肝細(xì)胞癌合并癌栓的研究進(jìn)展

趙健,謝 于

趙健,謝于,火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心肝膽外科 北京市 100088

核心提要： 肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)合并癌栓治療上非常困難,表現(xiàn)在指南推薦意見不統(tǒng)一,治療方案繁多,療效不明確,總的生存率仍不令人滿意,核心問題爭(zhēng)議不斷.本文就近年來(lái)HCC合并各類癌栓的治療進(jìn)展和預(yù)后情況作一綜述.

0 引言

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種惡性度和異質(zhì)性非常高的腫瘤,多數(shù)病人就診時(shí)病情已屬進(jìn)展期,其中常見的特征之一是合并癌栓.在此,我們對(duì)HCC合并各類癌栓的情況作一探討.

1 HCC合并門靜脈癌栓

合并門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)可分為微血管癌栓(或稱微血管浸潤(rùn),microvascular invasion,MVI)和大血管侵犯(major portal vein tumor thrombus,MPVTT),兩者均是影響HCC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.MVI發(fā)生率隨腫瘤增大而增加,但即使在小HCC中發(fā)生率也高達(dá)15%-50%[1].MVI意味著腫瘤生物學(xué)行為較差,主要是顯著增加術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低遠(yuǎn)期生存率； 其發(fā)生原因尚不明確,可能和腫瘤與微環(huán)境相互影響,免疫,內(nèi)分泌,代謝,基因等多個(gè)因素有關(guān)[2].現(xiàn)行的檢查及影像手段難以在術(shù)前發(fā)現(xiàn),僅能通過術(shù)前預(yù)測(cè)模型和相關(guān)指標(biāo)推測(cè)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3],需術(shù)后病理才能明確診斷,容易被忽視.MVI與MPVTT的生物學(xué)行為,臨床病理特征,診斷,治療和預(yù)后均有不同,因此本文討論P(yáng)VTT僅為肉眼可見的門靜脈癌栓.

1.1 PVTT的發(fā)生率和發(fā)生機(jī)制 文獻(xiàn)報(bào)道PVTT的發(fā)生率44%-62.2%[4],在晚期HCC中可高達(dá)90%[5].無(wú)PVTT的HCC病人中位生存時(shí)間(median survival time,mST)24.4 mo,發(fā)生PVTT但未予治療的mST僅2.7-4 mo[6].近年來(lái)對(duì)PVTT發(fā)生機(jī)制的研究取得進(jìn)展,認(rèn)為可能與腫瘤的分化浸潤(rùn),解剖學(xué)特點(diǎn),生長(zhǎng)方式,凝血異常,門靜脈逆流,基因及分子機(jī)制如癌細(xì)胞間黏附降低,癌細(xì)胞與基質(zhì)間黏附升高,細(xì)胞外基質(zhì)降解,癌細(xì)胞趨化運(yùn)動(dòng)等諸多因素相關(guān)[7-9].有研究表明KDM6A,CUL9,FDG6,AKAP3,RNFl39等基因突變[7],趨化因子及受體CCR1,CXCR4,CCL22等與PVTT的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[8].

1.2 PVTT的生物學(xué)行為 PVTT往往預(yù)示HCC預(yù)后更差,原因?yàn)椋?(1)癌細(xì)胞沿門靜脈播散引起廣泛肝內(nèi)轉(zhuǎn)移； (2)肝血流分布銳減使肝功能持續(xù)惡化導(dǎo)致肝衰； (3)加重門脈高壓導(dǎo)致難治性腹水和食管胃底曲張靜脈破裂出血.其生物學(xué)特點(diǎn)表現(xiàn)為： (1)呈離心性生長(zhǎng),生長(zhǎng)偏慢；(2)預(yù)后與生長(zhǎng)部位,浸潤(rùn)程度,病理類型關(guān)系密切； (3)肝硬化,血清堿性磷酸酶＞100 IU/L,腫瘤包膜不完整,鄰近器官浸潤(rùn)是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]； (4)原發(fā)灶大小并不是PVTT發(fā)生的決定因素,但原發(fā)灶直徑＞8cm時(shí)更容易發(fā)生一級(jí)門脈及門脈主干癌栓[11].

