 8.42 g/L，IgA 3.91 g/L，IgM 0.724 g/L，IgE 120.0 IU/ml，RF、ASO均正常。血κ游離輕鏈14.7 mg/L，λ游離輕鏈22.9 mg/L，κ/λ 0.64，血免疫固定電泳未見(jiàn)單克隆條帶，ANCA陰性。傳染病四項(xiàng)均陰性。甲狀腺功能：促甲狀腺激素1.72 mIU/L、游離甲狀腺素8.00 pmol/L、游離三碘甲狀腺原氨酸4.70 pmol/L、甲狀腺素98.43 nmol/L、三碘甲腺原氨酸1.76 nmol/L。血CMV-DNA<1×103拷貝數(shù)/ml。

雙腎B超 左腎：100 mm×48 mm×50 mm，右腎：101 mm×42 mm×50 mm，雙腎皮質(zhì)回聲正常，雙腎結(jié)晶。

其他 胸部CT示右肺上葉后段支氣管輕度擴(kuò)張；左肺下葉結(jié)節(jié)，考慮纖維硬結(jié)可能。心電圖未見(jiàn)明顯異常。

腎活檢病理

光鏡 皮質(zhì)、皮髓質(zhì)腎組織各1條。24個(gè)腎小球中1個(gè)球性廢棄，1個(gè)節(jié)段硬化(圖1A)。余腎小球正切體積增大，系膜區(qū)輕度增寬，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，數(shù)個(gè)球袢略皺縮，囊壁節(jié)段增厚分層。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)偶見(jiàn)嗜復(fù)紅物沉積。腎小管間質(zhì)輕度慢性病變，灶性腎小管萎縮、基膜增厚，多處腎小管上皮細(xì)胞核明顯增大(圖1B)，間質(zhì)纖維化+，少量單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。小動(dòng)脈透明變性。

免疫熒光 腎小球4個(gè)，IgA+++、IgM+、C3++，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)(圖1C)。IgG、C1q陰性。冰凍切片熒光染色κ輕鏈trace、λ輕鏈+，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)。

圖1 A:光鏡下腎小球節(jié)段系膜區(qū)輕度增寬，系膜細(xì)胞及基質(zhì)略增多，見(jiàn)一處節(jié)段硬化，毛細(xì)血管袢開(kāi)放好(PAS，×400)；B:光鏡下多處腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)核明顯增大，細(xì)胞核深染、外形不規(guī)則()(HE，×400)；C:免疫熒光染色示IgA++，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)(IF，×400)； D:石蠟組織行電鏡檢查示1個(gè)腎小管上皮細(xì)胞核明顯增大(最長(zhǎng)徑13.7 μm)()，其旁邊為正常大小的腎小管上皮細(xì)胞核(最長(zhǎng)徑8.7 μm)(EM)

電鏡 觀察1個(gè)腎小球。腎小球系膜區(qū)增寬，系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增多，系膜區(qū)較多高密度的電子致密物分布。腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，基膜厚約250～550 nm。腎小球毛細(xì)血管袢基膜上皮側(cè)、內(nèi)皮下均未見(jiàn)電子致密物分布。腎小球足細(xì)胞足突節(jié)段融合(10%～20%)。小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，間質(zhì)小灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管上皮細(xì)胞核未見(jiàn)明顯增大。取石蠟組織重新固定染色行電鏡檢查，見(jiàn)多處腎小管上皮細(xì)胞核明顯增大(圖1D)。

其他染色 腎組織SV40染色陰性。

腎活檢病理診斷 IgA血管炎(既往稱過(guò)敏性紫癜性腎炎)合并巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎。

基因測(cè)序檢查從患者獲取外周血白細(xì)胞，采用Illumina HiSeq-2500系統(tǒng) (GenBank參考轉(zhuǎn)錄本:NM_014967;exon13)行NGS基因測(cè)序，其他家系成員采用Sanger測(cè)序驗(yàn)證?；颊邽镕AN1基因錯(cuò)義突變(c.2810G>T,p.G937V)的純合子，即編碼區(qū)第2810號(hào)甘氨酸由鳥(niǎo)嘌呤變異為胸腺嘧啶，導(dǎo)致第937號(hào)氨基酸由甘氨酸變異為纈氨酸(圖2)。該突變未在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(HGMD)找到相應(yīng)報(bào)道，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)指南，該變異初步判定為臨床意義未明。但多種生物信息學(xué)蛋白功能預(yù)測(cè)軟件《SIFT》、《PolyPhen_2》、《MutationTaster》、《GERP++》、《REVEL》均預(yù)測(cè)該基因突變?yōu)橛泻ν蛔?，結(jié)合典型腎活檢改變，考慮為FAN1基因突變導(dǎo)致的巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎?；颊吒赣H、兒子、女兒均為雜合子，母親未行檢查。

