持續(xù)氣道正壓通氣治療對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并輕度認(rèn)知障礙患者的影響研究

馬騰，韓彥青，李東芳，王蓓，王志琪

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的睡眠紊亂疾病，發(fā)病率為9%～38%［1］，其主要發(fā)病特點是睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣，造成睡眠片段化和長期夜間間歇性低氧，導(dǎo)致日間嗜睡，影響患者睡眠和生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)認(rèn)知障礙［2］。認(rèn)知障礙指認(rèn)知功能或記憶功能存在輕度障礙，其對患者日常生活能力并未產(chǎn)生嚴(yán)重影響。執(zhí)行功能是認(rèn)知功能的一個子域，指為了實現(xiàn)特定目的而將不同認(rèn)知過程整合并協(xié)同進行的能力［3］。OSAHS可導(dǎo)致輕度認(rèn)知障礙［4］及執(zhí)行功能減退［5］。持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure ventilation，CPAP）能夠改善患者夜間低氧、呼吸暫停［6］和日間嗜睡［7］。本研究旨在探討CPAP治療對OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分≥24分者；（2）蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分＜26分者；（3）日常生活能力正?；蚪咏Ｕ撸唬?）右利手者；（5）首診OSAHS，既往未采用呼吸機治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腦梗死、腦出血、腦創(chuàng)傷病史者；（2）伴有癲癇、腫瘤、精神疾病、系統(tǒng)性疾病、酒精或藥物濫用、嚴(yán)重焦慮抑郁者；（3）服用影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物（如抗抑郁藥、抗精神病藥等）者；（4）既往存在或經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）發(fā)現(xiàn)除OSAHS之外的其他睡眠疾病者；（5）文盲、色盲、色弱者。

1.2 一般資料 選取2017年6月—2018年8月山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者42例，均符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》［6］中的OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)：有典型夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡〔Epworth嗜睡量表（ESS）評分≥9分〕等癥狀；查體可見上氣道狹窄及阻塞，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）＞5次/h，或日間嗜睡不明顯（ESS評分＜9分）者AHI≥10次/h；同時在山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院睡眠呼吸中心經(jīng)PSG確診。根據(jù)患者意愿將所有患者分為對照組（n=20）和試驗組（n=22），后對照組中1例患者因不愿進行認(rèn)知功能評估而被剔除、試驗組中2例患者因治療依從性差而被剔除。兩組患者性別、年齡、受教育時間、體質(zhì)指數(shù)（BMI）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 方法 所有患者在睡眠呼吸中心行PSG，監(jiān)測當(dāng)日要求禁飲酒、咖啡或服用鎮(zhèn)靜藥物，監(jiān)測時間為夜間23:00～次日6:00，總監(jiān)測時間6～8 h。對照組患者給予保守治療，具體如下：（1）適當(dāng)運動，控制體質(zhì)量；（2）戒煙戒酒，側(cè)臥位睡眠。試驗組患者給予CPAP聯(lián)合保守治療，采用瑞思邁S9 VPAP ST或AUTO-SET于睡眠當(dāng)晚進行自動壓力滴定，治療壓力設(shè)定為4～20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），治療程序為自動設(shè)置。治療的各項指標(biāo)均存儲在呼吸機的芯片內(nèi)，由專業(yè)人員讀取。試驗組每晚至少進行CPAP治療4 h。兩組患者均連續(xù)治療60 d后再行PSG。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 睡眠呼吸指標(biāo) 對照組患者于治療前、試驗組患者于治療前后采用美國安波瀾公司生產(chǎn)的MPR PG&ST或EMBLA N7000多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測AHI和最低血氧飽和度（LSaO2）。

1.4.2 認(rèn)知功能及執(zhí)行功能 評估治療前后兩組患者認(rèn)知功能及執(zhí)行功能，采用的量表包括MMSE、MoCA，采用的測試包括畫鐘測驗30分評分法（Clock Drawing Test 30，CDT30）、詞語流暢性測試（Verbal Fluency Test，VFT）、數(shù)字廣度測試（Digit Span Test，DST）及Stroop色詞測試（Stroop Color-Word Test，SCWT）。