1.3 PVTT的診斷 診斷方面以影像學(xué)檢查為最常用方法.增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)應(yīng)用最廣,3D-CT的確診率可達(dá)87%[12].PVTT與HCC原發(fā)灶有相同的病理學(xué)性質(zhì)和血供特點(diǎn),結(jié)合是磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的T1WI,T2WI,增強(qiáng)掃描和彌散成像,表觀擴(kuò)散成像等可較好的診斷,判斷靜脈壁是否受累以及與血栓鑒別.血清學(xué)檢測(cè)方面,目前尚無(wú)單一標(biāo)志物可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PVTT,因敏感性和特異性均不高.有研究表明,AFP,異常凝血酶原,α-巖藻糖,白細(xì)胞介素8,外泌體microRNA等有望成為預(yù)測(cè)因子[13],但尚需臨床進(jìn)一步驗(yàn)證.

1.4 PVTT的臨床分型 目前國(guó)際上最常采用的臨床分型包括： 日本HCC研究組提出的根據(jù)門靜脈分級(jí)分型(VP分型)[14]和研究[15]提出的根據(jù)PVTT進(jìn)展程度分型(程式分型).分型的制定對(duì)PVTT進(jìn)展度判斷,治療策略選擇,預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)預(yù)后有重要意義.但這兩種分型均是以癌栓發(fā)生部位劃分,并未考慮肝臟功能和全身狀態(tài),以及HCC原發(fā)灶的可切除性,在實(shí)際應(yīng)用中略顯不足[16].

1.5 PVTT的治療方法 當(dāng)前的治療包括： (1)手術(shù)治療； (2)全身輔助治療： 包括經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization,TACE),肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC),外放射治療,系統(tǒng)化療,靶向治療(索拉菲尼,侖伐替尼),免疫治療； (3)局部治療： 包括Ⅰ125粒子內(nèi)放射治療,釔90(Y90)經(jīng)動(dòng)脈放射性栓塞(transarterial radioembolization,TARE),門靜脈支架植入,腔內(nèi)射頻消融等.

1.6 各治療方法的預(yù)后分析 PVTT的治療是HCC的研究熱點(diǎn)和爭(zhēng)論焦點(diǎn),東西方差異很大.以歐美國(guó)家為代表的巴塞羅那臨床HCC分期(BCLC分期)將大血管侵犯劃為進(jìn)展期(C期),推薦治療僅有索拉菲尼,其依據(jù)是這類病人生存率低(mST小于6.5 mo,1年生存率低于25%)[17]和并發(fā)癥發(fā)生率高(治療帶來(lái)的肝損害,毒性和耐受力下降)[18].然而,越來(lái)越多的研究證實(shí),索拉菲尼并非最佳的治療選擇.基于SHARPE trial(歐洲和美國(guó))[19]和Asian-Pacific study(Asia-Pacific regions)[20]兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)研究證據(jù)： (1)索拉菲尼延長(zhǎng)生存期僅有3 mo； (2)對(duì)不同PVTT分型僅推薦單一治療方案而非個(gè)體化和最優(yōu)化的治療選擇； (3)手術(shù)治療和多種治療方案的綜合治療的確延長(zhǎng)了病人生存期和改善了生活質(zhì)量； (4)基于MDT,精準(zhǔn)術(shù)前評(píng)估和圍手術(shù)期管理,手術(shù)安全性和有效性得以改善.以中日韓三國(guó)為代表的亞太國(guó)家制定的共識(shí)意見[21]認(rèn)為,手術(shù)治療是PVTT病人有效的治療選擇,即使不能達(dá)到根治,仍可以有效延長(zhǎng)病人生存期和改善生活質(zhì)量.因此,中國(guó)大陸,香港和日本相繼更新了本國(guó)指南[22-24].

1.6.1 手術(shù)切除： 手術(shù)切除是否有效呢? 一項(xiàng)來(lái)自歐洲(希臘)的系統(tǒng)回顧[25]分析了29項(xiàng)研究3659例PVTT患者手術(shù)治療后的生存情況.結(jié)果顯示mST為15 mo,3,5年生存率33%和20%.日本最新公布的一項(xiàng)匯總了6474例PVTT患者的全國(guó)多中心調(diào)查[26]顯示,手術(shù)組mST較對(duì)照組(索拉菲尼)延長(zhǎng)1.77年,1年,3年,5年生存率明顯高于對(duì)照組.來(lái)自中國(guó)的匯總1580例患者的大型隊(duì)列研究也顯示,程式ⅠⅡ型mST明顯優(yōu)于非手術(shù)組.這些研究數(shù)據(jù)充分說明手術(shù)切除可帶來(lái)明顯的生存獲益.另外,一項(xiàng)針對(duì)PVTT術(shù)后生活質(zhì)量的研究顯示[27],手術(shù)治療在提高生活質(zhì)量方面較非手術(shù)治療更有優(yōu)勢(shì),原因可能是PVTT的清除具有減輕腫瘤負(fù)擔(dān),減輕門靜脈高壓及其相關(guān)并發(fā)癥,改善肝功能的優(yōu)點(diǎn).

