中醫(yī)狀態(tài)指導(dǎo)下的糖組學(xué)應(yīng)用探討※

房盛懿 邵巖飛 林雪娟

（1 福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)證研究基地，福建 福州 350122；2 福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，福建 福州 350122）

人體的健康狀態(tài)是由機(jī)體對(duì)外部因素刺激并作出相應(yīng)調(diào)整而形成的。糖組學(xué)可以解析某一狀態(tài)下的糖組，還能解析其結(jié)構(gòu)、功能及其與疾病間的關(guān)系。糖組學(xué)作為系統(tǒng)生物學(xué)的一部分，探討其在中醫(yī)領(lǐng)域的應(yīng)用，為中醫(yī)健康狀態(tài)的研究提供思路。

1 狀態(tài)的內(nèi)涵

“狀”，用“犬”標(biāo)實(shí)事物各具形態(tài)，本義為犬形，引申為形狀、形態(tài)、情形等意思；“態(tài)”本義為姿態(tài)、姿勢(shì)、狀態(tài)等意思?！掇o?！分袑ⅰ盃顟B(tài)”定義為：（1）情況；狀況；（2）物質(zhì)系統(tǒng)所處的狀況，對(duì)不同的物質(zhì)運(yùn)動(dòng)形式，可用不同的一組物理量來(lái)描述相應(yīng)物質(zhì)系統(tǒng)的狀態(tài)。狀態(tài)也指物質(zhì)的各種聚集態(tài)，如固態(tài)、液態(tài)、氣態(tài)等。中醫(yī)理論認(rèn)為狀態(tài)是人生命過(guò)程中受到自然、社會(huì)等因素變化的刺激，人體臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血作出與之相適應(yīng)的調(diào)整而形成的生命態(tài)［1］。狀態(tài)是貫穿于人的整個(gè)生命過(guò)程，涵蓋了疾病與健康，人的生理特點(diǎn)、病理特點(diǎn)、病、證、體質(zhì)以及健康狀態(tài)下的不同階段?！吨嗅t(yī)狀態(tài)學(xué)》將狀態(tài)分為未病狀態(tài)、欲病狀態(tài)、已病狀態(tài)、病后狀態(tài)四態(tài)。未來(lái)醫(yī)學(xué)模式將從治療疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榫S護(hù)健康。在這個(gè)大趨勢(shì)下，無(wú)論是中醫(yī)還是西醫(yī)，均可將狀態(tài)作為切入點(diǎn)，運(yùn)用不同的方法探尋人體奧秘、研究人類疾病，為維護(hù)健康、促進(jìn)健康作出貢獻(xiàn)。

余占海等［2］認(rèn)為中醫(yī)學(xué)產(chǎn)生于經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，是在古代哲學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一門樸素的系統(tǒng)學(xué)科，主要采用系統(tǒng)論的研究方法，注重整體，但分析方法不足；西醫(yī)學(xué)產(chǎn)生于實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，是依托數(shù)理、生物學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)的重視微觀基礎(chǔ)的一門學(xué)科，主要采用還原論的研究方法，分析方法為其優(yōu)點(diǎn)，但整體綜合不足。1999年由美國(guó)科學(xué)院院士Leroy Hood 提出的系統(tǒng)生物學(xué)是從系統(tǒng)的水平研究基因、細(xì)胞直至生物體的信息的整合與模擬，重視各系統(tǒng)之間的關(guān)系。系統(tǒng)生物學(xué)的“整體”“動(dòng)態(tài)”等觀念與中醫(yī)學(xué)復(fù)雜的理論存在相似之處。系統(tǒng)生物學(xué)的提出，使西醫(yī)學(xué)從整體、動(dòng)態(tài)、系統(tǒng)的角度看問(wèn)題成為可能。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與糖組學(xué)

2.1 糖組學(xué)的概念 糖鏈作為第三種生命信息分子，逐漸被重視，牛津大學(xué)Dwek 教授于1988 年首次提出糖生物學(xué)，糖生物學(xué)便由此誕生。糖組（glycome），指的是細(xì)胞或生物體內(nèi)所有的糖鏈（包括糖復(fù)合物）。糖組學(xué)（glycomics）是研究細(xì)胞或生物體內(nèi)糖類物質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)、微觀不均一性、表達(dá)調(diào)控、與識(shí)別分子的相互作用和功能多樣性以及與疾病之間關(guān)系的一門新興科學(xué)［3］。