1.4.2.1 MMSE和MoCA MMSE包括5個條目，共30分，評分越高提示認(rèn)知功能越好；MoCA包括8個條目，共30分，評分越高提示認(rèn)知功能越好。

1.4.2.2 CDT30 請患者畫一個鐘面，將數(shù)字標(biāo)在正確位置并將指針標(biāo)于11點10分，評分越高提示患者認(rèn)知功能越好［8］。

1.4.2.3 VFT VFT分為語義流暢性測試、語音流暢性測試、動作流暢性測試［9］。語義流暢性測試要求患者在1 min內(nèi)盡量多、盡量快地列舉出動物的名稱（包括龍、鳳凰等神話動物）；語音流暢性測試要求患者在1 min內(nèi)盡量多、盡量快地列舉以“發(fā)”字開頭的詞語；動作流暢性測試要求患者在1 min內(nèi)盡量多、盡量快地列舉在某一地點（如廚房）可以發(fā)生的動作；如果受試者未到時間就停止，則鼓勵其盡量想出更多的名稱，可在測試過程中重復(fù)指導(dǎo)語，但測試時間不可延長。VAT評分=語義流暢性測試正確數(shù)評分+語音流暢性測試正確數(shù)評分+動作流暢性測試正確數(shù)評分，評分越高提示語言能力、語義記憶和執(zhí)行功能越好。

1.4.2.4 DST DST分為順背與倒背，順背評估患者即刻記憶［10］，倒背評估患者注意力與工作記憶［10-11］。讀出一個2～9位的隨機數(shù)字，按每秒1個數(shù)字的速度讀出數(shù)字后，要求受試者順背或倒背，若同樣位數(shù)的兩個數(shù)字均不能背出，即終止實驗；實施時要求背誦的數(shù)字位數(shù)是依次增大的，且先順背再倒背。順背的數(shù)字從3位至9位，倒背的數(shù)字從2位至8位，DST評分=順背評分+倒背評分，評分越高對應(yīng)的能力越好。

1.4.2.5 SCWT 卡片A為詞語任務(wù)，由4個漢字（紅、黃、藍、綠）隨機排列組成，共50個字，要求盡量快而正確地讀出，記錄測試完成時間及正確閱讀數(shù)；卡片B為顏色任務(wù)，由4種不同顏色（紅、黃、藍、綠）的圓點隨機排列組成，共50個圓點，要求盡量快而正確地讀出顏色名稱，記錄測試完成時間及正確閱讀數(shù)；卡片C為色詞任務(wù)，將上述4個漢字用4種不同顏色印刷，漢字和其印刷的顏色均隨機排列，共50個字，要求盡量快而正確地讀出字的顏色，而不是文字。反應(yīng)干擾量（Stroop Interference Effects，SIE）包括耗時（完成每張卡片的耗時）和正確數(shù)（完成卡片正確閱讀數(shù)），SIE耗時=卡片C耗時-卡片B耗時，SIE正確數(shù)=卡片C正確數(shù)-卡片B正確數(shù)，SIE越大則干擾抑制效能越低。卡片C耗時越長則執(zhí)行功能越差，卡片C正確數(shù)越多則執(zhí)行功能越好，SIE耗時越長、SIE正確數(shù)越多則執(zhí)行功能越差［12］。