手術(shù)切除是否安全呢? PVTT的手術(shù)死亡率文獻(xiàn)報(bào)道較少且結(jié)果不一致,為3.4%-9.3%[28],術(shù)后30 d死亡率達(dá)2.3%.主要死因多集中在術(shù)后肝衰竭和術(shù)后出血.術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率18%-33%[28,29].但這些文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)的病例數(shù)均較少,且不同中心不同醫(yī)生存在技術(shù)差異和病人選擇差異,難以反映真實(shí)世界結(jié)果.由此可見,PVTT手術(shù)治療雖然已被廣泛采用并證明是安全的,但仍有一定風(fēng)險(xiǎn)性,需要非常精細(xì)的技術(shù)和慎重決定.

不同PVTT分型如何選擇手術(shù)呢? 日本一項(xiàng)多中心研究顯示[26],如僅限于一級(jí)分支(VP1-3,程式Ⅰ-Ⅱ型),手術(shù)切除與非手術(shù)相比具有更長(zhǎng)的總生存期(overall survival,OS)和無(wú)病生存期(disease-free survival,DFS).國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性分析[11]1980-2012年手術(shù)治療PVTT結(jié)果顯示,VP1-3型(程式Ⅰ-Ⅱ型)行手術(shù)治療后OS/DFS有上升趨勢(shì),這可能得益于手術(shù)技術(shù)和評(píng)估手段的進(jìn)步.但VP4(程式Ⅲ-Ⅳ型)和癌栓延伸至對(duì)側(cè)時(shí)并無(wú)獲益.由此可見,PVTT的位置和范圍是影響手術(shù)療效的關(guān)鍵因素,VP1-3(程式Ⅰ-Ⅱ型)應(yīng)更積極的手術(shù).

如何優(yōu)化手術(shù)呢? 首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)適應(yīng)癥選擇.研究表明,影響手術(shù)效果的不良因素除了進(jìn)展度(臨床分型),還包括年齡,肝功能儲(chǔ)備,肝纖維化程度,全身狀態(tài),腫瘤大小數(shù)量[26,30].安全實(shí)施PVTT手術(shù)尤其是行大范圍肝切除時(shí),肝功能評(píng)估極其重要,一般認(rèn)為Child-Pugh A級(jí)才能安全實(shí)施手術(shù)； 三維可視化技術(shù)和肝臟與病灶精準(zhǔn)評(píng)估可顯著提高手術(shù)安全性和治療效果[11].其次是手術(shù)技術(shù)的改進(jìn).對(duì)VP3-4病人術(shù)中搬動(dòng)和離斷肝臟之前先進(jìn)行PVTT的清除,結(jié)果顯示mST和OS大幅提高,顯示出癌栓優(yōu)先處理的明顯優(yōu)勢(shì)[31].隨后,提出了“癌栓優(yōu)先處理”的手術(shù)方案,并報(bào)道了3例Ⅲ-Ⅳ型(VP4)病人行癌栓優(yōu)先手術(shù)治療+術(shù)后TACE治療并獲得長(zhǎng)期生存(4.6-13年)[32].這種技術(shù)的改進(jìn)一方面避免了術(shù)中擠壓以減少肝內(nèi)播散風(fēng)險(xiǎn),另一方面使健側(cè)肝臟血流得以早期恢復(fù)對(duì)肝功能有保護(hù)作用,從而提高手術(shù)效果和改善總體生存.Li等[33]回顧性研究了30例HCC合并門靜脈左支癌栓行手術(shù)治療的成績(jī),顯示聯(lián)合尾狀葉切除組治療效果好于未切除組.門靜脈受累時(shí)建議予以切除后重建或異體血管置換,但整塊切除與取栓術(shù)哪個(gè)更好尚有爭(zhēng)議,應(yīng)依據(jù)癌栓類型,術(shù)者經(jīng)驗(yàn)和吻合技術(shù)水平慎重決定[34,35].總之,隨著手術(shù)技術(shù)的發(fā)展和理念的進(jìn)步,手術(shù)療效必將逐步提升.