2.2 糖組學(xué)在疾病研究中的應(yīng)用 蛋白質(zhì)糖基化是蛋白質(zhì)翻譯表達(dá)后最常見(jiàn)、最重要的翻譯后修飾部分，且糖基化蛋白廣泛分布于細(xì)胞、組織、體液中［4］。在人體的生理、病理等方面，糖基化的作用顯得十分重要，而且在某些特定的生理、病理狀態(tài)（或過(guò)程）中，能夠發(fā)現(xiàn)糖蛋白改變或是糖蛋白糖鏈結(jié)構(gòu)改變的情況［5］。如乳腺癌中截短的黏蛋白（mucin）型O-聚糖、多聚N-乙酰乳糖胺（poly-LacNAc）結(jié)構(gòu)、分支型N-糖鏈以及巖藻糖基化、唾液酸化修飾的增多［6］。胃癌的癌前感染與胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程始終伴隨著蛋白糖基化的異常［7］，如核心巖藻糖基化N-糖鏈表達(dá)的下調(diào)，β1，6-連接的N-乙酰葡糖胺分支型N-糖鏈的增加，細(xì)胞黏附分子糖基化的改變。張博［8］發(fā)現(xiàn)IgG 表面的G0、G2 型半乳糖、高甘露糖及唾液酸糖鏈結(jié)構(gòu)的改變與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）疾病活動(dòng)性有關(guān)；IgG 表面的G0、G2 及高甘露糖結(jié)構(gòu)與腎臟功能的損害有相關(guān)性。王?。?］發(fā)現(xiàn)末端巖藻糖、唾液酸化路易斯抗原、N-乙酰半乳糖胺、α 連接甘露糖及α2，6 連接唾液酸結(jié)構(gòu)，α1，3 連接半乳糖、N-乙酰氨基葡糖、高甘露糖結(jié)構(gòu)可能與SLE 發(fā)病或疾病活動(dòng)進(jìn)展有關(guān)。可見(jiàn)，疾病的發(fā)生、發(fā)展、變化與這些糖鏈結(jié)構(gòu)、組成密切相關(guān)，可為疾病的早期診斷、監(jiān)管等提供依據(jù)。

3 中醫(yī)狀態(tài)與糖組學(xué)

辨證論治是中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)所在，“證”是對(duì)疾病過(guò)程中所處一定（當(dāng)前）階段的病位、病性等所作的病理性概括，是機(jī)體對(duì)致病因素的反應(yīng)狀態(tài)，是對(duì)疾病當(dāng)前本質(zhì)所做的判斷［10］。狀態(tài)是中醫(yī)辨證診斷的核心，中醫(yī)對(duì)“證”的辨識(shí)實(shí)質(zhì)上就是對(duì)當(dāng)前疾病狀態(tài)的辨識(shí)。中醫(yī)的狀態(tài)強(qiáng)調(diào)從宏觀、中觀、微觀3 個(gè)層面上對(duì)病、證、生理病理特點(diǎn)、體質(zhì)等內(nèi)容進(jìn)行分析判斷，最終得到健康狀態(tài)。系統(tǒng)生物學(xué)是以整體性研究為特點(diǎn)的一門科學(xué)，糖組學(xué)便是其中的一部分。糖組是細(xì)胞或生物體內(nèi)所有的糖鏈。糖組具有一定的功能，在生命過(guò)程中，糖類不僅可以直接以多糖或者游離寡糖的形式，還可以以糖復(fù)合物（蛋白多糖、糖蛋白、糖脂等）的形式參與其中，而且，糖復(fù)合物還參與了許多疾病的發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中。

糖組正常的空間結(jié)構(gòu)以及正常的功能狀態(tài)是維持人體正常生命活動(dòng)的重要條件之一。糖組的生理特點(diǎn)體現(xiàn)在人體的正常生理特點(diǎn)，是中醫(yī)狀態(tài)中未病狀態(tài)的微觀參數(shù)。人在應(yīng)對(duì)外界因素相對(duì)緩和的刺激的時(shí)候，能夠憑借“陰陽(yáng)自和”的自身的調(diào)節(jié)機(jī)制，將狀態(tài)控制在未病或欲病狀態(tài)，而不向疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)變。當(dāng)外界刺激程度超過(guò)人體自身調(diào)節(jié)能力的范圍的時(shí)候，人的狀態(tài)將要進(jìn)入疾病狀態(tài)。在外界致病因素的刺激下，人體內(nèi)的糖組將發(fā)生相應(yīng)的異常結(jié)構(gòu)化，導(dǎo)致糖組的空間結(jié)構(gòu)及其功能發(fā)生改變，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生，人體的狀態(tài)發(fā)生了變化。在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，糖組的變化起了重要作用。

