肺部疾病的T淋巴細(xì)胞亞群特點(diǎn)與免疫干預(yù)進(jìn)展

【關(guān)鍵字】肺部疾病；T淋巴細(xì)胞亞群；特點(diǎn)；免疫干預(yù)；進(jìn)展

T淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在細(xì)胞免疫中發(fā)揮核心作用[1]。依據(jù)表面標(biāo)志物的不同，T淋巴細(xì)胞分為不同的T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。CD4+T為輔助性T淋巴細(xì)胞，分Thl和Th2兩類，分泌細(xì)胞因子輔助機(jī)體完成免疫反應(yīng)。CD8+T為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，為細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞，分Tc1和Tc2細(xì)胞。Th1/Th2、Tc1/Tc2的平衡可用于評估肺部疾病發(fā)展及免疫狀況。NKT細(xì)胞在抗腫瘤、抗感染、抑制自身免疫性疾病及移植耐受中發(fā)揮重要作用。T淋巴細(xì)胞亞群比值可以反映機(jī)體的免疫動態(tài)，指導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)劑的使用。以下是呼吸系統(tǒng)常見病淋巴細(xì)胞亞群研究新進(jìn)展及免疫干預(yù)方面闡述。

1 慢性阻塞性肺疾?。–OPD）

COPD急性加重期（AECOPD）Th1細(xì)胞數(shù)量下降，緩解期回升，IFN-r在AECOPD期低于穩(wěn)定期，CXCR3配體的激活誘導(dǎo)CD4+Th1特異性轉(zhuǎn)化和活化，為研究其發(fā)病機(jī)制提供了依據(jù)[2]。合并高碳酸血癥或肺炎的AECOPD患者血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值較對照組下降，但仍高于死亡組。穩(wěn)定期COPD患者對照組的血CD4+T的相對快速的調(diào)亡導(dǎo)致CD8+相對增多，而AECOPD患者的CD4+的調(diào)亡速度尤甚，這與機(jī)體病理生理環(huán)境相關(guān)，但機(jī)制尚不明確，以此評估穩(wěn)定期患者病情變化還不成熟[3]。另外，CD4+、CD4+/CD8+水平與第一秒用力呼氣容積（FEV1）及用力肺活量（FVC）呈正相關(guān)，CD8+水平與FEV1及FVC呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)監(jiān)測血淋巴細(xì)胞亞群可提高評估的可靠性。研究發(fā)現(xiàn)抗IL-17抗體可減輕氣道炎癥[4]。免疫干預(yù)方面烏體林斯、胸腺肽-α、黃芪、人參存在積極影響。

2 肺炎

肺炎是呼吸科常見疾病，研究顯示支原體肺炎血清中，CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的比值均降低，IL-5、IL-18及TNF-α水平均較高，與病情呈正相關(guān)，出現(xiàn)在細(xì)菌性肺炎和支原體肺炎患者中，而重癥肺炎者尤甚。在綠膿桿菌肺炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，伴隨Treg細(xì)胞數(shù)量上升及IL-10、FOXP3的下調(diào)，可使免疫損害減輕[5]。重組人IL-7（rhIL-7）不僅作用于CD8+及CD4+，而且作用于TCR-γδT細(xì)胞及NK細(xì)胞，促進(jìn)生成IFN-γ、IL-17及TNF-α對抗膿毒血癥或肺炎[6]。Treg細(xì)胞及rhIL-7是一種作為免疫抑制劑治療PA肺炎的佐劑，具有廣闊應(yīng)用前景。胸腺肽α1與人免疫球蛋白可有效改善患者T細(xì)胞亞群功能，提高患者免疫機(jī)能，降低血清炎癥因子水平。

3 肺癌

肺癌發(fā)病中T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)起重要作用。當(dāng)T淋巴細(xì)胞亞群異常時(shí)，殺傷腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤生長的作用減低。肺癌患者中，淋巴細(xì)胞亞群中CD3+比例下降，尤其以CD4+、CD4+/CD8+下降明顯，晚期及分化差者更為明顯[7]。目前已被證實(shí)的免疫檢查點(diǎn)包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡配體-1（PD-L1）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1），其中PD-1與PD-L1在肺癌中能夠發(fā)現(xiàn)，尤其在腺癌中明顯升高。Nivolumab、Pembrolizumab被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期（轉(zhuǎn)移性）鱗癌。香菇多糖與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用后CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+比例及NK細(xì)胞活性與單純化療者比較均顯著提高[8]，細(xì)胞因子類藥物、靶向藥物類對淋巴細(xì)胞亞群的影響以及基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者靶向治療后出現(xiàn)再次基因突變或病理類型的轉(zhuǎn)化與靶向藥物或免疫治療相關(guān)的肺間質(zhì)纖維化仍為影響患者治療效果及預(yù)后的未解難題。