1.6.2 TACE： TACE曾被歐美國(guó)家認(rèn)為可能增加肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)而被視為禁忌癥.近年來(lái),越來(lái)越多的研究探討了TACE在PVTT治療中的作用.美國(guó)近期一項(xiàng)匯總2006/2016 13項(xiàng)研究中1933例采用TACE治療PVTT病人的系統(tǒng)回顧并對(duì)總生存率,應(yīng)答率和并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行Meta分析[29],結(jié)果中位OS為8 mo,1年,3年,5年生存率分別為29%,4%和1%,應(yīng)答率14%-16%,并發(fā)癥率18%,且分支癌栓較主干癌栓有更好的生存獲益.北京大學(xué)人民醫(yī)院近期報(bào)道的一份回顧性分析了多個(gè)中心1040例PVTT病人的治療資料[36],其中TACE治療675例(65%),中位OS和1年生存率均優(yōu)于索拉菲尼組(9 movs6 mo和35.2%vs26.9%),死亡率TACE組也明顯占優(yōu)勢(shì)(2.6%vs7.7%).由此可見,TACE不應(yīng)被視為PVTT治療禁忌,而是安全有效且合理的治療選擇.隨著微球技術(shù)的進(jìn)步,以含有化療藥物的微球作為栓塞材料的載藥微球(drugeluting beads,DEB)-TACE迅速發(fā)展,可以持續(xù)的局部輸送高質(zhì)量的藥物,在降低全身(血漿內(nèi))藥物峰值水平的同時(shí),產(chǎn)生微球介導(dǎo)的栓塞效應(yīng).研究證明DEB-TACE對(duì)于晚期不可切除PVTT患者是安全和有效的[37].一項(xiàng)PRECISION V前瞻性RCT研究[38]表明,TACE與DEBTACE的療效相似,但后者的肝臟毒性明顯輕.TACE與DEB-TACE哪個(gè)更好目前尚無(wú)定論,仍缺少高質(zhì)量RCT研究.此外,術(shù)前TACE與術(shù)后TACE應(yīng)如何選擇即TACE的時(shí)機(jī)問題,以及如何篩選潛在獲益人群等問題也沒有定論,同樣缺少高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù).

1.6.3 手術(shù)與TACE如何選擇： 一項(xiàng)國(guó)外META分析[39]中的分層研究表明,接受手術(shù)切除的程式Ⅰ-Ⅱ型PVTT患者的生存率優(yōu)于TACE ,而Ⅲ-Ⅳ型患者更適合TACE.研究[7]比較了201例接受手術(shù)治療和402例接受TACE治療的病例后也得到相近的結(jié)果.來(lái)自東方肝膽醫(yī)院的兩項(xiàng)研究： 一項(xiàng)是回顧性分析了11項(xiàng)3129例PVTT病人治療資料,一項(xiàng)是近期的匯總了中日韓三國(guó)2012/2016 7項(xiàng)研究的4810例PVTT病人治療資料,結(jié)果均顯示,手術(shù)切除較TACE的OS更長(zhǎng),特別是程式Ⅰ-Ⅱ型,可切除的PVTT病人能獲得更好的生存獲益.

1.6.4 放療： 理論上講,PVTT術(shù)后復(fù)發(fā)與癌栓脫落擴(kuò)散有關(guān),因此術(shù)前滅活癌栓有利于預(yù)防轉(zhuǎn)移和癌細(xì)胞擴(kuò)散.有研究表明,癌栓的放射應(yīng)答率高于原發(fā)灶(27%vs13%),作為新輔助治療,術(shù)前放療可以有效提高生存率和降低半年-1年內(nèi)復(fù)發(fā)率,且耐受性良好,1年,2年總生存率有顯著優(yōu)勢(shì)(69%vs20.4%,35.6%vs0%)[40].同時(shí)研究還認(rèn)為,術(shù)前放療可導(dǎo)致PVTT部分甚至全部壞死從而有機(jī)會(huì)達(dá)到降期,且減少術(shù)中出血和縮短手術(shù)時(shí)間,提高了手術(shù)安全性[40,41].Minagawa等[42]觀察研究外放射治療PVTT的病例,并沒有發(fā)現(xiàn)放射性肝病和明顯的放射相關(guān)并發(fā)癥.這得益于放射治療技術(shù)的進(jìn)步,同時(shí)放射部位僅是癌栓而非HCC原發(fā)灶,全身放射性損害被局限和最小化,因而并沒有顯著增加肝功能和全身狀態(tài)的損害.由此可見,術(shù)前外放射治療對(duì)延長(zhǎng)病人生存是有益的.

