鹽酸右美托咪定對同期行心臟瓣膜手術、冠狀動脈旁路移植術、雙極射頻消融術患者的影響研究

米懷雪，張申

心臟瓣膜病、冠心病、心房顫動并存且均符合手術適應證者可同期進行外科手術或雜交手術，但同期外科手術操作復雜，且體外循環(huán)及心肌恢復血流灌注后引起的缺血-再灌注損傷均可引起并加重氧化應激反應，誘導中樞性兒茶酚胺釋放，導致血流動力學波動及心臟氧氣供需失衡，最終造成心肌損傷［1］。鹽酸右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種高效的α2腎上腺素受體激動劑，有研究表明，DEX具有一定抗氧化應激作用，能夠減輕體內氧化應激反應［2］，緩解圍術期心肌缺血，對心肌具有一定保護作用［3］。本研究旨在探討DEX對同期行心臟瓣膜手術、冠狀動脈旁路移植術、雙極射頻消融術患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月—2017年12月在濟寧市第一人民醫(yī)院心臟外科一病區(qū)行手術治療的心臟瓣膜病合并冠心病、心房顫動患者108例，其中心臟瓣膜病包括中度以上瓣膜狹窄或關閉不全、存在血流動力學異常的左房室瓣和/或主動脈瓣病變［4］；冠心病指冠狀動脈主干狹窄＞50%或近段分支狹窄＞75%，直徑在1 mm以上［5］；心房顫動包括陣發(fā)性心房顫動和持續(xù)性心房顫動，并經12導聯(lián)心電圖檢查證實，左心房直徑≤65 mm［6］。納入標準：（1）符合心臟瓣膜手術適應證；（2）符合冠狀動脈旁路移植術適應證；（3）符合雙極射頻消融術適應證。排除標準：（1）合并嚴重凝血功能障礙者；（2）合并心臟惡病質者；（3）有活動性內出血史者；（4）伴有嚴重肝腎功能損傷者；（5）伴有精神障礙或長期服用鎮(zhèn)靜劑或抗抑郁藥者；（6）依從性差、無法配合研究者。根據隨機對照原則將所有患者分為對照組（n=55）和DEX組（n=53）。兩組患者年齡、男性比例、體質量、合并癥、心功能分級、心臟瓣膜病類型、冠狀動脈病變支數、心房顫動類型、左心房內徑（LAD）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室射血分數（LVEF）、體外循環(huán)轉機時間、主動脈阻斷時間、手術時間、出血量、術后住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經濟寧市第一人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者手術在全身麻醉、體外循環(huán)下進行，具體如下：（1）兩組患者在麻醉前30 min給予嗎啡10 mg肌肉注射，于左側橈動脈進行有創(chuàng)血壓監(jiān)測。DEX組患者于氣管插管后予以DEX（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，國藥準字 H20090251）0.5 μg/kg，然后以 0.5 μg·kg-1·h-1持續(xù)靜脈泵注至手術結束。對照組患者予以等量0.9%氯化鈉溶液。于患者右側鎖骨下靜脈穿刺放置三腔中心靜脈導管分別監(jiān)測中心靜脈壓、泵注血管活性藥物及采集血液標本。麻醉誘導用藥：咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產，國藥準字H20031071）0.05 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司生產，國藥準字H20050580）1 μg/kg、依托咪酯（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，國藥準字H32022379）0.3 mg/kg和注射用苯磺順阿曲庫銨〔上藥東英（江蘇）藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H20133373〕0.2 mg/kg。麻醉維持用藥：舒芬太尼0.6 ng/kg，丙泊酚注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產，國藥準字H20123138）1.5～2.0 μg/kg，間斷靜脈推注苯磺順阿曲庫銨0.05 mg/kg，術中持續(xù)鎮(zhèn)靜深度時Narcotrend指數為40～50。嚴密監(jiān)測心率、血壓、心電圖和脈搏血氧飽和度，必要時予以多巴胺、腎上腺素、硝酸甘油、硝普鈉、米力農等血管活性藥物以維持血流動力學穩(wěn)定。（2）游離患者左側乳內動脈、大隱靜脈，通過動靜脈插管建立體外循環(huán)，先行雙極射頻消融術，后結合冠狀動脈造影及心臟彩超決定冠狀動脈旁路移植術部位和手術順序；行大隱靜脈橋與病變冠狀動脈遠段吻合，再行心臟瓣膜手術；心臟復跳后行升主動脈壁-橋血管近端端側吻合。兩組患者均于術后留置臨時起搏導線以備用，保證手術順利完成。