1.4.3 嗜睡程度 兩組患者均于治療前后采用ESS評估日間嗜睡程度，該量表包括坐著閱讀時、看電視時、在公共場所坐著不動時（劇場或開會）、長時間坐車時中間不休息（超過1 h）、坐著與人談話時、飯后休息時（未飲酒）、開車等紅綠燈時、下午靜臥休息時嗜睡情況，以0～3分計分，0分為從不，1分為很少，2分為有時，3分為經(jīng)常，評分越高提示日間嗜睡程度越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料分析采用Fisher's確切概率法；計量資料以（±s）表示，先行方差齊性檢驗，方差齊時采用兩獨立樣本t檢驗；試驗組患者治療前后比較采用配對t檢驗；MMSE、MoCA、CDT30、VFT、DST評分及 SCWT與 AHI、LSaO2、ESS評分的相關(guān)性分析前先進行正態(tài)性檢驗，服從正態(tài)分布時采用Pearson相關(guān)分析，不服從正態(tài)分布時采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 睡眠呼吸指標(biāo)、認(rèn)知功能評分及ESS評分 治療前兩組患者AHI、LSaO2及MMSE評分、MoCA評分、CDT30評分、VFT評分、DST順背評分、DST倒背評分、SCWT-卡片C正確數(shù)、SCWT-卡片C耗時、SCWT-SIE正確數(shù)、SCWT-SIE耗時、ESS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后試驗組患者MoCA評分、DST倒背評分高于對照組，ESS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者MMSE評分、CDT30評分、VFT評分、DST順背評分、SCWT-卡片C正確數(shù)、SCWT-卡片C耗時、SCWT-SIE正確數(shù)、SCWT-SIE耗時比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后試驗組患者AHI及ESS評分低于治療前，LSaO2、MMSE評分、MoCA評分、CDT30評分、DST倒背評分高于對照組，SCWT-卡片C正確數(shù)、SCWT-SIE正確數(shù)多于治療前，SCWT-卡片C耗時短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CDT30評分與OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者LSaO2呈正相關(guān)，SCWT-卡片C耗時與OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者ESS評分呈正相關(guān)（P＜0.05，見表 3）。

表3 認(rèn)知及執(zhí)行功能指標(biāo)與OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者睡眠呼吸指標(biāo)、ESS評分的相關(guān)性分析Table 3 Correlations of index of cognitive and executive function with index of sleeping and breathing，ESS score in OSAHS patients complicated with mild cognitive impairment

3 討論

近年來，OSAHS與認(rèn)知功能之間的關(guān)系已成為研究熱點之一，且大量研究已證實OSAHS患者總體認(rèn)知能力、記憶力、注意力、執(zhí)行功能以及抽象概念能力等減退，OSAHS可引起認(rèn)知障礙［10-11，13-15］，但也有研究認(rèn)為OSAHS與認(rèn)知障礙無關(guān)［16］。OSAHS引起認(rèn)知障礙的可能原因如下：（1）呼吸暫停造成的缺血/缺氧可引起滲透性不平衡，導(dǎo)致細胞腫脹，嚴(yán)重時甚至發(fā)生細胞毒性水腫，最終使神經(jīng)元變性、凋亡而導(dǎo)致認(rèn)知障礙［17］；（2）間歇性低氧可引起神經(jīng)元軸突改變，造成腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，進而引起認(rèn)知障礙［18］；（3）低氧造成炎性反應(yīng)，使小血管完整性遭到破壞，進而損傷腦組織結(jié)構(gòu)和功能，最終引起認(rèn)知障礙［19］；（4）OSAHS患者夜間反復(fù)覺醒和睡眠片段化導(dǎo)致深睡眠和快速眼動周期睡眠減少，造成日間嗜睡和警覺性下降，從而影響認(rèn)知功能［20］。

表2 兩組患者治療前后呼吸睡眠指標(biāo)、認(rèn)知及執(zhí)行功能指標(biāo)、ESS評分比較（±s）Table 2 Comparison of index of sleeping and breathing，cognitive and executive function，ESS score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后呼吸睡眠指標(biāo)、認(rèn)知及執(zhí)行功能指標(biāo)、ESS評分比較（±s）Table 2 Comparison of index of sleeping and breathing，cognitive and executive function，ESS score between the two groups before and after treatment