1.6.5 局部治療： 這里著重介紹一種經(jīng)動(dòng)脈放射性粒子栓塞治療,即釔90(Y90)TARE.釔90是一種發(fā)射β射線的放射性同位素,其組織穿透率低(平均2.5 mm,最大11 mm),術(shù)后無(wú)需隔離[43].由于放射性樹脂微球主要聚集于腫瘤組織富含的血管內(nèi),對(duì)正常肝實(shí)質(zhì)的影響小,其體積僅20-60 μm,對(duì)肝內(nèi)血流分布影響小于傳統(tǒng)TACE[44].一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的納入185例釔90-TARE治療晚期PVTT的數(shù)據(jù)顯示其是安全,有效的局部治療手段[45].對(duì)于肝功能不良的晚期病人,其有效率可達(dá)42%-57%[46].釔90-TARE對(duì)比索拉菲尼和傳統(tǒng)TACE的多項(xiàng)研究表明,其生存率明顯優(yōu)于單一索拉菲尼治療[47],無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)明顯好于TACE(＞26 movs6.8 mo)[48],但中位生存期和存活期并無(wú)顯著差異.由此可見,釔90-TARE能為局部晚期病人帶來(lái)生存獲益,且耐受性較好.1.6.6 多學(xué)科聯(lián)合,序貫治療： PVTT的治療非常復(fù)雜,肝硬化和其他潛在并發(fā)癥進(jìn)一步惡化了整體預(yù)后,并使臨床決策極具挑戰(zhàn)[49].多學(xué)科評(píng)估和聯(lián)合序貫治療在近期的PVTT治療中得到應(yīng)用[49],包括腫瘤學(xué),肝病內(nèi)科,外科,放射介入治療,核醫(yī)學(xué)和病理學(xué)等多個(gè)學(xué)科可以幫助優(yōu)化病人管理和治療決策.近期,基于多學(xué)科協(xié)作模式下開展聯(lián)合-序貫治療取得了令人鼓舞的成績(jī).國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明[50-52],手術(shù)切除+術(shù)后TACE的OS和PFS明顯優(yōu)于單純手術(shù),認(rèn)為術(shù)后TACE可有效延緩和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)從而改善生存.韓國(guó)一項(xiàng)納入984例晚期PVTT患者(VP4)的回顧性多中心研究顯示,放療聯(lián)合TACE治療的中位OS為10.2 mo,有效率為52%[30].Lee等[53]報(bào)道在16.9%的晚期病例通過同步放化療(concurrent chemoradiothrapy,CCRT) +HAIC治療后降期而成功實(shí)施了根治性切除.Chong等[54]報(bào)道98例局晚不可切除PVTT病人行相同的CCRT+HAIC治療后降期再行手術(shù)治療的效果和預(yù)后分析顯示,經(jīng)CCRT+HAIC治療轉(zhuǎn)化率26.5%,再經(jīng)手術(shù)后中位生存率明顯優(yōu)于僅行CCRT和僅行手術(shù)者(62 movs15 movs13 mo).日本一項(xiàng)系統(tǒng)回顧顯示[28],接受手術(shù)聯(lián)合多學(xué)科治療的PVTT患者OS明顯優(yōu)于未接受多學(xué)科治療者.其多學(xué)科治療包括： 術(shù)前放療,術(shù)前TACE,皮下注射干擾素治療,術(shù)后TACE,經(jīng)肝動(dòng)脈門靜脈化療等.同時(shí)認(rèn)為,肝切除聯(lián)合多學(xué)科序貫治療可能是延長(zhǎng)患者生存期的必要方法之一,但如何合理選擇序貫治療方案尚無(wú)定論,需進(jìn)一步研究探討.

綜上所述,筆者認(rèn)為,PVTT治療方案的選擇應(yīng)以精準(zhǔn)評(píng)估為前提,以手術(shù)切除為基礎(chǔ),綜合全身及肝功能情況,嚴(yán)格把握適應(yīng)癥,合理篩選病人,結(jié)合自身技術(shù)條件恰當(dāng)選擇手術(shù)方式,術(shù)后輔以綜合治療預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移.多學(xué)科聯(lián)合序貫治療,治療方案合理配置與時(shí)相選擇以及轉(zhuǎn)化治療將是未來(lái)研究的方向.

