丹參提取物抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

王春玲，陳阿娣，秦陽，戴能，馬林秀，王雨峰，孫紀(jì)榮，袁曉明，陳禮斌，田亮

丹參是中醫(yī)常用活血化瘀類中藥材之一，又稱赤參、紫丹參、紅根等，指唇形科鼠尾屬植物丹參的干燥根及根莖。丹參廣泛分布于我國大部分地區(qū)，其味苦，微寒，具有通經(jīng)止痛、活血化瘀、清心等功效，常用于治療瘀血諸證、心悸失眠、癤癰腫毒、熱病煩躁、熱痹疼痛、胸痹心痛、脘腹脅痛等［1］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參的主要有效成分包括脂溶性丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、二氫丹參酮、隱丹參酮及水溶性丹參素、丹酚酸等，而隨著近年來對丹參提取物的研究、挖掘不斷深入，發(fā)現(xiàn)丹參提取物在保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗心律失常、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善微循環(huán)等方面均具有良好表現(xiàn)，并可通過多種途徑改善血管內(nèi)皮功能、降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、減輕動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度等［2-3］。本文主要綜述了丹參提取物的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 丹參的主要化學(xué)成分

采用硅膠柱色譜對丹參的乙醇提取物進(jìn)行分離與純化共獲得11 個(gè)化合物，包括2，3-反式-4，5-順式-二烯-6-羰基硬脂酸、丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參螺旋縮酮內(nèi)酯、二氫丹參酮Ⅰ、二氫異丹參酮Ⅰ、異隱丹參酮、丹參酸甲酯等［4］；丹參抗肝纖維化有效部位提取物中共分離出7個(gè)化合物，經(jīng)物理常數(shù)測定及波譜分析確定其包括丹酚酸D、丹參甲素、咖啡酸、異阿魏酸、原二茶酸等［5］；通過野生丹參地上部分提取物共分離出5 個(gè)化合物，分別為豆甾醇、熊果酸、β-谷甾醇、胡蘿卜苷、黃芩苷，其中熊果酸為首次通過野生丹參地上部分提取物分離出來［6］。目前已確定的丹參脂溶性及水溶性化學(xué)成分共包括11 個(gè)化合物，分別為阿魏酸、對羥基苯甲酸、原兒茶醛、丹參素、烏索酸、6，7-二甲氧基-5，4'-二羥基黃酮醇-3-O-葡萄糖苷、鼠尾草酚、丹參酮ⅡA、丹參酮Ⅰ、5，6-脫氧柳杉酚、隱丹參酮［7］。

2 丹參提取物的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及機(jī)制

2.1 抗血小板聚集 丹參提取物在抗動(dòng)脈粥樣硬化及治療冠心病心絞痛、肺源性心臟病方面均具有重要作用，其主要機(jī)制與丹參提取物的抗血小板聚集作用有關(guān)［8］。體外研究結(jié)果表明，丹參提取物能有效抑制二磷酸腺苷（ADP）、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集，縮短血栓長度并降低血栓干重及濕重，降低血漿血栓素B2、內(nèi)皮素水平，升高6-酮-前列腺素F1α水平，改善凝血功能，其作用機(jī)制可能為丹參及其提取物通過抑制血栓氧丙烷合成酶活性而抑制血小板聚集、血栓形成等［9］。臨床研究表明，復(fù)方丹參片可有效抑制冠心病患者血小板活化程度并降低血清環(huán)磷酸腺苷、前列環(huán)素水平［10］；丹參酮ⅡA 磺酸鈉可通過抑制血小板聚集、抗血小板活化、降低血漿纖維蛋白原水平及血小板聚集率等調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化患者血流動(dòng)力學(xué)；氯吡格雷聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸較氯吡格雷或復(fù)方丹參滴丸可更有效地減少不穩(wěn)定型心絞痛患者血小板聚集，降低血清血栓素B2 水平［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，丹參提取物能有效抑制高膽固醇膳食家兔血清總膽固醇水平升高、減輕動(dòng)脈粥樣硬化所致髂動(dòng)脈狹窄、降低血漿纖溶酶原水平、提高纖溶蛋白原水平，提示丹參提取物可在一定程度上抑制纖溶系統(tǒng)活性，進(jìn)而發(fā)揮抗高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化等作用［12］。

2.2 減輕血管內(nèi)皮損傷 丹參提取物可有效減輕急性腦梗死、肺栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病視網(wǎng)膜病變等發(fā)生發(fā)展過程中血管內(nèi)皮損傷、促進(jìn)血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能恢復(fù)。研究表明，丹參多酚酸鹽可有效降低急性腦梗死患者可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C 受體（sEPCR）、血管性血友病因子（vWF）、非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）、血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（VE-Ca）水平等，有利于減輕血管內(nèi)皮損傷，改善血管內(nèi)皮功能［13］；丹參滴丸能通過調(diào)節(jié)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清超敏C 反應(yīng)蛋白、細(xì)胞間黏附分子-1、內(nèi)皮素水平而減輕視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)程［14］；丹參酮ⅡA能通過下調(diào)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 基因表達(dá)而減輕細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性拮抗，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中同型半胱氨酸對血管內(nèi)皮細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用，并可有效降低動(dòng)脈粥樣硬化患者血清內(nèi)皮素、P 選擇素水平［15］。

