糖尿病腎病與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)聯(lián)

徐 穎 綜述 劉志紅 審校

糖尿病腎病(DN)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是常見的糖尿病微血管并發(fā)癥。DN發(fā)生在20%～40%的糖尿病患者中，是終末期腎病的主要病因之一。DR是20～74歲成年人致盲的主要原因，幾乎所有的1型糖尿病和60%的2型糖尿病在20年后會(huì)發(fā)生DR。腎臟與眼睛在起源、發(fā)育和結(jié)構(gòu)方面有著驚人的相似性[1]。同時(shí)多因素Logistic回歸分析顯示DN是唯一獨(dú)立與DR相關(guān)的并發(fā)癥，DR提示發(fā)生DN的可能性增加了至少3.78倍，嚴(yán)重的增殖性DR提示DN風(fēng)險(xiǎn)甚至達(dá)到23.56倍，其中1型糖尿病的預(yù)測(cè)能力強(qiáng)于2型[2]。在糖尿病人群中，有CKD提示存在DR(46.0%vs31.6%)的可能性更高[3],而DR人群中DN的患病率也高于無DR人群(19.4%vs4.1%)[4]。越來越多的臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)DN和DR存在極大的相關(guān)性。

流行病學(xué)特點(diǎn)

2015年，全球約有4.15億成年人患有糖尿病，其中90%是2型糖尿病。20～79歲成年人中每11人就有1人患糖尿病，其中中國(guó)超過1億。糖尿病并發(fā)癥可分為大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥，是患者發(fā)病和死亡的主要原因。微血管并發(fā)癥包括DN、DR和糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變，見于約半數(shù)的糖尿病患者。10%的2型糖尿病患者的死因?yàn)镈N，同時(shí)DN也是引起終末期腎病的主要原因之一。2型糖尿病中DR的發(fā)生率約16%～35%，是青壯年人群致盲的主要原因。

作為糖尿病微血管并發(fā)癥，DN和DR發(fā)生存在極大的相關(guān)性。一直以來，不斷有隊(duì)列研究探索DN和DR之間的關(guān)聯(lián)(表1)，提示DN是DR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，罹患DN的患者更有可能發(fā)生DR，反之亦然。

表1 糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變的隊(duì)列研究結(jié)果

DN:糖尿病腎病;DR:糖尿病視網(wǎng)膜病變;eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率;CKD:慢性腎臟病;ESRD:終末期腎病；HbAlc：糖化血紅蛋白

這些結(jié)果證實(shí)DN和DR發(fā)生存在相互關(guān)聯(lián)，但由于研究之間存在的種群、樣本量以及觀察終點(diǎn)等差異，在不同研究中DN合并DR的發(fā)生率并不一致，DN和DR可以獨(dú)立存在。為了探究只發(fā)生DN而不發(fā)生DR患者的特點(diǎn)，Li等[11]收集了104例經(jīng)腎活檢證實(shí)的DN患者，其中52例無DR。相比于合并DR，無DR的患者血清肌酐更低(P=0.028)、血清白蛋白(P=0.023)和血紅蛋白(P=0.001)更高，并發(fā)糖尿病神經(jīng)病變的可能性也更小(P=0.001)。Grunwald等[12]研究發(fā)現(xiàn),近一半的CKD患者存在眼底病變，在CKD患者中存在視力缺損的人數(shù)也是非CKD患者人群的接近3倍(36.1%vs12.9%,P<0.001)。同時(shí)，該作者提出在糖尿病患者中進(jìn)行眼底檢查可提示腎臟病變。CKD患者及時(shí)且頻繁的檢查眼底，能夠有效減少眼底病變的發(fā)展及視力下降。目前來說，尚無準(zhǔn)確預(yù)測(cè)DN早期診斷的指標(biāo)，腎穿刺活檢仍然是診斷DN的最佳方法。

病理改變的關(guān)聯(lián)