2 HCC合并下腔靜脈癌栓

2.1 HCC合并下腔靜脈癌栓的發(fā)生率與診斷 HCC合并下腔靜脈癌栓(inferior vena cava tumor thrombus,IVCTT)是HCC的晚期表現(xiàn),包括肝靜脈內(nèi)癌栓和下腔靜脈主干癌栓,發(fā)生率分別為3.8%和2.0%[55].一般認(rèn)為癌栓從HCC原發(fā)灶侵入肝靜脈或肝短靜脈并沿靜脈回流方向延展,導(dǎo)致下腔靜脈甚至右心房癌栓形成,腔靜脈完全阻塞時(shí)可引起布加綜合征(Budd-Chiari),癌栓脫落可導(dǎo)致肺內(nèi)彌漫性腫瘤播散,肺栓塞,心臟停搏甚至猝死.目前臨床檢查手段包括多普勒超聲,CT和MRI.三維重建及腔靜脈造影等能非常直觀顯示癌栓的大小,部位,梗阻程度和下腔靜脈壁浸潤(rùn)情況,對(duì)術(shù)式選擇,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,可能出現(xiàn)的困難及應(yīng)對(duì)策略等是十分有益的.

2.2 IVCTT的臨床分型 目前國(guó)際上尚無(wú)對(duì)IVCTT的分型標(biāo)準(zhǔn),國(guó)外各HCC治療指南未將其分級(jí)分層研究.東方肝膽醫(yī)院根據(jù)下腔靜脈內(nèi)癌栓的蔓延部位將其分為3型[56],即Ⅰ型膈下型,Ⅱ型膈上型,Ⅲ型心內(nèi)型.不同分型對(duì)應(yīng)不同的治療方案和手術(shù)策略.

2.3 手術(shù)治療的預(yù)后 以往認(rèn)為IVCTT并不適合手術(shù)治療.主要考慮這類病人已處于終末期,自然病程僅1-5 mo[57].IVCTT屬于大血管侵犯,更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移或癌栓栓塞,按BCLC分期屬于進(jìn)展期(C期),并不主張手術(shù)而是推薦索拉菲尼治療.但越來(lái)越多的證據(jù)表明,手術(shù)可以使這類病人獲益.日本東京大學(xué)報(bào)道肝部分切除聯(lián)合下腔靜脈切開取栓術(shù)患者的1,3年總生存率分別為81%和32%,mST為16.7 mo,中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期為3 mo[39].日本北海道大學(xué)報(bào)道術(shù)后患者的1和3年總生存率分別為80%和30%,mST明顯優(yōu)于索拉菲尼治療(30.8 movs10.7 mo)[58].

筆者對(duì)于IVCTT的治療持積極態(tài)度.理由是： (1)下腔靜脈癌栓屬于靜脈內(nèi)延伸,血供豐富,多不伴有靜脈壁浸潤(rùn)和內(nèi)膜改變,呈鑄型生長(zhǎng).這是實(shí)施取栓術(shù)的理論基礎(chǔ)； (2)這類手術(shù)均難以達(dá)到根治性切除.但即便原發(fā)灶不能根治性切除,下腔靜脈取栓仍有意義,目的是經(jīng)手術(shù)取栓,減少腫瘤負(fù)荷,使肝靜脈再通,降低癌栓脫落引起栓塞的幾率； (3)單純局部治療(消融或支架)和輔助治療(TACE或放療)均不能延長(zhǎng)總體生存時(shí)間[59].因此,在病人條件允許的情況下,積極的手術(shù)治療是可以獲益的.同時(shí),必須充分認(rèn)清這類手術(shù)極高的風(fēng)險(xiǎn)性,任何意外情況都有猝死在手術(shù)臺(tái)上的可能.既往文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥率為40%,30 d內(nèi)死亡率高達(dá)15%[55],均提示手術(shù)取栓仍需慎重決定.