注：AHI=呼吸暫停低通氣指數(shù)，LSaO2=最低血氧飽和度，MMSE=簡易智能精神狀態(tài)檢查量表，MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評估量表，CDT30=畫鐘測驗30分評分法，VFT=詞語流暢性測試，DST=數(shù)字廣度測試，SIE=反應(yīng)干擾量，SCWT=Stroop色詞測試，ESS=Epworth嗜睡量表；“-”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) AHI（次/h） LSaO2（%） MMSE評分（分） MoCA評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 19 33.5±9.6 - 79.0±8.0 - 28.2±1.6 28.2±1.8 22.9±2.5 23.0±2.4試驗組 20 41.2±15.0 4.0±1.5a 73.7±9.8 88.7±2.7a 28.2±1.5 28.8±1.0a 23.2±1.9 25.6±1.8a t值 1.895 - -1.860 - 0.084 1.362 0.355 3.960 P值 0.066 - 0.071 - 0.933 0.185 0.725 ＜0.01組別 CDT30評分（分） VFT評分（分） DST順背評分（分） DST倒背評分（分） SCWT-卡片C正確數(shù)（個）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 26.11±4.7 26.6±3.6 35.8±8.1 36.1±7.7 4.8±0.9 4.7±0.9 2.0±0.8 2.1±0.7 45.0±3.8 44.5±4.2試驗組 23.0±5.1 25.4±3.8a 36.7±8.9 37.5±9.2 5.0±1.2 5.1±1.3 2.5±1.0 3.2±0.9a 43.0±9.2 45.6±5.2a t值 -2.010 -1.036 0.334 0.512 0.326 1.046 1.763 4.197 -0.874 0.710 P值 0.052 0.307 0.740 0.612 0.746 0.303 0.086 ＜0.01 0.388 0.482組別 SCWT-卡片C耗時（s） SCWT-SIE正確數(shù)（個） SCWT-SIE耗時（s） ESS評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 86.5±23.0 89.3±24.8 -4.5±3.6 -4.9±3.9 45.8±21.6 49.8±23.1 12.6±4.5 13.3±3.7試驗組 90.7±38.3 79.4±28.8a -5.6±7.0 -3.7±4.0a 45.9±28.6 40.0±21.0 11.4±4.6 4.8±2.7a t值 0.405 -1.143 -0.568 0.940 0.014 -1.385 -0.852 -8.280 P值 0.688 0.260 0.574 0.353 0.989 0.174 0.400 ＜0.01

PARRA等［21］研究認(rèn)為，OSAHS是血管性認(rèn)知障礙的危險因素之一，且執(zhí)行功能障礙是血管性認(rèn)知障礙的特點之一。王秋婷等［22］通過對OSAHS組和健康對照組進行注意力、記憶力和執(zhí)行功能測試發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者執(zhí)行功能減退；國外很多學(xué)者也發(fā)現(xiàn)OSAHS患者執(zhí)行功能減退［7，23-24］，其可能原因主要包括以下幾個方面：（1）前額葉皮質(zhì)與執(zhí)行功能有關(guān)，而前額葉皮質(zhì)對睡眠片段化和低氧血癥較敏感，因此可造成執(zhí)行功能障礙［25］；（2）OSAHS患者存在皮質(zhì)下缺血，可引起執(zhí)行功能障礙［26-27］；（3）海馬萎縮在某種程度上可導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙［11］；（4）額葉環(huán)路完整性遭破壞會對執(zhí)行功能障礙起到一定作用［13，28-29］。