4 肺結(jié)核

肺結(jié)核可降低機(jī)體細(xì)胞免疫功能，表現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞免疫功能的下降，肺結(jié)核患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低，CD8+升高，對于初治肺結(jié)核可將CD4+/CD8+=1作為給予免疫治療的適應(yīng)證指標(biāo)，當(dāng)比值＜1時(shí)，對于涂陽肺結(jié)核、無并發(fā)癥肺結(jié)核、肺部病灶廣泛、并發(fā)肺外結(jié)核者，規(guī)范抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上輔以免疫治療后觀察到CD3+、CD4+上升，CD8+下降，病灶吸收加快[9]。CD4+CD8+T 細(xì)胞受結(jié)核抗原肽刺激后活化，分泌細(xì)胞因子IFN-γ和TNF-α，監(jiān)測外周血CD4+CD8+T表達(dá)可以評估患者預(yù)后[10]。免疫治療制劑有母牛分枝桿菌菌苗、多種細(xì)胞因子干擾素r、白細(xì)胞介素12、TNF-α、結(jié)核DNA疫苗等。

5 支氣管哮喘

T淋巴細(xì)胞亞群尤其是輔助性T細(xì)胞（Th）亞群分泌失調(diào)可導(dǎo)致哮喘發(fā)病及遷延不愈。在變應(yīng)原刺激下，外周血CD4+、CD8+細(xì)胞水平出現(xiàn)異常，速發(fā)型哮喘主要表現(xiàn)為CD8+細(xì)胞水平下降，遲發(fā)型哮喘主要是表現(xiàn)為CD4+細(xì)胞水平增加， CD4+細(xì)胞與哮喘發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。IL-33參與哮喘發(fā)生發(fā)展中主要的免疫應(yīng)答過程[11]，哮喘患者體內(nèi)Tre及IL-10表達(dá)降低，而Thl7細(xì)胞及IL-17A的表達(dá)上調(diào)，說明哮喘患者體內(nèi)Thl7/Treg細(xì)胞失衡，調(diào)控Thl7/Treg細(xì)胞平衡及阻斷IL-33作用通路有望成為哮喘治療新靶點(diǎn)。

6 間質(zhì)性肺病

使用抗cd25mab （PC61）抗體中和CD4+CD25+Tregs時(shí)，Tregs的消耗導(dǎo)致膠原沉積減少，從而減輕了肺纖維化的程度[12]。Treg耗盡伴隨IL-17比例的減低，通過免疫調(diào)節(jié)肺部Th17、CD4+CD28-和CD4+CD28+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞來減少Tregs所致的膠原沉積[13]。NKT細(xì)胞所產(chǎn)生的IFN-γ可以使膠原沉積減少[14]。當(dāng)合并結(jié)締組織病時(shí)則出現(xiàn)CD8+T細(xì)胞水平的增高，不合并結(jié)締組織病的肺間質(zhì)纖維化患者外周血T淋巴細(xì)胞無明顯差異，并提出不合并結(jié)締組織病者早期不一定使用激素或免疫抑制劑，積極尋找原發(fā)病[15]。艾拉莫德通過抑制環(huán)加氧酶-2、IFN-γ、IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子及免疫球蛋白的產(chǎn)生以治療肺間質(zhì)纖維化。雷帕霉素是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，抑制T細(xì)胞增殖，增加CD4+Treg、CD8+Treg細(xì)胞比例，IFN-γ增高，IL-4下降并糾正Th1/Th2失衡的作用，但機(jī)制不清。

7 支氣管擴(kuò)張

與對照組對比，支擴(kuò)組患者血清IL-2減低，IFN-γ、IL-17及IL-23升高，IL-2與病情呈反比，IFN-γ、IL-23及IL-17呈正比。阿奇霉素度可抑制升高的TNF-α、IL-1β含量[16]，胸腺肽α1治療的支氣管擴(kuò)張急性加重期患者，其CD3、CD4、CD8及NK細(xì)胞計(jì)數(shù)有明顯提高，并縮短住院日[17]。穩(wěn)定期使用小劑量阿奇霉素聯(lián)合胸腺肽治療CD4+較對照組升高，CD8+下降，CD4+/CD8+比值升高，伴隨臨床癥狀、肺功能的改善，并減少發(fā)作[18]。

綜上，T淋巴細(xì)胞亞群不同肺部疾病發(fā)病機(jī)制不同，其淋巴細(xì)胞亞群變化特點(diǎn)也不盡相同。呼吸科疾病早期診斷時(shí)常規(guī)、生化、微生物及影像學(xué)檢查可能存在滯后于病情，呼吸科疾病多數(shù)與免疫功能下降相關(guān)，早期完善T淋巴細(xì)胞亞群對疾病診斷、病情判斷以及為臨床應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑提供了參考依據(jù)，同時(shí)在治療過程中對T淋巴細(xì)胞亞群動態(tài)監(jiān)測以助評估治療效果及預(yù)后[19]。