惡性腫瘤患者腎功能的評估

余菡青 綜述 牛建英 審校

惡性腫瘤被認為是僅次于心腦血管疾病的“人類健康第二大殺手”，已逐漸成為主要的公共衛(wèi)生問題之一。一項最新的流行病學數(shù)據(jù)顯示，2018年全球惡性腫瘤新發(fā)病例約1 808萬例，其中中國的新發(fā)病例約428萬例，約占23.7%；2018年全球惡性腫瘤死亡病例約956萬例，其中中國的死亡病例約287萬例，約占30%[1]。隨著診療水平的日益提高,惡性腫瘤患者帶瘤生存狀態(tài)越來越常見，其中合并腎臟損傷者也不少見，究其原因可能由惡性腫瘤本身直接侵犯腎臟所致，也可由惡性腫瘤患者合并基礎腎臟疾病引起，更多是惡性腫瘤治療過程中造成的急性和慢性損傷[2]。丹麥的研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤人群平均1年和5年內急性腎損傷的發(fā)生率分別為17.5%和27.0%[3]。

然而，惡性腫瘤患者的腎功能評估、藥物劑量調整、藥物透析清除等缺乏專業(yè)的指導和管理。在此背景下，劉志紅院士等腎臟病學專家提出了“腫瘤腎臟病學”的概念[4]。該學科主要致力于探討惡性腫瘤患者腎臟功能受損的原因及伴腎功能不全惡性腫瘤患者化療藥物及放療治療的調整與使用。它倡導腫瘤科和腎臟科醫(yī)師的密切合作，以保證惡性腫瘤患者能夠得到更合適的治療方案和更佳的臨床預后。而優(yōu)化腎功能的評估方法也成為了惡性腫瘤患者中亟待解決的問題。本文就惡性腫瘤患者腎功能評估方法做一簡述。

菊粉清除率(inulin clearance，Cin)

Cin是目前國際公認的測定腎小球濾過率(GFR)的金標準，臨床常用于評價其他腎功能檢測方法的準確性。菊粉是一類植物源性的天然多聚果糖,注入人體后無活性及毒性，不與血漿蛋白結合，只經(jīng)腎小球自由濾過而不被腎小管重吸收、分泌及代謝。因此，不論對于普通患者還是慢性腎臟病患者，菊粉都是GFR測定的理想標志物。但由于菊粉材料來源少、提純技術困難、測定方法繁瑣、易受多種混雜因素干擾，臨床上常規(guī)開展Cin測定的可行性低，因此目前基本只應用于科學研究[5]。

對于惡性腫瘤患者，尤其是合并慢性腎臟病的患者，腎功能的長期評估對治療調整及預后評估至關重要。與非惡性腫瘤患者相同，菊粉的獲取和Cin的測定均不具備可行性。此外，將菊粉注入惡性腫瘤患者體內可能存在較大的安全風險，它作為體外物質是否會引起惡性腫瘤細胞的擴散或轉移尚無定論。因此，將Cin作為惡性腫瘤患者的腎功能評估指標也是不現(xiàn)實的。

放射性核素標志物清除率

運用放射性同位素標志物的清除率來估算GFR水平的方法被稱作腎動態(tài)顯像法。它不僅可以計算分腎GFR和分腎指數(shù)，還可實時觀察雙腎血流灌注變化、腎功能及尿道排泄功能，近年來在臨床及科研上被廣泛應用。其中，放射性標志物锝99m-二乙三胺五乙酸(99mTc-DTPA)幾乎全部經(jīng)腎小球濾過而不被腎小管重吸收，成為臨床上GFR測定的重要參考標準。此外，99mTc-DTPA材料豐富、制備方便、價格便宜、輻射較低、測定方便，是目前臨床上最常用的腎臟顯像劑[6]。