基于DN和DR常常合并存在的流行病學(xué)特點(diǎn)，人們?cè)噲D通過無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、低成本的眼底鏡檢查替代有創(chuàng)、難以預(yù)測(cè)的其他微血管并發(fā)癥檢測(cè)手段。在眼底相片中，測(cè)量視神經(jīng)周圍的動(dòng)脈和靜脈血管直徑，計(jì)算中央動(dòng)脈、視網(wǎng)膜中央靜脈尺寸和動(dòng)靜脈直徑比(AVR)，這些數(shù)值可以提示心血管意外的風(fēng)險(xiǎn)[13]。同樣的，也已經(jīng)有一些試圖通過眼底鏡來預(yù)測(cè)腎臟病理改變的研究。多項(xiàng)橫斷面研究顯示視網(wǎng)膜靜脈直徑的擴(kuò)大與DR和DN的嚴(yán)重程度有關(guān)[14]。目前，在人工智能技術(shù)的推動(dòng)下，計(jì)算機(jī)能夠在沒有直接人工干預(yù)的情況下建議診斷并實(shí)施臨床管理。將人工智能應(yīng)用于DN和DR的識(shí)讀及診斷技術(shù)也在不斷革新。在過去的數(shù)年里，已有不少使用人工智能預(yù)測(cè)DR的技術(shù)發(fā)布，敏感度與特異度均超過80%。在新加坡國(guó)家DR篩查項(xiàng)目和10個(gè)多種族糖尿病群組研究中[15]，為了檢測(cè)DR深度學(xué)習(xí)模型的使用效率，共計(jì)使用DR及其相關(guān)疾病(可疑DR、嚴(yán)重DR、可疑青光眼和年齡相關(guān)黃斑部退化)494 661張視網(wǎng)膜圖像，其中274 169個(gè)圖像用于訓(xùn)練，220 492個(gè)圖像用于測(cè)試。診斷DR的靈敏度為90.5%，特異度為91.6%，診斷嚴(yán)重DR靈敏度達(dá)100%。使用機(jī)器學(xué)習(xí)識(shí)別DN腎穿刺標(biāo)本的各區(qū)域并進(jìn)行分級(jí)，識(shí)別腎小球準(zhǔn)確度為93%，識(shí)別腎小球結(jié)構(gòu)的靈敏度為95%，特異度為99%。機(jī)器進(jìn)行的DN分級(jí)與高級(jí)病理專家判定結(jié)果一致性的Cohen’s kappa=0.55[16]。這些結(jié)果表明，深度學(xué)習(xí)模型的檢測(cè)毫不遜色于人工檢查，這將大大降低診斷花費(fèi)而不影響診斷結(jié)果。相信在不久的將來，通過人工智能大量識(shí)別DR眼底圖像及DN病理切片，可從病理水平上評(píng)價(jià)它們之間的關(guān)聯(lián),通過對(duì)視網(wǎng)膜形態(tài)和功能的仔細(xì)評(píng)估來監(jiān)測(cè)DN發(fā)生與進(jìn)展。

共同危險(xiǎn)因素

DN和DR的發(fā)生受到很多傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的影響，年齡、性別、糖尿病病程等。但人們發(fā)現(xiàn)，在很多控制良好的糖尿病中仍有相當(dāng)數(shù)量的患者患DN，相反的，部分糖尿病控制差的患者也并未發(fā)生DN。在DR中也存在類似的現(xiàn)象。很多研究已經(jīng)表明，除了基因背景和種族之外，DN和DR存在很多共同危險(xiǎn)因素(表2)，DN和DR互為危險(xiǎn)因素。

表2 DN和DR的危險(xiǎn)因素[17-18]

