骨性關(guān)節(jié)炎患者生物標(biāo)志物透明質(zhì)酸、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶3水平的變化及意義

簡蔚泓 丁健 沈峰

[摘要]目的 探討骨性關(guān)節(jié)炎患者生物標(biāo)志物透明質(zhì)酸（HA）、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）、基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）水平的變化及意義。方法 隨機(jī)選取2016年1月～2019年1月我院收治的40例骨性關(guān)節(jié)炎患者作為觀察組，選取同期在我院進(jìn)行體檢的40例健康人群作為對(duì)照組，分別檢測兩組的HA、COMP、MMP-3水平。比較兩組的HA、COMP、MMP-3水平，并根據(jù)觀察組患者的關(guān)節(jié)軟骨分型，比較輕、中、重型患者的HA、COMP、MMP-3水平。結(jié)果 觀察組的HA、COMP、MMP-3水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組輕、中、重型患者的HA、COMP、MMP-3水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;重型患者的HA、COMP、MMP-3水平高于中、輕型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;中型患者的HA、COMP、MMP-3水平高于輕型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 在骨性關(guān)節(jié)炎患者中，生物標(biāo)志物HA、COMP、MMP-3的水平升高，且隨著病情的加重而逐漸增加，在骨性關(guān)節(jié)炎患者的早期診斷中具有一定的參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]生物標(biāo)志物;透明質(zhì)酸;軟骨寡聚基質(zhì)蛋白;基質(zhì)金屬蛋白酶3;骨性關(guān)節(jié)炎

[中圖分類號(hào)] R684.3 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2019）12（a）-0062-03

Changes and significance of biomarkers hyaluronic acid， cartilage oligomeric matrix protein and matrix metalloproteinase-3 in patients with osteoarthritis

JIAN Wei-hong ? DING Jian ? SHEN Feng ? FENG Jie

Department of Orthopedics， the Third Affiliated Hospital of Nanchang University （the First Hospital of Nanchang City）， Jiangxi Province， Nanchang ? 330006， China

[Abstract] Objective To explore the changes and significance of biomarkers hyaluronic acid （HA）， cartilage oligomeric matrix protein （COMP） and matrix metalloproteinase-3 （MMP-3） in patients with osteoarthritis. Methods A total of 40 patients with osteoarthritis admitted to our hospital from January 2016 to January 2019 were randomly selected as the observation group， 40 cases of healthy persons who underwent physical examination in our hospital during the same period were selected as the control group. The levels of HA， COMP and MMP-3 in the two groups were detected， respectively. The levels of HA， COMP and MMP-3 were compared between the two groups. The HA， COMP and MMP-3 levels of light， medium and heavy patients were compared according to the articular cartilage classification of the patients in the observation group. Results The levels of HA， COMP and MMP-3 in the observation group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were significant differences in HA， COMP and MMP-3 levels among light， moderate and severe patients in the observation group （P<0.05）. The levels of HA， COMP and MMP-3 in severe patients were higher than those in moderate and light patients， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of HA， COMP and MMP-3 in medium-sized patients were higher than those in light-sized patients， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion In patients with osteoarthritis， the levels of biomarkers HA， COMP and MMP-3 increase and gradually increase with the aggravation of the disease， which has certain reference value in the early diagnosis of patients with osteoarthritis.

[Key words] Biomarkers; Hyaluronic acid; Cartilage oligomeric matrix protein; Matrix metalloproteinase-3; Osteoarthritis