2.3 改善局部微循環(huán) 丹參提取物的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用還與其對局部微循環(huán)的改善作用有關(guān)，尤其是對于腦梗死、冠心病患者，丹參提取物能有效改善其動(dòng)脈粥樣硬化局部組織血液灌注不良情況［16］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，丹參噴鼻劑可有效縮小腦缺血大鼠腦梗死面積、抑制腦缺血大鼠全身微動(dòng)脈收縮，進(jìn)而改善腦缺血大鼠局部組織微循環(huán)、促進(jìn)局部組織血流灌注恢復(fù)等；丹參酮ⅡA 磺酸鈉注射液可有效降低動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死恢復(fù)期患者血清D-二聚體水平并調(diào)節(jié)凝血-纖溶系統(tǒng)平衡，進(jìn)而改善缺血病灶微循環(huán)及患者預(yù)后［17］。

2.4 強(qiáng)效抗炎作用 近年研究表明，部分丹參提取物具有較強(qiáng)的抗炎作用，常用于治療病毒性心肌炎、支氣管哮喘、空洞型肺結(jié)核、關(guān)節(jié)炎、急性冠脈綜合征等。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用丹參注射液可有效降低病毒性心肌炎患者血清心肌酶及炎性因子水平，改善患者心功能及臨床癥狀，縮短治療療程等［18］；在常規(guī)抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上聯(lián)用丹參注射液能有效改善肺結(jié)核患者肺毛細(xì)血管微循環(huán)、抑制炎性遞質(zhì)釋放并調(diào)節(jié)免疫功能、提高肺結(jié)核空洞早期愈合率。丹參提取物不僅對感染性炎癥具有較強(qiáng)的抗炎作用，還對非感染性炎癥有一定抗炎作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，中藥丹參煎煮后灌胃可有效降低關(guān)節(jié)炎小鼠關(guān)節(jié)液炎性因子水平；臨床研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽能有效提高急性冠脈綜合征患者脂聯(lián)素水平并抑制炎性反應(yīng)，從而改善患者近、遠(yuǎn)期預(yù)后［19］。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 是一種直觀反映機(jī)體氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 水平升高可導(dǎo)致冠心病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。研究表明，丹參注射液可有效降低冠心病患者脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 水平［20］，其主要作用機(jī)制與丹參注射液減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎性反應(yīng)程度有關(guān)［21］。因此，丹參提取物主要通過抑制血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)、局部炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、炎性細(xì)胞浸潤等而減輕血管內(nèi)皮損傷及炎性反應(yīng)、降低血清炎性因子水平、改善血流動(dòng)力學(xué)及凝血功能等，進(jìn)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

2.5 調(diào)節(jié)糖、脂代謝 調(diào)節(jié)糖、脂代謝是丹參提取物發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的重要途徑之一。國內(nèi)研究表明，胰島素增敏劑吡格列酮聯(lián)合丹參注射液可有效減輕糖尿病患者脂肪肝嚴(yán)重程度及肝彌漫性損傷程度，改善糖、脂代謝紊亂狀態(tài)，降低血清三酰甘油水平及空腹血糖、餐后血糖、肝轉(zhuǎn)移酶等，并能夠在一定程度上提高胰島素敏感性及過氧化物歧化酶水平，具有一定改善糖、脂代謝及緩解肝細(xì)胞損傷作用［22］；復(fù)方丹參滴丸能有效降低糖耐量異常患者葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）血糖相關(guān)指標(biāo)異常程度及血液黏滯程度，延緩糖耐量異常進(jìn)展為糖尿病，這對降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義［23］。

國外研究表明，兩性霉素B 與動(dòng)物細(xì)胞膜上膽固醇結(jié)合并形成復(fù)合物后可導(dǎo)致細(xì)胞膜出現(xiàn)微孔、細(xì)胞凋亡，而在缺乏外源性膽固醇供應(yīng)的前提下加入丹參素可有效減少兩性霉素B 所致的細(xì)胞凋亡，且經(jīng)噻唑藍(lán)比色法測得的吸光度值與丹參素濃度介于10～100 μl/孔時(shí)具有明顯的量-效關(guān)系［24］，提示丹參素具有抑制細(xì)胞內(nèi)源性膽固醇合成作用；丹參注射液能誘導(dǎo)高脂膳食大鼠肝低密度脂蛋白受體mRNA 表達(dá)并使體外培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞低密度脂蛋白受體mRNA 表達(dá)水平于2 h 內(nèi)升高1 倍，但也有研究證實(shí)丹參提取物對大鼠肝臟及人成纖維細(xì)胞載脂蛋白A1 mRNA 的表達(dá)無明顯影響［25］。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，部分丹參提取物因具有良好的心腦血管保護(hù)作用及有較強(qiáng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用而已廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病及動(dòng)脈粥樣硬化的治療，具有較為廣闊的應(yīng)用前景，但其遠(yuǎn)期療效與安全性仍缺乏充足的臨床大樣本量研究支持，且關(guān)于丹參提取物的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用研究主要集中于丹參酮類如丹參酮ⅡA、隱丹參酮等，尚缺乏系統(tǒng)、深入的研究，尤其是作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)方面的研究；此外，由于針對丹參提取物的毒性作用研究及基于中藥提取物的藥效研究偏弱，因此針對丹參提取物化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾及改造是未來丹參提取物臨床應(yīng)用研究的重要方向。