2.4 手術(shù)治療的要點(diǎn) 手術(shù)應(yīng)注意以下問題： (1)術(shù)前準(zhǔn)備很重要： 一是嚴(yán)格篩選病人,把握手術(shù)適應(yīng)癥； 二是精準(zhǔn)評(píng)估癌栓浸潤(rùn)程度和慎重評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn).(2)手術(shù)操作是關(guān)鍵： 包括： ①術(shù)中再評(píng)估癌栓平面和靜脈壁是否受侵犯； ②預(yù)防性血流控制,流入,流出道預(yù)置阻斷帶； ③前入路劈肝,減少腫瘤擠壓和搬動(dòng),最后處理肝靜脈和下腔靜脈； ④下腔靜脈游離后下拉,可增加2-3 cm操作空間； ⑤術(shù)中超聲,食管內(nèi)超聲等手段實(shí)時(shí)監(jiān)控,直視下取栓.(3)做好應(yīng)急處置和方預(yù)案.術(shù)中最危險(xiǎn)的是癌栓脫落導(dǎo)致急性肺梗塞和空氣栓塞,其次是大出血.(4)尾狀葉來(lái)源的IVCTT常浸潤(rùn)肝后下腔靜脈壁并引起阻塞,需行切除后血管置換.(5)術(shù)后輔助治療可能使病人獲益,但這類病人生存時(shí)間均較短,難以判斷術(shù)后輔助治療的效果.

綜上所述,IVCTT是HCC終末期表現(xiàn),治療較為棘手.在病人條件允許的情況下,嚴(yán)格篩選病人,慎重評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),妥善做好術(shù)前術(shù)中準(zhǔn)備和意外情況應(yīng)急處置,手術(shù)可以延長(zhǎng)短期生存和改善生活質(zhì)量.術(shù)后最大的問題仍是高復(fù)發(fā)率和肺轉(zhuǎn)移,如何解決復(fù)發(fā)問題尚需進(jìn)一步研究.

3 HCC合并膽管癌栓

3.1 膽管癌栓的發(fā)生率和發(fā)生機(jī)制 膽管癌栓(bile duct tumor thrombus,BDTT)發(fā)生率較低,文獻(xiàn)報(bào)道為1.2%-9%[60].HCC合并BDTT并不是腫瘤晚期表現(xiàn),在腫瘤發(fā)生早期就可能有膽管內(nèi)微小癌栓出現(xiàn)[61].因膽管內(nèi)并不適合腫瘤生長(zhǎng),癌栓僅呈膨脹性鑄型狀生長(zhǎng),但較大的癌栓也可侵犯膽管壁并獲取血供.一旦癌栓阻塞膽管可引起膽汁排出障礙,如膽總管阻塞可引起黃疸和肝功能持續(xù)性惡化.BDTT的發(fā)生機(jī)制尚無(wú)定論,推測(cè)可能與腫瘤直接浸潤(rùn),血行轉(zhuǎn)移,膽道內(nèi)癌栓脫落,微小癌栓跳躍式侵犯膽管壁,腫瘤微環(huán)境,免疫狀態(tài),腫瘤干細(xì)胞起源等相關(guān)[62].

3.2 BDTT的臨床分型 BDTT的分型尚未統(tǒng)一,臨床應(yīng)用較多的是根據(jù)Ueda等依據(jù)癌栓位置提出的分型[60]： Ⅰ型膽道癌栓位于膽管樹2級(jí)分支內(nèi)； Ⅱ型延伸至1級(jí)分支內(nèi)； Ⅲ型延伸或種植至肝總管； Ⅳ型是癌栓或腫瘤碎片懸浮于膽總管內(nèi).分型與手術(shù)方案的制定,手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)等密切相關(guān),但各型的遠(yuǎn)期生存率無(wú)差別[60].

3.3 治療的預(yù)后 手術(shù)切除是BDTT治療的關(guān)鍵.Oba等[63]的研究顯示,BDTT術(shù)后1年,3年和5年生存率分別為92%,77%和48%,與同時(shí)期切除的HCC患者的長(zhǎng)期療效一致.東京大學(xué)附屬醫(yī)院回顧性分析1994年至2007年間19例BDTT病例結(jié)果顯示[64],1年,3年,5年生存率分別為82.3%,38.8%,32.4%,平均復(fù)發(fā)時(shí)間6.4 mo,復(fù)發(fā)率67%.這充分說明手術(shù)治療可使BDTT病人明顯獲益,但高復(fù)發(fā)率問題目前沒有好的解決方案.對(duì)于不能耐受手術(shù)的BDTT病人,常用的局部治療手段包括TACE,膽道支架,放療,索拉菲尼等[65],但效果均不理想.研究[66]比較了27例行TACE治療和40例經(jīng)膽管穿刺引流的治療效果,兩者遠(yuǎn)期生存均較差.但隨著技術(shù)的進(jìn)步,TACE,HTAC,腔內(nèi)射頻消融治療均有一定進(jìn)展,逐漸出現(xiàn)非手術(shù)治療后改善短期生存的個(gè)案報(bào)道[67,68],但總的療效尚不明確,仍缺少大樣本,高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù).

