新型抗抑郁藥物阿戈美拉汀的研究進(jìn)展

天津市安寧醫(yī)院（300300）張自萍

抑郁癥屬于心理障礙中的一個(gè)亞型，具有較高致殘率以及復(fù)發(fā)率。該疾病的預(yù)后欠佳，且有文獻(xiàn)指出，僅通過(guò)單一抗抑郁藥物對(duì)其進(jìn)行治療后，完全緩解率約為30.00%，15.00%左右的患者最終將死于自殺[1]。此外，在完全緩解的群體中，仍有30.00%左右的患者可能在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，同時(shí)有過(guò)一次發(fā)作者中，50.00%的患者可再發(fā)；有過(guò)二次發(fā)作者中，再次發(fā)作的概率約為70.00%；而有過(guò)三次發(fā)作者中均存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1 阿戈美拉汀的作用機(jī)制

阿戈美拉汀屬于5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）2c受體拮抗劑，同時(shí)又為褪黑激素受體（Melatonin，MT）1型與2型激動(dòng)劑。該藥物與5-HT2c受體的結(jié)合部位多集中于人體大腦的前額葉皮質(zhì)、海馬以及杏仁核，其對(duì)5-HT2B受體與5-HT1A受體同樣具有親和力[2]。此外，阿戈美拉汀對(duì)MT1以及MT2的親和力較為相似，均可有效抑制環(huán)腺苷酸（Cyclic adenosine monophosphate，cAMP）合成，同時(shí)可劑量依賴性對(duì)視交叉上核（Suprachiasmatic nucleus，SCN）神經(jīng)元點(diǎn)燃率產(chǎn)生抑制效果，進(jìn)而產(chǎn)生類似褪黑激素的效果。

促使晝夜節(jié)律時(shí)相前移為阿戈美拉汀藥物的主要作用，特別在白晝-黑夜轉(zhuǎn)換時(shí)較為顯著。5-HT的合成存在高度晝夜節(jié)律，而SCN的5-HT2C受體可進(jìn)一步對(duì)晝夜節(jié)律的非光感以及光感調(diào)控給予整合。阿戈美拉汀作為5-HT2c受體拮抗劑，其可有效增加慢波睡眠，利于緩解抑郁癥，減少性功能不良反應(yīng)，同時(shí)可改善廣泛性焦慮障礙者中存在的焦慮癥狀，而褪黑素能效應(yīng)可進(jìn)一步減少睡眠后覺醒次數(shù)，增加睡眠總時(shí)間，控制體溫，并前移24h心率最低值時(shí)相。除此之外，阿戈美拉汀還表現(xiàn)為多巴胺（Dopamine，DA）、去甲腎上腺素（Norepinephrin，NE）的失控效應(yīng)，而于正常生理?xiàng)l件下，5-HT2c受體的激活可有效抑制DA以及NE的釋放。該藥物通過(guò)阻斷該協(xié)同作用，可有效促使DA以及NE水平增加，同時(shí)可促使藍(lán)斑核NE激活狀態(tài)加速，但其對(duì)紋狀體以及伏隔核DA并無(wú)明顯影響。而前額葉皮質(zhì)內(nèi)DA以及NE水平的上升可進(jìn)一步抑制5-HT2c受體對(duì)機(jī)體內(nèi)5-HT的結(jié)合再攝取。該藥物對(duì)褪黑素能以及5-HT能通路產(chǎn)生的雙重作用，可在一定程度上發(fā)揮激活效應(yīng)，以進(jìn)一步啟動(dòng)神經(jīng)能通路。故阿戈美拉汀的半衰期僅2.3h，每日只需服用1次，便可達(dá)到良好的治療效果。為此，與其他安慰劑或抗抑郁藥物相較而言，阿戈美拉汀可有效減少不良反應(yīng)。除此之外，長(zhǎng)期服用該藥物，可促使海馬腹側(cè)齒狀回細(xì)胞增生以及神經(jīng)元再生。

2 阿戈美拉汀的藥理學(xué)特性

阿戈美拉汀經(jīng)口服后，具有吸收迅速等特征，且吸收度不低于78.00%，1～2h內(nèi)，血藥濃度即可達(dá)至峰值，同時(shí)該藥物與血漿蛋白的結(jié)合率約為95.00%。有文獻(xiàn)指出，于正常人體血漿中，該藥物與α1酸性糖蛋白的結(jié)合率為36.00%，與清蛋白的結(jié)合率為35.00%，體內(nèi)分布適中[3]。該藥物于人體肝臟中多經(jīng)2C9以及P4501A2同工酶代謝，而后經(jīng)過(guò)羥基化（2C9）與脫甲基（1A2）的作用下，產(chǎn)生兩種代謝產(chǎn)物，而該代謝產(chǎn)物對(duì)5-HT2c受體存在的親和性與阿戈美拉汀母藥相當(dāng)。而后可形成3，4-二氫二醇對(duì)5-HT2c受體無(wú)親和力，但對(duì)褪黑激素受體存在較低親和力。約24h后，該藥物約有61.00%～81.00%可經(jīng)過(guò)尿液排泄，當(dāng)其分解為3，4-二氫二醇后，部分通過(guò)糞便排出體外。