借助糖組學(xué)的方法對(duì)中醫(yī)狀態(tài)進(jìn)行研究不失為一個(gè)好想法。在狀態(tài)的生理特點(diǎn)方面，糖組學(xué)可以通過(guò)研究人體正常生理狀態(tài)下的糖組分布、結(jié)構(gòu)及其功能。在疾病狀態(tài)下（即已病狀態(tài)），糖組因外界強(qiáng)烈的刺激，超過(guò)機(jī)體自身調(diào)節(jié)機(jī)制的調(diào)節(jié)范圍，而發(fā)生相應(yīng)的變化，表現(xiàn)出疾病的狀態(tài)。糖基化是蛋白質(zhì)翻譯后重要的修飾形式，人體內(nèi)的糖組發(fā)生改變，造成糖缺乏糖蛋白綜合征、白細(xì)胞黏附缺陷Ⅱ型、先天性紅細(xì)胞生成不良性貧血Ⅱ型、半乳糖血癥、Ehlers-Danlos 綜合征等疾病?，F(xiàn)代研究表明［11］，在疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，尤其是癌癥，由于寡糖鏈代謝酶類的活力改變，可引起糖鏈結(jié)構(gòu)的異常，進(jìn)而導(dǎo)致糖蛋白及其所在細(xì)胞的功能失常，甚至出現(xiàn)惡性表型，如惡性腫瘤。因此，通過(guò)對(duì)糖組學(xué)的研究，可以豐富中醫(yī)狀態(tài)的微觀參數(shù)，為狀態(tài)的微觀辨識(shí)提供一定的參考，并為建立中醫(yī)微觀辨識(shí)的數(shù)據(jù)庫(kù)提供參考數(shù)據(jù)。

4 思考與展望

在外界環(huán)境因素、致病因素的刺激下，生物體內(nèi)的糖組會(huì)發(fā)生變化，而健康狀態(tài)在不同外界因素刺激下，也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變，輕則處于未病、欲病狀態(tài)，重則進(jìn)入已病狀態(tài)。糖組學(xué)能夠在微觀層面為健康表征信息的采集、健康狀態(tài)辨識(shí)提供依據(jù)。而且通過(guò)糖組學(xué)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)方法采集的表征信息，便于客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化，有助于微觀層面的狀態(tài)模型建立，有利于探索中醫(yī)狀態(tài)的物質(zhì)基礎(chǔ)。運(yùn)用糖組學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究方法研究中醫(yī)狀態(tài)的過(guò)程中，在尋找不同健康狀態(tài)下的特異性糖組的同時(shí)，還應(yīng)考慮不同糖組之間與狀態(tài)的聯(lián)系。在微觀層面對(duì)健康狀態(tài)進(jìn)行分析的過(guò)程中，可以結(jié)合其他組學(xué)（如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等）的內(nèi)容，從微觀層面上，對(duì)不同層次的微觀物質(zhì)進(jìn)行動(dòng)態(tài)地分析；還可以結(jié)合中觀、宏觀層面上的信息參數(shù)，借助計(jì)算機(jī)進(jìn)行分析。

目前糖組學(xué)在中醫(yī)狀態(tài)研究中的應(yīng)用還處于起步階段，尚有許多問(wèn)題需要解決。（1）由于糖組學(xué)的研究需要進(jìn)行高通量的檢測(cè)，研究成本較高，設(shè)備成本較高，科研單位難以有充足的資金引進(jìn)相關(guān)設(shè)備用于研究；（2）目前在中醫(yī)狀態(tài)研究中，糖組學(xué)的應(yīng)用不多，數(shù)據(jù)規(guī)模也不大，難以形成完備的數(shù)據(jù)庫(kù)；（3）糖組學(xué)的數(shù)據(jù)樣本量較小，得出的結(jié)論不全面，難以整體詮釋中醫(yī)狀態(tài)的物質(zhì)基礎(chǔ)；（4）目前通過(guò)糖組學(xué)研究中醫(yī)狀態(tài)的文獻(xiàn)很少，還需要有大量的生理狀態(tài)研究做背景，以便于建立數(shù)據(jù)模型。

雖然在糖組學(xué)的研究過(guò)程中存在一些困難，但系統(tǒng)生物學(xué)的方法正在被廣泛地應(yīng)用于中醫(yī)學(xué)的研究當(dāng)中，證候、體質(zhì)、疾病、狀態(tài)等方面的研究，均能借助糖組學(xué)的方法。因此，在提供組學(xué)平臺(tái)設(shè)備、加強(qiáng)組學(xué)技術(shù)力量的基礎(chǔ)上，運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)的糖組學(xué)技術(shù)，深入研究病、證、生理特點(diǎn)、病理特點(diǎn)等中醫(yī)狀態(tài)。