骨性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)疾病，可累及關(guān)節(jié)軟骨或整個(gè)關(guān)節(jié)，包括軟骨下骨、關(guān)節(jié)囊、滑膜和關(guān)節(jié)周圍肌肉，多見于中老年人，女性多于男性，好發(fā)于負(fù)重較大的膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、脊柱及遠(yuǎn)側(cè)指間關(guān)節(jié)等部位[1]。骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明了。骨性關(guān)節(jié)炎是一種長期、慢性、漸進(jìn)的病理過程，主要的病理變化在關(guān)節(jié)軟骨，可發(fā)生退變、磨損、消失，軟骨下骨裸露、硬化，隨后軟骨下骨囊腔變，關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成，此外，還可伴隨滑膜增生，關(guān)節(jié)囊、周圍韌帶蛻變、纖維化、萎縮，最終使關(guān)節(jié)面完全被破壞、畸形[2-3]。目前，診斷骨性關(guān)節(jié)炎的主要手段是X線及MRI，當(dāng)X線出現(xiàn)改變時(shí)，關(guān)節(jié)軟骨損傷已處于進(jìn)展期，關(guān)節(jié)功能已受到影響，而MRI檢查所需的時(shí)間較長，費(fèi)用較昂貴[4-5]。因此，尋找到能夠反映早期關(guān)節(jié)軟骨變化的生物標(biāo)志物對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎的早期診斷與治療具有重要的臨床意義。本研究旨在探討生物標(biāo)志物透明質(zhì)酸（HA）、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（COMP）、基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）在骨性關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機(jī)選取2016年1月～2019年1月我院收治的40例骨性關(guān)節(jié)炎患者作為觀察組，選取同期在我院進(jìn)行體檢的40例健康人群作為對(duì)照組。觀察組中，女27例，男13例;年齡56～65歲，平均（59.65±6.43）歲。對(duì)照組中，女26名，男14名;年齡55～65歲，平均（58.99±5.28）歲。兩組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。觀察組患者根據(jù)關(guān)節(jié)軟骨分型又分為輕型（11例），中型（16例），重型（13例）。骨性關(guān)節(jié)炎患者診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《內(nèi)科學(xué)》第9版[1]及《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[6]，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛與壓痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形等;X線檢查顯示受累關(guān)節(jié)為非對(duì)稱性關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨性骨硬化和囊性變，關(guān)節(jié)邊緣增生，關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成;MRI檢查顯示關(guān)節(jié)軟骨厚度變薄，半月板損傷，關(guān)節(jié)積液等。觀察組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;②自愿參與本研究，并簽署知情同意書者。觀察組患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)結(jié)核、骨腫瘤等其他骨科疾病者;②膝關(guān)節(jié)韌帶存在斷裂或損傷者;③合并心、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者;④不愿意參與本研究者。關(guān)節(jié)軟骨分型標(biāo)準(zhǔn)[7]：少量表面纖維化為輕度;大量的關(guān)節(jié)軟骨纖維束樣改變，呈蟹肉樣改變?yōu)橹卸?軟骨壞死脫落，軟骨下骨外露為重度。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>50歲的健康體檢者;②自愿參與本研究，并簽署知情同意書者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求，且經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法

采集兩組研究對(duì)象的空腹肘靜脈血5 ml，留置于無菌非抗凝試管中，在采集后2 h內(nèi)離心，留取上清液保存在-70℃冰箱中待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對(duì)血清HA、COMP、MMP-3水平進(jìn)行檢測，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。血清HA試劑盒購置于美國Biosciences公司，血清COMP試劑盒由上海研吉生物科技有限公司提供，血清MMP-3試劑盒由美國BPB公司提供。

1.3觀察指標(biāo)

比較兩組研究對(duì)象的HA、COMP、MMP-3水平，以及根據(jù)觀察組患者的關(guān)節(jié)軟骨分型，比較輕、中、重型患者的HA、COMP、MMP-3水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組研究對(duì)象HA、COMP、MMP-3水平的比較

觀察組的HA、COMP、MMP-3水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2觀察組輕、中、重型患者HA、COMP、MMP-3水平的比較

觀察組輕、中、重型患者的HA、COMP、MMP-3水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其中，重型患者的HA、COMP、MMP-3水平高于中、輕型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;中型患者的HA、COMP、MMP-3水平高于輕型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

3討論

骨關(guān)節(jié)炎是一種嚴(yán)重的慢性骨關(guān)節(jié)退行性疾病，發(fā)病率隨著年齡的增加而增高，是引起中老年人關(guān)節(jié)疼痛的常見原因，給患者的生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響[8-9]。其具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，多由機(jī)械、生物因素等所導(dǎo)致;主要的病理變化在關(guān)節(jié)軟骨，涉及整個(gè)滑膜關(guān)節(jié)，包括軟骨、滑膜、軟骨下骨、關(guān)節(jié)囊、周圍肌肉等。本病早期發(fā)病隱匿，X線檢查顯示無明顯表現(xiàn)，但隨著年齡的增加，其病理學(xué)改變不可逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而加重患者病情，嚴(yán)重者甚至致殘[10-11]。

關(guān)節(jié)軟骨是一種特定類型的結(jié)締組織，主要由透明軟骨細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成[12]。骨性關(guān)節(jié)炎的生物標(biāo)志物主要來源于關(guān)節(jié)、軟組織、骨、軟骨、滑膜，在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，多種生物標(biāo)志物會(huì)發(fā)生變化[13-14]。HA是一種不含硫酸基的多聚糖，是軟骨基質(zhì)的主要成分，在關(guān)節(jié)內(nèi)可以起到潤滑、抑制炎癥的作用，其可經(jīng)過淋巴循環(huán)進(jìn)入外周血液循環(huán)[15-16]。骨性關(guān)節(jié)炎患者多伴有滑膜炎，會(huì)產(chǎn)生大量的炎性因子，其會(huì)刺激滑膜B細(xì)胞及其他細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生大量的HA[16]。關(guān)節(jié)內(nèi)的HA含量越多，進(jìn)入外周血液循環(huán)中的HA就越多。COMP是一種存在于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中的非膠原糖蛋白物質(zhì)，其由成軟骨細(xì)胞與滑膜細(xì)胞分泌，與軟骨代謝密切相關(guān)，當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨被損傷后，軟骨基質(zhì)降解可產(chǎn)生COMP，其可被釋放進(jìn)入血液[17-18]。MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的重要成員之一，參與細(xì)胞外除多糖外的所有基質(zhì)的降解，主要通過參與間質(zhì)膠原酶的激活降解Ⅱ型膠原，加速軟骨的破壞[19-20]。