對于慢性腎臟病患者，相較其他方法而言，腎動態(tài)顯像法估算GFR水平能更加精準且全面地動態(tài)評估雙腎的濾過和排泄功能，從而指導殘余腎功能的保護。而對于惡性腫瘤并發(fā)腎臟損害或合并慢性腎臟病的患者，特別是腎臟惡性腫瘤的患者，腎動態(tài)顯像法具有更加突出的腎功能評估優(yōu)勢。首先，腎動態(tài)顯像法靈敏度較高，能在早期明確惡性腫瘤是否引起腎臟損害并進一步評估損害程度，對于盡早調整抗惡性腫瘤治療方案至關重要。陳曦等[7]通過研究99mTc-DTPA 腎動態(tài)顯像法的臨床評估效果，得出了類似結論。其次，對于腎臟惡性腫瘤患者，腎動態(tài)顯像法能夠更加直觀地評估腎功能，從而協(xié)助臨床醫(yī)生制訂惡性腎臟腫瘤放療、化療或手術方案，并進行療效評估。陳黎波等[8]也指出，99mTc-DTPA顯像雖然在腎臟惡性腫瘤的診斷方面的作用不及 B 超和 CT,但對決定手術方案、預測術后腎功能和監(jiān)測殘余腎功能等方面均有重要價值。需要注意的是，惡性腫瘤患者具有局部代謝旺盛、血液高凝狀態(tài)等特點，因此需要更加準確地掌握腎動態(tài)顯像的適應證和禁忌證，同時謹防造影劑腎病等并發(fā)癥的出現(xiàn)。

根據(jù)血清肌酐(SCr)估算的腎小球濾過率(eGFR)公式

目前臨床上常依據(jù)SCr水平計算出eGFR，用來評估腎功能。常用的 eGFR 計算公式包括：慢性腎病流行病學合作研究組公式CKD-EPI公式、腎臟病飲食改良公式(MDRD公式)、Cockcroft-Gault 公式(CG公式)、Wright公式等。eGFR(SCr)屬于檢驗科腎功能報告的常規(guī)指標,適用于所有患者，包括惡性腫瘤患者。在惡性腫瘤患者的腎功能評估中，各 eGFR 計算公式分別具有其適用范圍及優(yōu)缺點。日本佐賀大學的一項回顧性研究表明，eGFR 在惡性腫瘤化療患者中作為相對數(shù)值是可以被接受的[9]。

CKD-EPI公式目前臨床上應用最廣泛的是 CKD-EPI 公式。眾多臨床研究證實了它在惡性腫瘤患者應用中的高準確性。Funakoshi 等[10]通過測量50名惡性腫瘤患者的Cin得出 GFR， 并與 CKD-EPI 公式、CG 公式獲得的 eGFR 進行比較，結果提示 CKD-EPI 公式具有較低的偏差和較高的精確度。Cathepsin等[11]研究了185例惡性腫瘤患者，把鉻51-乙二胺四乙酸(chrominum 51-Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，51Cr-EDTA)清除率作為金標準，得出 CKD-EPI 公式的特異度和準確度分別為98%(95%CI 96%～100%)和96%(95%CI 93%～99%)，兩種GFR計算方法的一致性在-25.59～27.92 ml/(min·1.73 m2)，偏倚度為1.16 ml/(min·1.73m2)。由此可見，CKD-EPI 公式可作為惡性腫瘤人群中CKD的篩查工具。

MDRD公式MDRD公式是基于SCr、性別及年齡的eGFR公式。有研究表明，該公式在惡性腫瘤患者中運用時也具有較高的準確性。Launay-Vacher 等[12]提出，應用MDRD公式評估惡性腫瘤患者腎功能是腫瘤學的推薦選擇。在加拿大英屬哥倫比亞大學惡性腫瘤研究所溫哥華中心，一項納入96例婦科惡性腫瘤患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MDRD 公式計算所得 eGFR 的準確性較 CG 公式更高[13]。

