低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合尼麥角林治療腦卒中后抑郁患者的臨床療效

周錦霞，潘春聯(lián)

腦卒中指腦部供血受阻引起的腦組織損傷，若左額葉皮質(zhì)和左基底神經(jīng)節(jié)病變可導(dǎo)致參與情緒調(diào)控的額葉區(qū)調(diào)節(jié)異常，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)精神改變，引發(fā)腦卒中后抑郁（poststroke depression，PSD）［1］。PDS可能影響患者神經(jīng)功能恢復(fù)，降低患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重甚至?xí)a(chǎn)生輕生念頭，如未及時(shí)防范治療則會(huì)增加患者病死率。研究表明，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等常規(guī)治療PSD的效果不很理想，低頻重復(fù)經(jīng)顱刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是借助脈沖（低頻≤1 Hz）刺激腦組織而使皮質(zhì)神經(jīng)元受到抑制，進(jìn)而調(diào)節(jié)皮質(zhì)功能，用于治療抑郁癥、老年癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病效果確切［2］。尼麥角林是一種加強(qiáng)腦細(xì)胞新陳代謝、促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)化的麥角生物堿衍生物［3］，因其能擴(kuò)張血管、改善腦功能而被廣泛用于臨床治療。本研究旨在觀察低頻rTMS聯(lián)合尼麥角林治療PSD患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2017年武漢市普仁醫(yī)院收治的PSD患者92例，均符合PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］及中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)科學(xué)會(huì)制定的《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》［5］中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為輕中度抑郁。排除標(biāo)準(zhǔn)：有抑郁或焦慮病史者；合并心腎功能不全者；伴有言語(yǔ)、認(rèn)知障礙者；合并腦卒中后肢體功能障礙者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組46例。對(duì)照組患者中男24例，女22例；平均年齡（62.7±7.3）歲；平均病程（18.2±6.8）個(gè)月；腦卒中類型：缺血性腦卒中23例，出血性腦卒中23例。觀察組患者中男28例，女18例；平均年齡（66.3±7.6）歲；平均病程（18.8±6.9）個(gè)月；腦卒中類型：缺血性腦卒中25例，出血性腦卒中21例。兩組患者性別（χ2=2.319）、年齡（t=1.974）、病程（t=2.011）、腦卒中類型（χ2=1.876）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)武漢市普仁醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者給予常規(guī)治療，包括改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，如依達(dá)拉奉注射液（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130053）30 mg+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，30 min/次，2次/d。針對(duì)抑郁情況給予心理治療：院內(nèi)定期安排團(tuán)體心理治療及布置溫馨的住院環(huán)境、擺放花草盆栽等；鼓勵(lì)患者聽(tīng)輕快愉悅的歌曲、朗讀圖書、盡量相互交流；進(jìn)行日常生活能力訓(xùn)練，鼓勵(lì)并指導(dǎo)患者進(jìn)行刷牙、穿衣等日常生活動(dòng)作，盡量學(xué)會(huì)主動(dòng)照顧自己；同時(shí)組織患者進(jìn)行康復(fù)競(jìng)技，如步行、擰螺絲等。

1.2.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予尼麥角林片（海南贊邦制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980103）口服，1片/次，4次/d；2周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.2.2 觀察組 觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予低頻rTMS，患者取仰臥位，采用磁刺激器對(duì)患者腦左側(cè)前額葉區(qū)進(jìn)行刺激，維持1 Hz頻率，50脈沖/序列，兩個(gè)序列間隔5 s，30序列/次，1次/d，5 d為1個(gè)療程，間隔3 d進(jìn)行下1個(gè)療程，治療5個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］分為：（1）治愈：精神障礙或抑郁情緒表現(xiàn)基本消失，可正常工作生活；（2）顯效：精神障礙或抑郁情緒表現(xiàn)改善，偶現(xiàn)低落、情緒不穩(wěn)定，對(duì)日常生活及與人溝通有一定影響；（3）無(wú)效：精神障礙或抑郁情緒表現(xiàn)無(wú)變化甚至出現(xiàn)加重，嚴(yán)重影響患者日常生活。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者分別于治療前后抽取晨起空腹肘部外周靜脈血3 ml，加入抗凝劑，在室溫環(huán)境下靜置24 h，1 500 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取上清液并置于-20 ℃冰箱待測(cè)，采用高效液相色譜法檢測(cè)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），采用雙抗體夾心法檢測(cè)去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）。