3.4 BDTT術(shù)式的選擇 術(shù)式選擇問題尚無(wú)定論.對(duì)于Ueda Ⅰ,Ⅱ型BDTT病人行HCC原發(fā)灶及癌栓膽管一并切除以達(dá)到根治性已得到廣泛認(rèn)可.Ueda Ⅲ,Ⅳ型病人的術(shù)式選擇是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)： 癌栓膽管的保留問題,文獻(xiàn)報(bào)道并不一致.一方面,國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究[69]比較了不同術(shù)式治療BDTT的療效顯示,HCC切除+膽總管切除+肝腸吻合術(shù)的總體生存時(shí)間優(yōu)于HCC切除+膽管切開取栓術(shù)； 韓國(guó)一項(xiàng)多中心研究也支持行規(guī)則性肝切除同時(shí)進(jìn)行肝外膽管切除長(zhǎng)期生存良好,術(shù)后1年,3年,5年,10年生存率分別為76.5%,41.4%,32%和17%[70].另一方面,Satoh等[60]比較了5例行肝外膽管切除與17例未行肝外膽道切除患者的復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)期生存未有差別,但前者生活質(zhì)量較差,復(fù)發(fā)后耐受輔助治療和再手術(shù)的機(jī)會(huì)降低.

筆者認(rèn)為： (1)生物學(xué)行為是腫瘤治療的基礎(chǔ).一方面,膽管內(nèi)缺少適合HCC腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境,擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移均受限制,這為盡可能手術(shù)治療徹底清除癌栓創(chuàng)造了條件.另一方面,BDTT表現(xiàn)出更高的血管侵襲性和更低的組織分化程度[71],惡性程度高預(yù)后差.這顯著增加了根治性切除難度和術(shù)后復(fù)發(fā)率.(2)術(shù)式選擇不是影響遠(yuǎn)期生存的因素.因此,對(duì)于一般情況和肝功能良好,病變可切除的病人應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大切除范圍,包括HCC原發(fā)灶+肝外膽管+尾狀葉聯(lián)合切除； 對(duì)于肝硬化重,全身狀態(tài)差,或不能根治性切除的病人,考慮到術(shù)后高復(fù)發(fā)率和術(shù)后接受輔助治療的耐受問題,應(yīng)盡量選擇相對(duì)簡(jiǎn)單的膽管切開取栓術(shù)以提高病人生存質(zhì)量.

總之,BDTT并不是癌癥晚期表現(xiàn),也不意味著喪失手術(shù)機(jī)會(huì),相反手術(shù)是可以獲得長(zhǎng)期生存的唯一選擇.術(shù)后復(fù)發(fā)是尚未解決的難題,術(shù)后綜合治療和非手術(shù)治療的效果尚需大樣本,高質(zhì)量前瞻性研究驗(yàn)證.

4 結(jié)論

HCC合并脈管癌栓并不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌癥,多數(shù)病人可以從手術(shù)中獲益.PVTT的整體預(yù)后差,但通過以手術(shù)為主的綜合治療方案,聯(lián)合序貫各種輔助治療手段可以獲得較好的治療效果； IVCTT屬于HCC晚期事件,應(yīng)在條件允許的情況下積極嘗試手術(shù)干預(yù)來(lái)延長(zhǎng)短期生存和改善生活質(zhì)量； BDTT的治療爭(zhēng)議多,治療效果不明確,但仍需盡可能手術(shù)治療來(lái)改善預(yù)后.隨著外科手術(shù)的進(jìn)步,手術(shù)方式的改進(jìn),術(shù)前評(píng)估的重視和規(guī)范化,影像學(xué)病理學(xué)的進(jìn)步,對(duì)HCC浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移,復(fù)發(fā)再發(fā),脈管侵犯等生物學(xué)行為的研究逐步深入,以及綜合治療理念和MDT的推廣,HCC合并脈管癌栓的治療成績(jī)必將逐步提升,個(gè)體化的綜合治療和術(shù)后輔助治療將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用.