本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組患者MoCA評分高于對照組，ESS評分低于對照組，提示CPAP能有效改善OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者總體認(rèn)知功能及日間嗜睡程度；分析其主要原因可能是認(rèn)知功能與腦白質(zhì)及腦灰質(zhì)體積有關(guān)，而CPAP可逆轉(zhuǎn)腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常［10］和腦灰質(zhì)萎縮［30］，從而改善認(rèn)知功能。O' DONOGHUE等［31］利用磁共振波譜研究發(fā)現(xiàn)，CPAP治療后OSAHS患者認(rèn)知功能變化與波譜學(xué)變化無關(guān)；DALMASES等［32］利用默認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)，CPAP治療后OSAHS患者認(rèn)知功能變化與腦網(wǎng)絡(luò)連接性變化無關(guān)。筆者分析本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果存在差異的原因可能與患者治療依從性以及治療時間不同有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組患者DST倒背評分高于對照組，提示CPAP治療能有效改善OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者注意力和工作記憶，而工作記憶屬于執(zhí)行功能的子域［4］，因此其改善患者執(zhí)行功能，相關(guān)作用機制分析可能如下：（1）CPAP治療可改善患者夜間低氧，抑制海馬和前額葉皮質(zhì)區(qū)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)相關(guān)腦組織萎縮，改善患者執(zhí)行功能［30］；（2）CPAP治療可改善日間嗜睡，從而提高患者工作記憶，改善患者執(zhí)行功能［33］。JOYEUX-FAURE等［14］研究發(fā)現(xiàn)，CPAP治療6周并未改善OSAHS患者認(rèn)知功能，可能是與OSAHS患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，即重度與輕中度患者大腦在處理任務(wù)的方式上可能存在差異，而這一差異可能使重度患者能夠使用事先存儲的認(rèn)知進程或招募認(rèn)知補償過程在認(rèn)知表現(xiàn)受損前應(yīng)對更大的損傷。本研究未對OSAHS嚴(yán)重程度進行分層。

本研究結(jié)果顯示，OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者CDT30評分與LSaO2呈正相關(guān)，SCWT-卡片C耗時與ESS評分呈正相關(guān)；提示OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者執(zhí)行功能與LSaO2呈正相關(guān)，與日間嗜睡呈負相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致［23-24，33-34］；但YILMAZ等［23］未發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能與LSaO2有關(guān)，而JURáDOGáMEZ等［35］發(fā)現(xiàn)執(zhí)行功能與疾病嚴(yán)重程度呈負相關(guān)，與日間嗜睡、LSaO2無關(guān)；因此目前關(guān)于執(zhí)行功能與LSaO2、日間嗜睡及疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系并未達成統(tǒng)一結(jié)論，筆者推測這可能與各研究樣本量、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、認(rèn)知功能評估手段不同等有關(guān)。

綜上所述，LSaO2、日間嗜睡與OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者執(zhí)行功能有關(guān)；短期CPAP治療可有效改善OSAHS并輕度認(rèn)知障礙患者日間嗜睡情況、總體認(rèn)知功能、注意力和執(zhí)行功能。本研究不足之處：（1）樣本量較?。唬?）周期較長，組間和組內(nèi)均未做到同期對照比較，可能存在非同期對照偏倚；（3）主要評價指標(biāo)是認(rèn)知功能，但主觀性較強，客觀指標(biāo)較少，且未能進一步分析認(rèn)知功能改善的深層機制。因此，今后仍需擴大樣本量進一步探討CPAP治療改善OSAHS患者認(rèn)知功能的機制等。

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畫鐘測試30分評分法（Clock Drawing Test 30，CDT30）能較全面地反映認(rèn)知功能，簡單易行、準(zhǔn)確性高且受文化程度影響較小，易被患者接受，因此詳細介紹如下：要求患者畫一鐘表盤面并把表示時間的數(shù)字寫在正確的位置，待患者畫一個圓并填完數(shù)字后，再讓患者畫上分時針，把時間指到11點10分。評分標(biāo)準(zhǔn)分為三部分：（1）空間安排：所有數(shù)字在鐘面圓圈內(nèi)計3分，“12、3、6、9”分布對稱計2分，數(shù)字無位置偏移或遺漏計3分，中央點位置計1分，鐘面完整計1分；（2）數(shù)字安排：先畫“12、3、6、9”計4分，增加其他數(shù)字點計4分，順時針排列計1分，數(shù)字順序正確計1分；（3）指針與時間：時針與分針計2分，時針指向計2分，分針指向計2分，分針比時針長計2分，時針與分針均有箭頭計2分。CDT30總分30分，評分越高提示認(rèn)知功能越好。