CG公式CG公式是由SCr、性別、年齡及體重計算而得的eGFR公式。有研究證實，在一定條件下，該公式應用于惡性腫瘤患者效果更佳。一項針對順鉑治療的94例頭頸部惡性腫瘤患者的回顧性單中心研究證實，當肌酐清除率無法得到時，CG 公式要優(yōu)于 CKD-EPI 公式[14]。

Wright公式臨床上也會運用 Wright公式估算GFR。在某些特定情況下， Wright公式具有較高的準確性。Ainsworth等[15]的研究表明，當GFR≥50 ml/min,且患者年齡>70 歲和/或 身體質量指數(shù)(BMI)≥30 kg/m2時，Wright 公式估算 GFR最佳。Marx等[16]對225例正在接受化療的老年惡性腫瘤患者進行了回顧性評估研究，以51Cr-EDTA測量出的GFR作為金標準，將三種GFR公式(Jelliffe，CG 和 Wright公式)與金標準分別比較，最終發(fā)現(xiàn)Wright公式用于計算 GFR>50 ml/min的老年惡性腫瘤患者eGFR的最準確、最精確、偏差最小的腎功能評估公式。

總的來說，目前最常用的 eGFR 公式是CKD-EPI公式和MDRD公式，基本適用于任何惡性腫瘤患者，只需抽血化驗即可得出腎功能水平。而在某些特定條件下，CG 公式和 Wright 公式具有更高的準確性和更低的偏差。因而，要根據(jù)惡性腫瘤患者的自身條件選擇最合適的 eGFR 公式。由于惡性腫瘤患者的腎臟功能狀況存在特殊性，其腎功能水平的評價標準應有別于普通患者，需要依據(jù)年齡、性別、基礎疾病、腫瘤分級分期等綜合因素來評判。但目前臨床上，不論是SCr水平還是eGFR，所有患者均應用相同的正常值參考范圍，因此還需要更多的臨床研究來明確惡性腫瘤患者腎功能的分期標準，從而更好地指導治療方案、提高生存質量、改善長期預后。

血清胱抑素C(CysC)

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是由122個氨基酸組成的堿性非糖化蛋白質[17]。CysC的主要功能是抑制內源性半胱氨酸蛋白酶的活性，參與細胞內肽類和蛋白質代謝，尤其是膠原代謝，維持細胞外基質的動態(tài)平衡，同時還參與多種生理過程，如細胞凋亡、病原體感染、抗原呈遞、骨骼重塑等[18]。CysC幾乎完全被腎小球濾過，由腎小管重吸收并降解，且不通過腎小管排泌，腎臟是其唯一的濾過和代謝器官[19]，且不受炎性反應、代謝水平、飲食及年齡等因素的影響[20-21]。

目前大量的臨床研究證實，CysC是反映腎功能的較敏感和準確的指標，可預測惡性腫瘤早期腎臟損傷情況。Tong等[22]共納入1 000例接受聯(lián)合化療的惡性腫瘤患者和108例健康志愿者，應用ROC曲線，根據(jù)相關性、一致性、精確度和準確度將eGFR值與參考GFR進行比較，最終發(fā)現(xiàn)CysC是惡性腫瘤患者早期腎損傷最敏感的標志物。在8種最常用的eGFR方程中，組合方程eGFR(SCr+CysC)和eGFR(Chinese SCr+CysC)在評估中國惡性腫瘤患者腎功能方面的表現(xiàn)最佳。 Chew-Harris等[23]的研究證實，在CKD-EPI方程中加入CysC雖然并不優(yōu)于放射性同位素GFR來指導惡性腫瘤的化療，但它可大大提高腎功能的預測價值。蔡訊等[24]通過分別測定惡性腫瘤患者化療前后的血清Cys C、內生肌酐清除率(Ccr)及尿微量白蛋白(UMA) 的水平，發(fā)現(xiàn)CysC和UMA均能監(jiān)測化療后早期腎功能損害的情況，但前者敏感度更好， 因此CysC可作為替代Ccr進行惡性腫瘤患者腎功能評估的可靠指標[24]。