DN:糖尿病腎病;DR:糖尿病視網(wǎng)膜病變

共同發(fā)病機(jī)制

氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激在糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。糖尿病的代謝異?？蓪?dǎo)致線粒體超氧化物的過度產(chǎn)生。超氧化物生成增加是糖尿病組織損傷的中心和主要介質(zhì)，導(dǎo)致多元醇途徑、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)形成、AGEs受體及其激活配體的表達(dá)增加、蛋白激酶C(PKC)異構(gòu)體的激活和己糖胺通路的過度活化，以及兩種抗動(dòng)脈粥樣硬化酶內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和前列環(huán)素合成酶(PGES)的失活，最終導(dǎo)致糖尿病微血管并發(fā)癥[23]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)血管緊張素Ⅱ通過產(chǎn)生活性氧誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞失功能，同時(shí)參與調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)，活化多重組織損傷信號(hào)通路。RAAS不僅存在于腎臟，同時(shí)也存在于視網(wǎng)膜血管。在DR時(shí)，眼內(nèi)腎素和血管緊張素Ⅱ水平升高[19]。

AGEs 晚期AGEs是一組異質(zhì)的化合物，它們通過非酶糖化蛋白反應(yīng)形成，高糖可加速其形成。與AGEs受體結(jié)合后，細(xì)胞周期阻滯、凋亡、遷移改變，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。AGEs可引起腎臟系膜細(xì)胞的凋亡、炎癥因子產(chǎn)生。在DR中，視網(wǎng)膜周細(xì)胞是AGEs的主要靶點(diǎn)，會(huì)引起周細(xì)胞的氧化應(yīng)激增加、成骨分化和鈣化，同時(shí)引起凋亡[20]。

PKC 糖尿病時(shí)，視網(wǎng)膜和腎小球中甘油二酯水平升高，繼而激活PKC及其下游多條通路，引起基膜增厚、細(xì)胞外基質(zhì)增加、血管通透性增加及新生血管形成[21]。

含SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP-1)激活高糖會(huì)激活SHP-1活性，從而抑制腎臟保護(hù)因子如腎小球內(nèi)皮細(xì)胞與足細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，導(dǎo)致DN的進(jìn)展。高糖會(huì)激活PKCδ/p38α MAPK，從而獨(dú)立地引起下游核因子κB(NF-κB)激活和SHP-1活化導(dǎo)致DR[22]。

激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(KKS)緩激肽及其受體發(fā)揮了促血管生成和促炎作用。已經(jīng)證明增殖性DR患者的玻璃體中存在KKS，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加。在DN中，抑制KKS通路可減輕腎小球和腎小管的損傷[24]，但同時(shí)也有報(bào)道會(huì)減輕蛋白尿和腎小球系膜硬化[25]，因此還需要更多的證據(jù)來解釋KKS通路的不同作用機(jī)制。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的失衡會(huì)導(dǎo)致自噬介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，與糖尿病及糖尿病微血管并發(fā)癥的啟動(dòng)及進(jìn)展有關(guān)。高糖及活性氧會(huì)引起炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，繼而引起腎臟及視網(wǎng)膜的損傷[26]。

維生素D缺乏Maddaloni等[27]研究表明維生素D可能存在抗炎和抗血管生成的特性。維生素D還可通過介導(dǎo)β細(xì)胞鈣依賴的內(nèi)肽酶的激活來發(fā)揮作用，這種內(nèi)肽酶可將胰島素原轉(zhuǎn)化為活性胰島素。維生素D抑制腎素形成和胰腺局部RAAS。在小鼠實(shí)驗(yàn)及幾項(xiàng)人群試驗(yàn)中，在ACEI/ARB的治療中增加維生素D，可減少蛋白尿。有研究顯示DR的嚴(yán)重程度與維生素D的水平成反比[28]。

加速動(dòng)脈粥樣硬化CKD通過多種可能的機(jī)制加速動(dòng)脈粥樣硬化，包括高血清同型半胱氨酸、脂蛋白的增多、TGF-β水平的降低和氧化應(yīng)激的增加[29]。

