慢性阻塞性肺疾病急性加重與急性心肌梗死關系的研究進展

張婉麗，李嘉偉，劉真成，邊云飛

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）以持續(xù)性氣流受限為主要特征，吸入支氣管擴張劑后第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值＜70%可診斷為COPD。COPD的常見病因包括吸煙、粉塵接觸、化學物質接觸、空氣污染、感染等。一項針對我國7個地區(qū)2萬多名成年人的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，40歲以上人群COPD患病率約為8.2%，COPD患者急性加重頻率為0.5～3.5次/年，嚴重時可危及患者生命安全［1］。

2015 年，中華醫(yī)學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會頒布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》將急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）分為五型，其中1型為自發(fā)性心肌梗死，多見于冠狀動脈粥樣斑塊破裂繼發(fā)血栓形成；2型繼發(fā)于心肌需氧供氧失衡，常見非冠狀動脈粥樣硬化因素包括心律失常、貧血等；3型為心臟性猝死；4a型為經皮冠狀動脈介入治療所致，4b型為支架血栓形成所致，4c型為支架內再狹窄所致；5型與冠狀動脈旁路移植相關［2］。由于COPD尤其是COPD急性加重患者急性心血管事件發(fā)生風險較高且約30%的COPD急性加重患者會因急性心血管事件而死亡［3］，因此明確COPD急性加重與急性心血管事件的關系具有重要意義。本文主要綜述了COPD加重并AMI的流行病學、COPD急性加重引發(fā)AMI的可能機制及其診斷、治療等，以期為臨床有效診治COPD并AMI、降低患者病死率及經濟負擔等提供參考。

1 COPD加重并AMI的流行病學

據(jù)統(tǒng)計，2017年造成我國最多死亡人數(shù)的三大慢性非傳染性疾病依次為惡性腫瘤、心臟病、腦血管疾病，而呼吸系統(tǒng)疾病位居第四［4］；我國AMI發(fā)病率為（45～55）/10萬，60歲之前男性AMI患病率高于女性，而60歲之后女性AMI患病率及病死率增幅大于男性［5］。一項針對蘇格蘭中部4家醫(yī)院5 242例年齡＞40歲、吸煙史＞10年的COPD急性加重患者（排除以胸痛或其他診斷入院者）的前瞻性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，平均每12例COPD急性加重患者中就有1例AMI患者，且COPD急性加重后91 d患者AMI發(fā)生風險升高約2.58倍［6］。ROTHNIE等［3］進行的Meta分析結果顯示，COPD急性加重患者ST段抬高型心肌梗死〔發(fā)病率比（IRR）=2.27，95%CI（1.10，4.70）〕、非ST段抬高型心肌梗死〔IRR=13.04，95%CI（1.71，99.70）發(fā)生風險均明顯升高，且COPD急性加重入院是AMI的獨立危險因素之一。

2 COPD急性加重引發(fā)AMI的可能機制

2.1 共同危險因素 COPD急性加重與AMI存在多種共同危險因素，如吸煙、第一秒用力呼氣容積減少等。吸煙是目前最常見的導致COPD 的危險因素，煙草中的化學物質具有多種損傷效應，可導致氣道凈化能力下降，氣道阻力增加，氧自由基生成增多并誘導中性粒細胞釋放蛋白酶，進而破壞肺彈力纖維，引發(fā)肺氣腫等［7］；同時吸煙可通過多種途徑增加冠心病發(fā)生風險，如損傷血管內皮功能和誘發(fā)血管痙攣，加重炎性反應、脂代謝異常及高血壓，破壞體內凝血和纖溶系統(tǒng)平衡，引發(fā)氧化應激反應，引起同型半胱氨酸升高，降低心臟自主神經功能恢復效果及與藥物相互作用等［8］。最新研究表明，第一秒用力呼氣容積減少既是COPD及CODP急性加重的主要特征，又是AMI的獨立危險因素［9］。

2.2 感染 感染是導致COPD急性加重的最常見原因。研究表明，感染可導致COPD急性加重患者細菌負荷加重、特異性免疫反應及中性粒細胞浸潤性炎癥［10］，進而導致AMI發(fā)生風險升高。此外，感染還可誘導巨噬細胞、單核細胞產生細胞因子白介素6（IL-6）并導致肝臟合成纖維蛋白原增加［11］，而纖維蛋白原可通過促進動脈粥樣硬化斑塊形成和進展、增加血漿黏度、影響血小板聚集等途徑誘發(fā)冠心病，且血漿纖維蛋白原水平升高是冠心病的獨立危險因素。因此，針對COPD患者尤其是呼吸道感染易感者，可采用注射疫苗方法等防治感染，以降低COPD急性加重風險、AMI發(fā)生風險及患者死亡風險。