1.3 觀察指標

1.3.1 心率（HR）及血壓 記錄兩組患者氣管插管前30 min（T0）、氣管插管后（T1）、劈胸骨時（T2）、體外循環(huán)結束時（T3）HR、收縮壓（SBP）、平均動脈壓（MAP）。

1.3.2 心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平 兩組患者分別于T0、T3、手術結束時（T4）、術后8 h（T5）、術后16 h（T6）采集靜脈血5 ml，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測cTnI、CK-MB水平，采用硫代巴比妥酸法檢測MDA水平，采用黃嘌呤氧化酶法檢測SOD水平，試劑盒均由上海滬尚生物科技有限公司提供。

1.3.5 不良反應 觀察兩組患者T5、T6時低血壓、心動過緩、高血壓等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；重復測量數據采用雙因素重復測量方差分析；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HR及血壓 時間與方法在HR、SBP、MAP上存在交互作用（P＜0.05）；時間、方法在HR、SBP、MAP上主效應顯著（P＜0.05）。對照組患者T1、T2 HR、SBP、MAP高于T0，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；DEX組患者T1、T2 HR、SBP、MAP低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general cinforwation between the two groups

2.2 cTnI、CK-MB、SOD、MDA水平 時間與方法在cTnI、CK-MB、SOD、MDA水平上存在交互作用（P＜0.05）；時間、方法在cTnI、CK-MB、SOD、MDA水平上主效應顯著（P＜0.05）。兩組患者T3～T6 cTnI、CK-MB、MDA水平高于T0，SOD水平低于T0，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；DEX組患者T3～T6 cTnI、CK-MB、MDA水平低于對照組，SOD水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 不良反應 兩組患者T5、T6低血壓、心動過緩、高血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表4）。

表4 兩組患者T5、T6不良反應發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of incidence of adverse reactions T5 and T6 between the two groups

3 討論

同期行心臟瓣膜手術、冠狀動脈旁路移植術及雙極射頻消融術不僅可糾正血流動力學異常，還可完成缺血心肌的再血管化，增加竇性心律的維持率，但同期手術造成的心肌損傷會引起心輸出量降低，增加低心排綜合征發(fā)生風險，引起心臟手術后死亡等［7］。同期手術時心肌損傷的主要機制包括以下3個方面［8-11］：（1）直接機械性損傷（包括開胸、動靜脈插管，房室壁、心肌及冠狀動脈切開，心臟搬動等）誘發(fā)機體產生一系列應激反應，釋放中樞性兒茶酚胺而導致血流動力學波動及心臟血氧供需失衡；（2）體外循環(huán)管道與血液接觸造成病理生理變化，如全身炎癥反應綜合征促進自由基、炎性因子、內皮因子產生，進而引起心肌損傷；（3）心肌恢復血流引起自由基大量釋放，從而造成心肌缺血-再灌注損傷，引發(fā)心肌細胞二次損傷。因此，加強圍術期心肌保護對減輕患者心肌損傷、預防并發(fā)癥及提高患者生存率具有重要意義。術后心肌損傷是多種因素協(xié)同作用的結果，主要與年齡、高血壓、糖尿病、腦血管疾病、心功能分級、心臟病變嚴重程度、心律失常、手術時間、體外循環(huán)時間、出血量等有關。本研究中兩組患者上述各方面情況均類似，具有可比性。