紅細(xì)胞生成素(EPO)EPO是一種具有抗凋亡、抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用的內(nèi)源性細(xì)胞因子。CKD 患者的EPO產(chǎn)生減少，缺乏這種神經(jīng)保護(hù)機(jī)制[30]。

胱抑素C 胱抑素C是CKD的敏感生物標(biāo)志物，是CST3基因編碼的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，存在于幾乎所有的人體組織和體液中。最近的一項(xiàng)研究表明胱抑素C是DR和視力受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]。

共同的遺傳基礎(chǔ)

所有糖尿病并發(fā)癥都存在家族聚集和遺傳性，但是背后的基因背景和分子機(jī)制卻罕為人知。眼和腎臟的器官發(fā)生共有一些基因，包括：Pax2、BMP7和WT-1，這些基因的改變可導(dǎo)致多種同時(shí)累及眼和腎臟的疾病[32]。近年來，隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)的發(fā)展，已經(jīng)獲知一些影響糖尿病微血管并發(fā)癥的位點(diǎn)。

在GWAS出現(xiàn)之前，人們通過候選基因研究來識(shí)別疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)變異。根據(jù)DN發(fā)病機(jī)制中相關(guān)已知或可疑基因產(chǎn)物來推算候選基因。對(duì)候選基因的篩選往往樣本量比較少，不同研究之間的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，統(tǒng)計(jì)意義不夠有說服力，并且存在出版偏差。DN的候選基因中，最具可信度的是編碼血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)基因的插入/刪除變異，此變異會(huì)引起ACE活性增加2倍。目前針對(duì)DR的候選基因研究得到的結(jié)果說服力不強(qiáng)，其中兩個(gè)研究相對(duì)完善的候選基因是編碼VEGF的VEGFA和編碼醛糖還原酶的AKR1B1。

GWAS的出現(xiàn)使得致病基因的篩選結(jié)果更加可靠且增加了可重復(fù)性。Porta等[33]對(duì)3 546例1型糖尿病患者進(jìn)行了GWAS研究。根據(jù)已知硫胺素調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝并糾正高糖的多重?fù)p傷效應(yīng)，作者推測(cè)特定硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)體的變異與嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變和/或嚴(yán)重腎病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，因?yàn)樗鼈兏淖兞藗€(gè)人獲得足夠高細(xì)胞內(nèi)硫胺水平的能力。因此作者提取了兩個(gè)硫胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC19A2/3)及其轉(zhuǎn)錄因子(SP1/2)的134個(gè)SNPs數(shù)據(jù)，探究它們與嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變或腎病的關(guān)系。在SLC19A3位點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)SNPs在強(qiáng)連鎖不平衡狀態(tài)下，嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率降低，嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變和終末期腎病的聯(lián)合表型降低。這就提示SLC19A3基因變異在嚴(yán)重DR和DN的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用?；蜓芯靠梢欢ǔ潭冉忉孌N和DR在人群中的發(fā)病差異，但該作者也表示SLC19A3基因變異的保護(hù)作用是有限的，因?yàn)樵谔悄虿〔〕踢_(dá)到20年以上時(shí)，患者仍然沒有出現(xiàn)DN或DR十分罕見。GWAS研究的不足之處在于受到樣本量的限制，很難在不同研究群體得到相同結(jié)論。并且，即便篩選得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的基因改變，大多數(shù)情況下在進(jìn)行功能研究前也無法解釋其影響基因的機(jī)制。因此，需要在更多的隊(duì)列研究中進(jìn)行驗(yàn)證以提高說服力，同時(shí)進(jìn)一步了解相關(guān)SNPs的功能。

小結(jié)：DN和DR的發(fā)生與進(jìn)展存在相關(guān)性，目前的研究從這兩種微血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制和基因背景進(jìn)行探究，部分解釋了它們之間存在關(guān)聯(lián)的原因。仍然需要尋找DN和DR可靠的預(yù)測(cè)因子和治療方案。