2.3 炎性反應 COPD的發(fā)生、發(fā)展與炎性反應密切相關，其本質是肺實質、血管、氣道的慢性炎性反應，涉及的炎性細胞主要包括中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等。C反應蛋白（CRP）是一種急性時相全身性炎性反應標志物， COPD尤其是COPD急性加重患者CRP水平明顯升高，因此CRP與COPD急性加重有關［12］。RIDKER等［13］研究發(fā)現(xiàn)，CRP可預測無癥狀人群心血管事件的發(fā)生，且他汀類藥物可通過調脂、穩(wěn)定斑塊及抗炎等作用而降低無癥狀人群CRP水平及心血管事件發(fā)生風險，據(jù)此推測，COPD急性加重可能通過CRP介導的炎性反應而引發(fā)AMI：CRP可激活腫瘤壞死因子α轉化酶（TACE）并導致巨噬細胞表面可溶性凝集素樣低密度脂蛋白受體1（sLOX1）脫落，而sLOX1脫落可導致血管內皮功能損傷、炎性因子釋放及斑塊破裂等，最終引發(fā)AMI［14］。

2.4 心動過速 COPD急性加重患者由于應激反應、缺氧、使用短效β2-受體激動劑等而常出現(xiàn)心動過速、呼吸急促等非特異性癥狀，而心率增快可導致心臟負荷及心肌耗氧量增加、冠狀動脈血流灌注減少，最終引發(fā)AMI。此外，還有研究表明，心率增快與冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂有關，是冠心病的獨立危險因素之一，且心率長時間處于高頻率狀態(tài)與AMI患者病死率升高密切相關［15］。

2.5 血栓形成風險升高 COPD患者血小板計數(shù)升高、活化增強、體積縮小，而與COPD患者相比，COPD急性加重患者血小板活性進一步升高且IL-6、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及凝血酶原片段水平升高，提示COPD急性加急可導致血管內皮功能障礙、冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂等，最終引發(fā)AMI［16］。此外，COPD急性加重患者還常伴有纖維蛋白原水平升高，而纖維蛋白原是反映血栓形成的直接標志物。有研究表明，老年COPD患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊更可能具有脂質核心，穩(wěn)定性較差，更容易破裂，進而引發(fā) AMI等［17］。

2.6 動脈硬度增加 頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度是一項簡單、可重復、非侵入性動脈硬度測量指標，可作為臨床評估動脈硬度的“金標準”。目前，動脈硬度被認為是評估心血管疾病發(fā)生風險的良好預測因子，頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度每加快1 m/s則心血管事件致死率升高12%～18%［18］。一項納入98例COPD患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重患者頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度平均升高1.2 m/s，并發(fā)感染者頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度升高幅度更大，但COPD患者頸動脈-股動脈脈搏波傳導速度升高幅度與血壓、心率無關［17］。因此，COPD急性加重患者可能由于動脈彈性降低、硬度增加等而導致冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生風險升高。

2.7 低氧血癥 COPD急性加重患者常存在不同程度的氧分壓降低，而低氧分壓不僅可興奮主動脈體、頸動脈體感受器及刺激肺牽張感受器引起心率增快，還可直接興奮交感神經、增加心肌收縮力，進而造成心肌氧耗增加、需氧供氧失衡，最終誘發(fā)AMI。此外，缺氧還會誘發(fā)全身性炎性反應、氧化應激、泡沫細胞形成及內皮細胞黏附分子表達升高，進而促進動脈粥樣硬化進展［14］。

2.8 大劑量使用短效β2-受體激動劑 對于COPD患者，標準劑量短效β2-受體激動劑是相對安全的，大劑量使用短效β2-受體激動劑可能會通過影響COPD急性加重患者β1-受體通路而加重心動過速、增強交感神經興奮性，進而誘發(fā)AMI等，但目前COPD急性加重患者使用短效β2-受體激動劑的標準劑量及其安全性等尚不明確。