1.3.3 抑郁程度 分別于治療前后采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評(píng)估兩組患者抑郁程度，總分＜7分為正常，總分7～17分可能有抑郁癥，總分17～24分肯定有抑郁癥，總分＞24分有嚴(yán)重抑郁癥。

1.3.4 生存質(zhì)量 分別于治療前后采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表（SF-36）評(píng)價(jià)兩組患者生存質(zhì)量，該量表包括軀體活動(dòng)功能、軀體功能、疼痛、精力、社會(huì)功能、心理功能、情緒、健康總體自評(píng)8個(gè)方面，總分100分，分?jǐn)?shù)越高提示患者生存質(zhì)量越高。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，性別、腦卒中類型為計(jì)數(shù)資料，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；臨床療效分析采用秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（年齡、病程、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、HAMD評(píng)分和SF-36評(píng)分）以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=10.387，P=0.021，見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者治療前5-HT、NE、NGF、BDNF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后5-HT、NE、NGF、BDNF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of laboratory examination results between the two groups before and after treatment

注：5-HT=5-羥色胺，NE=去甲腎上腺素，NGF=神經(jīng)生長(zhǎng)因子，BDNF=腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

組別 例數(shù) 5-HT NE NGF BDNF治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 104.76±14.27 119.35±14.93 30.27±4.25 47.65±5.71 12.87±2.06 20.17±1.88 23.17±2.54 30.76±4.20觀察組 46 103.28±15.15 150.45±16.73 30.35±4.08 62.17±6.54 12.74±1.94 26.35±2.86 22.87±2.57 42.07±4.68 t值 2.173 7.996 1.976 8.082 2.359 6.759 2.058 7.945 P值 0.175 0.021 0.281 0.018 0.164 0.031 0.207 0.022

2.3 HAMD評(píng)分和SF-36評(píng)分 兩組患者治療前HAMD評(píng)分和SF-36評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，SF-36評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者治療前后HAMD評(píng)分和SF-36評(píng)分比較（±s，分）Table 3 Comparison of HAMD score and SF-36 score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后HAMD評(píng)分和SF-36評(píng)分比較（±s，分）Table 3 Comparison of HAMD score and SF-36 score between the two groups before and after treatment

注：HAMD=漢密爾頓抑郁量表，SF-36=健康調(diào)查簡(jiǎn)表

組別 例數(shù) HAMD評(píng)分 SF-36評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 46 28.17±2.1416.18±2.68 58.75±12.4568.72±11.57觀察組 46 28.29±1.8812.76±2.43 58.64±11.9773.26±13.66 t值 2.917 5.671 2.135 7.028 P值 0.191 0.037 0.203 0.024

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間未出現(xiàn)明顯不適，無(wú)一例出現(xiàn)疼痛、頭暈或癲癇癥狀。