作為腎功能檢查中的常規(guī)指標，CysC目前廣泛應用于臨床，其敏感度高于SCr、尿蛋白等指標，能夠早期發(fā)現(xiàn)腎損傷。對于惡性腫瘤患者，CysC同樣可以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤所致腎損害，從而采取減少腎毒性化療藥物劑量等治療方案。但 CysC的特異度不高，它還參與細胞凋亡、免疫反應等多種生理過程，而惡性腫瘤患者局部高代謝、免疫力低下，可能會干擾 CysC水平的變化。因此，在惡性腫瘤患者的診療過程中，要將整體病情及其他指標與 CysC水平結合，綜合評估患者的腎功能水平。

尿液指標

目前有研究表明，惡性腫瘤患者尿液中的某些蛋白成分，如α1微球蛋白(α1-MG)、β2-微球蛋白(β2-MG)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等，也可作為腎功能的評估指標。這些指標與GFR及腎小管的重吸收作用密切相關，雖然特異度不高，但仍能在一定程度上反映腎功能狀態(tài)。朱波等[25]在研究中發(fā)現(xiàn)，檢測尿液中α1-MG、NAG和UMA等指標能反映惡性腫瘤化療藥物引起的早期腎損傷,可為臨床化療提供腎損傷早期診斷、早期控制及改善預后等方面的依據(jù)。Sasaki等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)，在胃及食管惡性腫瘤患者中，尿中 NAG 和β2-MG 是評估腎功能的有效指標。

對于普通患者，尿檢指標異常可能與腎毒性藥物的應用、慢性腎臟病進展及急性腎損傷相關。而對于惡性腫瘤患者，其指標出現(xiàn)異常需最先考慮抗腫瘤治療的后果，其次要考慮造影劑的影響，此外要考慮惡性腫瘤侵及腎臟的可能，進一步指導治療方案的調整。

隨著惡性腫瘤患者生存期的延長，不同階段患者腎功能的動態(tài)評估可能對患者的長期預后更有價值。目前僅在普通的慢性腎臟病患者中有動態(tài)腎功能評估的相關報道。在MDRD研究和非裔美國人腎臟病及高血壓(Kidney disease and hypertension in African Americans，AASK) 研究中，研究者使用 SCr 估算 GFR 斜率，運用最小二乘法估算各個隨訪點 eGFR 的變化斜率，得到隨時間腎功能的絕對變化。Clark 等[27]用eGFR 的年變化率來描述腎功能變化軌跡[27]。還有學者采用 eGFR 下降率來進行評估，計算方法為(近期eGFR-初期eGFR)/初期eGFR×100%[28]。對于惡性腫瘤患者，尤其是合并慢性腎臟病或并發(fā)腎功能損傷的患者，動態(tài)腎功能評估顯得尤為重要，這就需要更多的臨床研究提供相應的循證學依據(jù)。除此以外，惡性腫瘤患者腎臟疾病的不同階段是否需要使用不同的腎功能評估方法，也需要臨床學者們進一步研究和探討。

小結：腫瘤腎臟病學作為一門新興的交叉學科，正受到醫(yī)學界越來越多的關注。惡性腫瘤患者的腎功能評估可為臨床診療提供重要指導。目前臨床上公認的腎功能評估金標準為Cin，而放射性同位素標志物的清除率也被推薦為腎功能水平評估的參照標準。惡性腫瘤患者最常用的腎功能評估方法是 eGFR 公式(或SCr)和 CysC。隨著惡性腫瘤患者生存期的延長，腎功能的動態(tài)評估將會發(fā)揮越來越重要的作用，腎臟疾病不同階段腎功能評估方法的選擇也將成為今后的臨床熱點問題。