表2 兩組患者T0、T1、T2、T3 HR、SBP、MAP比較（±s）Table 2 Comparison of HR，SBP and MAP T0，T1，T2 and T3 between the two groups

表2 兩組患者T0、T1、T2、T3 HR、SBP、MAP比較（±s）Table 2 Comparison of HR，SBP and MAP T0，T1，T2 and T3 between the two groups

注：HR=心率，SBP=收縮壓，MAP=平均動脈壓；與T0比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數HR（次/min） SBP（mm Hg） MAP（mm Hg）T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T0 T1 T2 T3對照組 5585.9±9.195.3±10.0a97.4±9.2a86.9±9.0 105±9 112±10a115±11a108±10 73±6 82±6a 85±6a 72±5 DEX 組 5386.3±8.8 88.3±9.6b90.3±8.9b85.7±9.0 105±9 106±10b108±11b 107±9 73±5 75±6b 75±6b 74±5 F 值 F時間=4.987，F(xiàn)組間=68.785，F(xiàn)交互=9.557 F時間=31.865，F(xiàn)組間=65.972，F(xiàn)交互=14.884 F時間=137.079，F(xiàn)組間=83.775，F(xiàn)交互=66.257 P 值 P時間=0.028，P組間＜0.01，P交互=0.003 P時間＜0.01，P組間＜0.01，P交互＜0.01 P時間＜0.01，P組間＜0.01，P交互＜0.01

表3 兩組患者T0、T3～T6 cTnI、CK-MB、SOD、MDA水平比較（±s）Table 3 Comparison of cTnI，CK-MB，SOD and MDA T0，T3，T4，T5 and T6 between the two groups

表3 兩組患者T0、T3～T6 cTnI、CK-MB、SOD、MDA水平比較（±s）Table 3 Comparison of cTnI，CK-MB，SOD and MDA T0，T3，T4，T5 and T6 between the two groups

注：cTnI=心肌肌鈣蛋白I，CK-MB=肌酸激酶同工酶，SOD=超氧化物歧化酶，MDA=丙二醛；與T0比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別 例數cTnI（μg/L）CK-MB（μg/L）T0 T3 T4 T5 T6 T0 T3 T4 T5 T6對照組 550.03±0.014.07±0.70a 3.2±0.57a 1.97±0.42a1.21±0.40a 3.84±0.72 29.7±6.04a 38.6±6.45a29.54±7.25a17.58±5.01a DEX 組 530.03±0.013.16±0.66ab2.21±0.46ab1.34±0.38ab0.86±0.37ab 3.78±0.68 22.81±4.28ab30.56±5.78ab21.38±6.61ab14.23±4.61ab F值 F時間=3.184，F(xiàn)組間=726.199，F(xiàn)交互=64.780 F時間=1 583.678，F(xiàn)組間=35.235，F(xiàn)交互=458.116 P值 P時間＜0.01，P組間＜0.01，P交互＜0.01 P時間＜0.01，P組間＜0.01，P交互＜0.01組別 SOD（kU/L）MDA（μmol/L）T0 T3 T4 T5 T6 T0 T3 T4 T5 T6對照組 88.91±9.9865.56±6.34a53.17±5.86a61.70±6.47a75.37±5.29a 5.81±0.62 29.98±6.16a22.97±6.56a17.66±6.21a13.79±2.91a DEX 組 89.7±10.0773.21±6.48ab66.34±6.01ab76.54±6.57ab83.32±7.54ab5.77±0.5821.26±5.74ab18.56±6.23ab14.18±4.46ab10.28±3.04ab F值 F時間=852.686，F(xiàn)組間=583.830，F(xiàn)交互=759.312 F時間=842.508，F(xiàn)組間=367.591，F(xiàn)交互=37.696 P值 P時間＜0.01，P組間＜0.01，P交互＜0.01 P時間＜0.01，P組間＜0.01，P交互＜0.01