本研究通過檢測骨性關(guān)節(jié)炎患者及健康體檢者的生物標(biāo)志物HA、COMP、MMP-3水平，探討其在骨性關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用效果，結(jié)果顯示，觀察組的HA、COMP、MMP-3水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示HA、COMP、MMP-3水平在骨性關(guān)節(jié)炎患者中升高。重型患者的HA、COMP、MMP-3水平高于中、輕型患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;中型患者的HA、COMP、MMP-3水平高于輕型，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示隨著病情的加重，HA、COMP、MMP-3水平逐漸增加。

綜上所述，在骨性關(guān)節(jié)炎患者中，生物標(biāo)志物HA、COMP、MMP-3的水平升高，且隨著病情的加重而逐漸增加，在骨性關(guān)節(jié)炎患者的早期診斷中具有一定的參考價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1]陳孝平，汪建平，趙繼宗.外科學(xué)[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：761.

[2]王朝俊，陳鋮.過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）在骨關(guān)節(jié)炎（OA）的機(jī)制研究進(jìn)展[J].健康之路，2017，16（12）：21.

[3]林潔，葉錦霞，陳俊，等.lncRNA在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病及病變機(jī)制中的可能作用[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2017，6（8）：53-55.

[4]聞?wù)窭?，郭建斌，張育?骨關(guān)節(jié)炎早期診斷生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2017，31（11）：108-110.

[5]黃健威，宋亭，陳永露，等.MRI在X線表現(xiàn)為陰性的早期骨性關(guān)節(jié)炎患者中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國傷殘醫(yī)學(xué)，2017， 25（10）：21-23.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)關(guān)節(jié)外科學(xué)組.骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）[J].中華骨科雜志，2018，38（12）：705-715.

[7]丁國良.IL-1和IL-6在絕經(jīng)后骨關(guān)節(jié)炎患者滑膜上的表達(dá)及臨床分析[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2014，46（4）：399-402.

[8]武泰和，康秀麗.透骨草外敷配合紅外線治療骨性關(guān)節(jié)炎30例[J].中國中醫(yī)藥科技，2017，24（6）：802-803.

[9]夏慶.老年人關(guān)節(jié)疼痛的常見原因和治療策略[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2018，24（5）：9-12.

[10]任家樂.膝骨關(guān)節(jié)炎患者血糖血脂與膝關(guān)節(jié)癥狀、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變、生物標(biāo)志物及骨密度的相關(guān)性研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2018.

[11]馮瑞賓，羅世興，趙勁民，等.蛋白組學(xué)在骨關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志（電子版），2018，12（6）：90-94.

[12]蔣茹.透明質(zhì)酸鈉注射與鉆孔法治療兔軟骨損傷的對(duì)比試驗(yàn)[D].哈爾濱：東北農(nóng)業(yè)大學(xué)，2017.

[13]陳則亦，康翼，付維力.骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)生物標(biāo)志物[J].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2018，34（11）：45-54.

[14]楊傳俊，孫紅，鄧進(jìn).生物學(xué)標(biāo)志物在骨關(guān)節(jié)炎診斷中的應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2019，25（4）：631-636.

[15]胡炳炎，艾金偉，劉楚繁，等.臭氧與透明質(zhì)酸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎安全性和有效性的Meta分析[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017， 46（9）：94-99，102.

[16]李卓東，曹烈虎，王思成，等.艾灸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效與血清和關(guān)節(jié)液中透明質(zhì)酸含量關(guān)系的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，29（10）：883-885.

[17]聞?wù)窭?，郭建斌，韓龍，等.軟骨寡聚基質(zhì)蛋白與Ⅱ型膠原螺旋肽及印度刺猬蛋白診斷膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的價(jià)值[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2018，32（1）：25-27.

[18]崔麗娜.膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清中COMP和CTX-Ⅱ水平及與影像學(xué)的相關(guān)性研究[D].西寧：青海大學(xué)，2018.

[19]陳俊，葉錦霞，林潔，等.烏頭湯對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α、MMP-3的影響[J].福建中醫(yī)藥，2017，48（5）：27-29.

[20]李龍滕，李彥林，王坤，等.TN14003體外阻斷SDF-1/CXCR4信號(hào)通路對(duì)骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨組織分泌基質(zhì)金屬蛋白酶3、9、13水平的影響[J].中國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)雜志，2017，36（1）：44-47.

（收稿日期：2019-09-04 ? 本文編輯：李二云）