3 討論

在人口老齡化影響下，腦卒中發(fā)病率急劇升高，且腦卒中患者中20%～50%會(huì)出現(xiàn)情緒低落、情緒不穩(wěn)定、自責(zé)悲觀及疲倦等復(fù)雜情感，即PSD［7］。ARSENIOU等［8］研究表明，大多數(shù)腦卒中患者會(huì)出現(xiàn)情感障礙性疾病，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。PSD可能因腦血管病變導(dǎo)致具有調(diào)節(jié)情感作用的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等異常，導(dǎo)致情感障礙、精神異常，進(jìn)而產(chǎn)生抑郁，故可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能來(lái)治療PSD。尼麥角林的主要成分麥角生物堿-尼麥角林可有效提高皮質(zhì)和海馬區(qū)的乙酰膽堿含量、促進(jìn)多巴胺轉(zhuǎn)換，從而達(dá)到改善PSD神經(jīng)功能、降低抑郁程度的目的。低頻rTMS因安全性高、無(wú)創(chuàng)、疼痛輕微等優(yōu)勢(shì)而逐漸用于PSD治療中，其是利用電磁支持系統(tǒng)，以1 Hz低頻刺激大腦皮質(zhì)特定區(qū)域，產(chǎn)生脈沖式磁場(chǎng)，而脈沖式磁場(chǎng)在大腦皮質(zhì)中間神經(jīng)元產(chǎn)生感應(yīng)電流并作用于神經(jīng)元，進(jìn)而產(chǎn)生興奮性突觸后電位。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，提示低頻rTMS聯(lián)合尼麥角林治療PSD患者的臨床療效確切。劉濤［9］研究發(fā)現(xiàn)，尼麥角林是治療腦動(dòng)脈粥樣硬化后情感障礙的常用藥，其具有改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、擴(kuò)張腦血管及增加腦血流量等作用。有研究顯示，尼麥角林是抗抑郁藥，但其治療抑郁等情感障礙的療效與用藥劑量有關(guān)［10］。胡雪艷等［11］通過(guò)比較不同強(qiáng)度低頻rTMS治療腦卒中后非流暢性失語(yǔ)的臨床療效發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度低頻rTMS可刺激大腦右半球，促進(jìn)腦卒中后患者語(yǔ)言功能恢復(fù)，且治療效果較好。劉超猛等［12］進(jìn)行的rTMS治療PSD效果的Meta分析結(jié)果顯示，低頻rTMS能有效減輕PSD患者抑郁程度，改善患者神經(jīng)功能及日常生活能力，且未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

低頻能降低皮質(zhì)局部代謝水平，抑制皮質(zhì)神經(jīng)元活性。BARRY等［13］研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者5-HT水平異常；李建綱等［14］發(fā)現(xiàn)PSD患者抑郁程度與5-HT水平有關(guān)，且發(fā)病后血小板5-HT水平下降，血漿5-HT水平升高。RENOIR等［15］認(rèn)為，抗抑郁藥多是以提高突觸部位的單胺神經(jīng)遞質(zhì)含量而發(fā)揮藥理作用，NE、5-HT等單胺神經(jīng)遞質(zhì)不足會(huì)導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后5-HT、NE高于對(duì)照組，可能是低頻rTMS有效促進(jìn)PSD患者感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元突觸功能，改善大腦生理過(guò)程，提高PSD患者單胺神經(jīng)遞質(zhì)水平，進(jìn)而緩解抑郁情緒，改善抑郁癥狀。研究表明，PSD患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平較低，如BDNF、NGF，其中BDNF具有維持神經(jīng)內(nèi)部穩(wěn)定作用，NGF具有調(diào)節(jié)中樞及周圍神經(jīng)元發(fā)育、促神經(jīng)元分化等作用，而低頻rTMS聯(lián)合尼麥角林可均衡PSD患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，改善神經(jīng)功能［16-17］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后NGF、BDNF高于對(duì)照組，與楊柳等［18］、唐霞等［19］研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，與李克嬌［20］研究結(jié)果相近，表明低頻rTMS聯(lián)合尼麥角林可有效減輕PSD患者抑郁程度。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者治療后SF-36評(píng)分高于對(duì)照組，可能是低頻rTMS能提高PSD患者皮質(zhì)興奮性及日常生活能力，促進(jìn)神經(jīng)受損功能恢復(fù)。而兩組患者治療期間未出現(xiàn)明顯不適，無(wú)疼痛、頭暈或癲癇癥狀出現(xiàn)，提示低頻rTMS聯(lián)合尼麥角林治療PSD患者未導(dǎo)致其不適，其安全性叫高。

綜上所述，低頻rTMS聯(lián)合尼麥角林治療PSD患者的臨床療效確切，可有效改善患者神經(jīng)功能，減輕患者抑郁程度，提高患者生存質(zhì)量，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究缺乏對(duì)特異性指標(biāo)的觀察，同時(shí)納入病例數(shù)較少，需進(jìn)行更加專一、深入、大樣本量研究，并對(duì)低頻rTMS、尼麥角林以及兩者聯(lián)合的具體作用機(jī)制進(jìn)行分析。