3 診斷

ROTHNIE等［19］通過一項包含5 696例COPD患者的自身前后對照研究發(fā)現(xiàn)2 850例出現(xiàn)首發(fā)AMI，其中COPD急性加重患者91 d內AMI發(fā)生率較穩(wěn)定期患者明顯升高，且超過一半以上的AMI可能與心動過速、低氧血癥、心臟后負荷增加所致心肌需氧供氧失衡引起的心肌損傷及壞死有關，且通常表現(xiàn)為心內膜下心肌梗死而非透壁性心肌梗死，因此COPD急性加重患者AMI易漏診、難確診。分析COPD急性加重患者AMI易漏診、難確診的原因可能與以下幾個方面有關：（1）COPD急性加重患者主要表現(xiàn)為胸憋、胸痛、氣促等，查體可聞及肺部干、濕啰音，AMI患者也常出現(xiàn)上述癥狀及體征，較難鑒別；（2）心電圖T波、ST段壓低等動態(tài)變化在COPD急性加重患者中較為常見，由于其可能繼發(fā)于需氧量增加或供血量減少所致短暫性心肌缺血，因此尚不足以誘發(fā)AMI；（3）肌鈣蛋白是心肌壞死的特異性指標，因此肌鈣蛋白升高是診斷AMI的必備條件，但肌鈣蛋白并非缺血性損傷的特異性指標，在心力衰竭、腎功能不全、肺栓塞、快速性心律失常及重癥感染等患者中也會發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白升高，部分COPD急性加重患者肌鈣蛋白超過其參考范圍的第99百分位數(shù)但并無AMI，因此有學者認為肌鈣蛋白診斷COPD急性加重患者AMI的最佳截斷值應為60.5 ng/L［20］。

4 治療

4.1 阿司匹林 阿司匹林是臨床治療心血管疾病的常用藥物之一，常用于冠心病患者的一級預防及高血壓、糖尿病等心血管疾病高?；颊叩亩夘A防。PAVASINI等［21］進行的一項Meta分析結果顯示，使用阿司匹林等進行抗血小板治療有助于降低COPD患者全因死亡率，但SCHWAMEIS等［22］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林500 mg/d對臨床穩(wěn)定的輕中度COPD患者肺功能及臨床表現(xiàn)無明顯改善作用，而阿司匹林或其他抗血小板藥物是否可預防COPD急性加重患者AMI等心血管疾病的發(fā)生仍需前瞻性臨床試驗進一步研究證實。

4.2 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑可減慢心率、減少心肌氧耗、改善心絞痛癥狀及心血管疾病患者預后，但由于擔心β-受體阻滯劑會抑制β2-受體而引起支氣管痙攣，因此既往對于存在心動過速、AMI等心血管疾病的COPD患者多未給予充分的β-受體阻滯劑治療。近年研究表明，β-受體阻滯劑可使COPD患者病死率降低40%，并可減少COPD患者急性加重次數(shù)，且使用β-受體阻滯劑的COPD急性加重患者病死率低于未使用β-受體阻滯劑者，其原因可能與β-受體阻滯劑能減慢心率有關。有研究表明，無論是否存在AMI等心血管疾病，心率增快均是導致COPD急性加重患者全因死亡率升高的獨立危險因素之一，而高選擇性β1-受體阻滯劑不會對COPD急性加重患者呼吸功能產生明顯影響［23］，因此COPD急性加重并心動過速患者可考慮使用高選擇性β1-受體阻滯劑。

4.3 β-受體激動劑 XIA等［24］進行的一項Meta分析結果顯示，吸入性長效β-受體激動劑不會增加COPD患者致死性心血管事件發(fā)生風險，提示存在AMI等心血管疾病的COPD患者使用吸入性長效β-受體激動劑是安全的。

4.4 他汀類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI） 有研究表明，門診使用他汀類藥物和ACEI可降低因COPD急性加重住院患者病死率［25］，但其作用機制尚不清楚，需進一步深入研究以明確住院前或COPD急性加重期使用他汀類藥物、ACEI對因COPD急性加重住院患者的具體影響。

5 小結與展望

目前，COPD急性加重引發(fā)AMI的具體機制尚不完全清楚，COPD急性加重患者AMI的快速診斷、改善COPD急性加重患者癥狀的藥物及阿司匹林等心血管疾病常用藥物對COPD急性加重并AMI患者心肺功能的影響等仍需進一步研究，而闡明COPD急性加重引發(fā)AMI的具體機制有利于指導臨床對高危人群進行早期、有效干預，進而減少COPD急性加重患者AMI等不良心血管事件的發(fā)生，改善患者預后。