3 臨床應(yīng)用情況

阿戈美拉汀具有抗焦慮、抗抑郁、調(diào)節(jié)生物鐘、調(diào)整睡眠節(jié)律的多種效果，有研究指出將該藥物與其他類抗抑郁藥物進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示，該藥物起效較快，促催眠效果明顯，且不良反應(yīng)較少[4]。也有文獻(xiàn)指出，服用劑量25mg/d與50mg/d的抗抑郁效果均優(yōu)于安慰劑[5]。此外，與安慰劑相較而言，阿戈美拉汀利于提高覺醒期生長(zhǎng)激素水平，究其原因可能與生長(zhǎng)軸肌肉生長(zhǎng)以及骨新陳代謝存在密切關(guān)聯(lián)。

3.1 起始治療 該藥物劑量可依據(jù)患者病情嚴(yán)重程度、藥物相關(guān)不良反應(yīng)以及生命質(zhì)量影響等多個(gè)方面所決定，成年抑郁癥患者服用劑量可從25mg/d開始，連續(xù)服用14～28d后，若效果不理想，可調(diào)整為50mg/d?？偠灾?，該藥物的用藥策略具有個(gè)體化差異性，需要臨床依據(jù)患者實(shí)際情況、耐受情況等實(shí)施。

3.2 換藥 任何藥物于足療程、足劑量的規(guī)范性治療后，若仍無(wú)療效，則需考慮接受聯(lián)合用藥或者換藥。目前，臨床尚無(wú)關(guān)于阿戈美拉汀聯(lián)合其他藥物治療的數(shù)據(jù)，但從病理學(xué)特性方面而言，該藥物與其他藥物之間產(chǎn)生的相互作用較小，由此認(rèn)為，無(wú)論是將其他抗抑郁藥物換為阿戈美拉汀，還是將阿戈美拉汀調(diào)整為其他抗抑郁藥物，均不會(huì)產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響，尤其阿戈美拉汀不會(huì)促使5-HT水平增加，同時(shí)也不會(huì)產(chǎn)生5-HT綜合征。有文獻(xiàn)指出，CYP4501A2以及2C9抑制劑氟伏沙明可在一定程度上提升阿戈美拉汀的血藥濃度，若患者需從服用氟伏沙明調(diào)整為阿戈美拉汀時(shí)，需逐漸減少氟伏沙明用藥劑量，而后于完全停藥后3d開始服用阿戈美拉汀，以有效控制或減少撤藥反應(yīng)[6]。

3.3 停藥 臨床上，于停止使用抗抑郁藥物后，均可能出現(xiàn)不同程度的撤藥反應(yīng)，為緩解該類癥狀，大部分用藥指南中，均叮囑患者在治療結(jié)束后緩慢停藥。有研究對(duì)阿戈美拉汀以及帕羅西汀撤藥反應(yīng)進(jìn)行研究，將其換為安慰劑后，后者撤藥反應(yīng)高于未撤藥者，而前者撤藥后并無(wú)明顯變化[7]。此外，還有文獻(xiàn)指出，抑郁患者經(jīng)阿戈美拉汀治療1～2個(gè)月后，隨機(jī)決定為其換為安慰劑或繼續(xù)服用，結(jié)果顯示，被觀察者中均未出現(xiàn)較為明顯的撤藥反應(yīng)[8]。由此說(shuō)明，與其他抗抑郁藥物相較而言，阿戈美拉汀撤藥反應(yīng)較低，治療結(jié)束后，無(wú)需接受緩慢停藥，但若停藥后出現(xiàn)病情惡化等現(xiàn)象，需立即到院就診，咨詢醫(yī)生。

3.4 安全性以及耐受性 阿戈美拉汀的常見不良反應(yīng)包括乏力、惡心、頭痛等，但不良反應(yīng)發(fā)生率較低，此外經(jīng)長(zhǎng)期治療后，患者不良反應(yīng)發(fā)生率更低。對(duì)于肝腎功能不全的抑郁癥患者，其體內(nèi)血藥濃度將增加70～140倍，但活動(dòng)性肝病、肝硬化或存在肝損害潛在風(fēng)險(xiǎn)的抑郁癥患者因謹(jǐn)慎使用；而腎功能不全者，體內(nèi)血藥濃度可增加25.00%左右[9]。此外，吸煙可對(duì)CYP4501A2同工酶產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，促使血藥濃度降低，突然停止吸煙，可致使血藥濃度發(fā)生改變，但該藥物并不會(huì)對(duì)CYP450酶活性產(chǎn)生影響，與其他藥物合用具有一定安全性。

4 總結(jié)

阿戈美拉汀作為新型抗抑郁藥物，其臨床特性不同于過(guò)去臨床常用的抗抑郁藥物，其優(yōu)勢(shì)在于促催眠作用較佳、不良反應(yīng)較少、藥物間相互作用較小、耐受性良好，同時(shí)無(wú)撤藥反應(yīng)。雖研究結(jié)果較為樂觀，但現(xiàn)階段學(xué)術(shù)界對(duì)該藥物的研究與報(bào)道較少，尚無(wú)藥物12個(gè)月隨訪研究數(shù)據(jù)，且缺乏17歲以下群體以及老年群體的臨床研究數(shù)據(jù)。