圖2 FAN1基因檢測(cè)結(jié)果患者是FAN1基因錯(cuò)義突變(c.2810G>T,p.G937V)純合子，患者父親、兒子、女兒為攜帶該錯(cuò)義突變的雜合子，患者母親未行檢查

最后診斷IgA血管炎合并巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎，CKD 2期。

討 論

患者青年男性，以雙下肢出血性皮疹伴尿檢異常起病，慢性病程，腎臟方面檢查示少量蛋白尿、鏡下血尿，不伴低白蛋白血癥，病初曾出現(xiàn)一過(guò)性急性腎損傷，目前腎功能正常，血壓正常，ANCA陰性，自身抗體及補(bǔ)體正常，腎外無(wú)關(guān)節(jié)疼痛、腹痛等表現(xiàn)。腎臟病理檢查免疫熒光示腎小球以IgA沉積為主，分布于系膜區(qū)；光鏡表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變伴節(jié)段硬化；電鏡見(jiàn)腎小球系膜區(qū)電子致密物分布，綜合以上，考慮為過(guò)敏性紫癜性腎炎，現(xiàn)稱為IgA血管炎[1]。此外，病理醫(yī)師在閱片的過(guò)程中同時(shí)發(fā)現(xiàn)多處腎小管上皮細(xì)胞核明顯增大，未見(jiàn)核內(nèi)包涵體、核有絲分裂像及多核巨細(xì)胞形成，周?chē)g質(zhì)少量單個(gè)核細(xì)胞灶性浸潤(rùn)，而IgA血管炎并不會(huì)導(dǎo)致這些病理改變，進(jìn)一步對(duì)患者行基因測(cè)序檢查發(fā)現(xiàn)FAN1基因純合錯(cuò)義突變，進(jìn)而診斷合并FAN1基因突變導(dǎo)致的巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎。

能引起腎小管上皮細(xì)胞核增大的原因很多，其可發(fā)生于腎小管急性損傷后再生、老齡化以及一些病理情況下，因此臨床需考慮以下鑒別診斷：(1)重金屬中毒，包括鋰、鉛、汞[2]；(2)霉菌毒素腎毒性，尤其是赭曲毒素A[3]；(3)藥物腎損害，包括免疫抑制藥物、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物等，比如異環(huán)磷酰胺、白消安、阿德福韋酯、順鉑[4]；(4)病毒感染相關(guān)腎病，比如巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒、多瘤病毒、腺病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)；(5)遺傳性巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎。該例患者因既往有汽油和油漆接觸史，重金屬方面的檢查示血鉛和尿鉛為陰性；患者病史中無(wú)免疫抑制藥物或其他特殊藥物使用史；病毒方面的篩查包括血CMV-DNA、乙型肝炎表面抗原、丙肝抗體、HIV抗體均陰性，腎組織SV40染色陰性，腎組織病理檢查亦未見(jiàn)典型的病毒包涵體，結(jié)合基因檢查結(jié)果，最終確定為FAN1基因突變相關(guān)的巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎。

巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎最早由Mihatsch等[5]于1979年命名，文中報(bào)道3例患者，其中2例為兄弟。隨后越來(lái)越多的研究證實(shí)該病為一種獨(dú)立的疾病，且存在家族聚集性，提示為遺傳性疾病的可能[6-9]。2012年最終確定FAN1基因?yàn)樵摬〉闹虏』騕10]。FAN1基因編碼范可尼貧血相關(guān)核酸酶1，由FANCI-FANCD2復(fù)合體招募到DNA鏈間交聯(lián)損傷部位，是DNA鏈間交聯(lián)損傷修復(fù)途徑中的重要因子。不同于其他范可尼貧血相關(guān)核酸酶的基因，F(xiàn)AN1基因突變并不會(huì)導(dǎo)致范可尼貧血，可能是由于FAN1基因主要表達(dá)在腎臟、肝臟及神經(jīng)元組織。FAN1基因純合突變或復(fù)合雜合突變可導(dǎo)致系統(tǒng)性巨核細(xì)胞性病變，累及腎臟即表現(xiàn)為巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎。查閱英文文獻(xiàn)，目前該疾病僅報(bào)道40余例，而有基因檢查結(jié)果的僅10余例，尚需更多的病例來(lái)總結(jié)FAN1基因突變與臨床表現(xiàn)的聯(lián)系。FAN1基因突變是否能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生尚不明確，既往報(bào)道的巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎患者中有2例出現(xiàn)了早發(fā)的腫瘤。文獻(xiàn)報(bào)道FAN1基因單個(gè)等位基因的突變可導(dǎo)致遺傳性結(jié)直腸癌[11]，但這一觀點(diǎn)目前遭到質(zhì)疑[12]。

巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎為常染色體隱性遺傳性疾病，雖可累及全身多器官，但只有腎臟疾病變會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床結(jié)局、且發(fā)病隱匿，因此在臨床是一個(gè)被低估的疾病。腎臟受累表現(xiàn)為無(wú)或少量蛋白尿，早期不伴高血壓，腎功能呈緩慢進(jìn)展[13]。此外，超過(guò)75%的患者有尿糖陽(yáng)性，不到三分之一的患者有尿沉渣檢查異常，主要表現(xiàn)為鏡下血尿[9]，部分患者尿液中也發(fā)現(xiàn)核巨大的細(xì)胞、甚至多核細(xì)胞[6,9]。腎外表現(xiàn)通常缺失或表現(xiàn)很輕，包括反復(fù)的上呼吸道感染、支氣管擴(kuò)張，以及肝功能檢測(cè)異常，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶升高等。腎臟病理表現(xiàn)為非特異性的腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化，同時(shí)該病最特征性的改變?yōu)槟I小管上皮細(xì)胞核巨大，可達(dá)正常細(xì)胞核的2～5倍，細(xì)胞核深染、外形輪廓不規(guī)則，常呈灶性分布，可累及整個(gè)腎單位的所有腎小管。少數(shù)情況下在腎小球及間質(zhì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞亦見(jiàn)核巨大的細(xì)胞[5,14]。其他臟器亦可見(jiàn)巨大細(xì)胞核，包括肝臟、肺、腦、皮膚以及消化道等[9]。這些核異常增大的細(xì)胞為非整倍體，不會(huì)進(jìn)入有絲分裂階段，因此Ki-67和PCNA染色通常為陰性。該病預(yù)后欠佳，進(jìn)入終末期腎病的中位年齡是33歲(25～55歲)[13]，目前尚無(wú)針對(duì)該病的有效治療方法。這些患者是否可接受腎移植亦不明確。文獻(xiàn)報(bào)道2例巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎姐弟患者均在50歲前進(jìn)入終末期腎衰，后接受腎移植治療，但其中1例于術(shù)后18個(gè)月罹患小細(xì)胞肺癌，另1例術(shù)后18個(gè)月起逐漸出現(xiàn)30余處獨(dú)立的皮膚癌病變及前列腺癌[15]。

本例患者經(jīng)腎活檢及基因診斷明確為IgA血管炎合并巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎，臨床雖無(wú)反復(fù)上呼吸道感染史、但肺部CT見(jiàn)右肺上葉后段支氣管輕度擴(kuò)張，肝功能檢測(cè)暫正常，因無(wú)紫癜皮疹再次發(fā)作，腎臟病理亦未見(jiàn)腎小球新月體、袢壞死等活動(dòng)性病變，僅在門(mén)診予雷公藤多苷片、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等口服藥物治療，近期復(fù)查尿蛋白定量0.59 g/24h，SCr 102.54 μmol/L。

小結(jié)：本文報(bào)道1例罕見(jiàn)的IgA血管炎合并FAN1基因突變相關(guān)的巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎。巨核細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎為常染色體隱性遺傳性疾病，臨床上表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的腎功能不全，可伴少量蛋白尿，需與多種能導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞核增大的病因進(jìn)行鑒別，而基因診斷是金標(biāo)準(zhǔn)。