DEX是一種新型α2腎上腺素受體激動劑，其對心肌保護作用已經在很多研究中得到證實［12-13］。PANZER等［14］研究表明，DEX可通過作用于腦干藍斑核的去甲腎上腺素神經元而減輕心臟前后負荷，發(fā)揮特殊的抗心臟交感興奮作用，同時減慢HR、延長舒張期、改善冠狀動脈血流量、有效緩解遠離缺血心內膜區(qū)的跨壁血流再分布，從而發(fā)揮心肌保護作用。KOCOGLU等［15］研究發(fā)現(xiàn)，缺血前使用DEX能減少心肌梗死面積。吳志林等［16］采用不同劑量DEX對心肌缺血-再灌注大鼠進行預處理，發(fā)現(xiàn)DEX可有效降低大鼠體內血清腫瘤壞死因子α和MDA水平，升高SOD水平，提示DEX可通過抑制氧化應激反應而減輕心肌缺血-再灌注損傷，進而發(fā)揮心肌保護作用。此外，在心肌缺血-再灌注損傷發(fā)生前應用DEX還可刺激相關存活信息通路并引發(fā)下游反應，對心肌細胞具有一定保護作用［17］。

本研究結果顯示，對照組患者T1、T2 HR、SBP、MAP高于T0，其可能原因為氣管插管和劈胸骨對同期行心臟瓣膜手術、冠狀動脈旁路移植術、雙極射頻消融術患者造成強烈刺激，引起痛覺感受器沖動增加，誘發(fā)兒茶酚胺分泌和釋放，導致血流動力學不穩(wěn)定；DEX組患者T1、T2時HR、SBP、MAP低于對照組，提示DEX能夠有效維持同期行心臟瓣膜手術、冠狀動脈旁路移植術、雙極射頻消融術患者血流動力學穩(wěn)定，對心肌細胞具有一定保護作用，與王韜甫等［12］研究結果相似。

MDA是氧化應激反應的量化指標，SOD是抗氧化應激反應的量化指標。本研究結果顯示，兩組患者T3～T6 MDA水平高于T0，SOD水平低于T0；且DEX組患者T3～T6 MDA水平低于對照組，SOD水平高于對照組，提示DEX可有效減輕同期行心臟瓣膜手術、冠狀動脈旁路移植術、雙極射頻消融術患者體內氧化應激反應，增強抗氧化能力。cTnI、CK-MB是反映心肌缺血的重要指標，本研究結果顯示，兩組患者T3～T6 cTnI、CK-MB 水 平 高 于 T0； 且 DEX 組 患 者 T3～T6 cTnI、CK-MB水平低于對照組，提示DEX可有效降低同期行心臟瓣膜手術、冠狀動脈旁路移植術、雙極射頻消融術患者cTnI、CK-MB水平，減輕缺血性損傷。有研究表明，DEX可引起低血壓、心動過緩、高血壓等不良反應［18］。本研究結果顯示，兩組患者T5、T6低血壓、心動過緩、高血壓發(fā)生率間無統(tǒng)計學差異，提示DEX未增加同期行心臟瓣膜手術、冠狀動脈旁路移植術、雙極射頻消融術患者不良反應發(fā)生風險。

綜上所述，DEX能夠有效降低同期行心臟瓣膜手術、冠狀動脈旁路移植術、雙極射頻消融術患者HR、血壓，減輕氧化應激反應及缺血性損傷，對心臟瓣膜病合并冠心病、心房顫動患者心肌具有一定保護作用，且安全性較高；但本研究為單中心研究且樣本量較小，今后需聯(lián)合多中心、擴大樣本量并進行長期隨訪研究，以進一步細化、優(yōu)化心臟瓣膜病合并冠心病、心房顫動患者治療策略。