2014-2018年低分子肝素對高脂血癥胰腺炎的臨床療效Meta分析

趙彥　李婷

【摘要】 目的：采用Meta分析方法評估低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）對高脂血癥胰腺炎（hyperlipidemic pancreatitis，HLP）臨床療效。方法：通過計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館等外文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)系列數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，全面收集2014-2018年低分子肝素對高脂血癥胰腺炎臨床隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)，應(yīng)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入10篇中文文獻(xiàn)，肝素組共546例，對照組共545例。分析結(jié)果顯示，肝素組治療HLP的總有效率95.74%[RR=1.27，95%CI（1.18，1.37），P<0.001]以及顯效率68.60%[RR=1.64，95%CI（1.39，1.93），P<0.001]均優(yōu)于對照組，血清淀粉酶恢復(fù)[MD=-1.12，95%CI（-1.43，-0.81），P<0.001]、腹痛緩解[MD=-0.64，95%CI（-0.85，-0.42），P<0.001]和住院時間[MD=-2.32，95%CI（-3.20，-1.44），P<0.001]均低于對照組，以及TG水平[MD=-5.17，95%CI（-7.21，-3.13），P<0.001]低于對照組。結(jié)論：低分子肝素合并常規(guī)臨床治療對高脂血癥胰腺炎有顯著的效果。

【關(guān)鍵詞】 低分子肝素 隨機(jī)對照試驗 Meta分析 胰腺炎 高脂血癥

Meta Analysis of Clinical Efficacy of Low Molecular Weight Heparin in the Treatment of Hyperlipidemic Pancreatitis from 2014 to 2018/ZHAO Yan， LI Ting. //Medical Innovation of China， 2019， 16（29）： -164

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy of Low Molecular Weight Heparin （LMWH） in hyperlipidemic pancreatitis （HLP） by Meta analysis. Method： Through computer retrieval of foreign language databases such as PubMed， Embase， Cochrane library and Chinese databases such as Wanfang database， China knowledge network series database and China biomedical literature database， literatures on clinical randomized controlled trials of LMWH on hyperlipidemia pancreatitis from 2014 to 2018 were comprehensively collected， and Meta analysis was conducted using Review Manager 5.3 software. Result： A total of 10 Chinese literatures were included， 546 cases in the Heparin group and 545 cases in the control group. The analysis results showed that the total effective rate of heparin group was 95.74% [RR=1.27， 95%CI （1.18， 1.37）， P<0.001]， and the significant efficiency was 68.60% [RR=1.64， 95%CI （1.39， 1.93）， P<0.001]， serum amylase recovery [MD=-1.12， 95%CI （-1.43， -0.81）， P<0.001]， and abdominal pain relief [MD=-0.64， 95%CI （-0.85， -0.42）， P<0.001] and hospitalization time [MD=-2.32， 95%CI （-3.20， -1.44）， P<0.001] were lower than those of the control group， and TG level was lower than that of the control group[MD=-5.17， 95%CI （-7.21， -3.13）， P<0.001]. Conclusion： Lmheparin combined with conventional clinical treatment had a significant effect on HLP.

[Key words] Low Molecular Weight Heparin Randomized controlled trial Meta analysis Pancreatitis Hyperlipidemia

First-authors address： Medical School of Datong University， Datong 037009， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.29.042

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種極為常見的臨床急癥，是因為胰腺中的胰酶被多種病因激活，導(dǎo)致在胰腺組織中出現(xiàn)自身消化、水腫以致壞死等炎癥反應(yīng)，臨床主要有腹痛、惡心、嘔吐、血胰酶水平升高等表現(xiàn)[1]。急性胰腺炎治愈率較高，但20%～30%的患者臨床經(jīng)過兇險，總體病死率高達(dá)5%～10%[2]。高脂血癥胰腺炎（hyperlipidemic pancreatitis，HLP）是除膽源性胰腺炎、酒精性胰腺炎之外的第三大類胰腺炎，高脂血癥是HLP的主要病因，其臨床經(jīng)過更為兇險，并且復(fù)發(fā)率較高，特別是重癥HLP病死率較高[3]，近年來隨著生活水平的提高，HLP的發(fā)病率逐年均有上升[4]。治療HLP的關(guān)鍵是使血清甘油三酯（triglyceride，TG）水平降低和改善胰腺微循環(huán)[5]。有研究表明在高脂血癥急性胰腺炎中，低分子肝素可抑制中性粒細(xì)胞激活，促進(jìn)乳糜微粒降解，使胰腺微循環(huán)改善，以及使血清甘油三酯水平降低[6]。因此，本研究檢索了2014年1月1日-2018年12月31日發(fā)表的相關(guān)中、英文文獻(xiàn)中的隨機(jī)對照試驗，對低分子肝素治療HLP療效進(jìn)行了Meta分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館等外文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2014年1月1日-2018年12月31日發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，不限語種。英文和中文檢索主題詞分別為：“Heparin”“Pancreatitis”和“肝素”“胰腺炎”。同時分別進(jìn)行手工檢索收集更多相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：使用隨機(jī)對照試驗;已確診HLP;試驗組為單獨接受肝素治療及與肝素聯(lián)合治療，對照組為常規(guī)治療、空白對照或安慰劑治療;顯效率、總有效率、腹痛緩解時間、住院時間、血清淀粉酶恢復(fù)時間、TG水平等。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表或者同一研究;數(shù)據(jù)采集不全、無法轉(zhuǎn)化或提取;動物試驗。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩人獨立完成數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價，如遇意見不一致與第三方討論決定。應(yīng)用Cochrane系統(tǒng)評價手冊的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價[7]，主要從6個方面進(jìn)行風(fēng)險評估，包括隨機(jī)、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用 Review Manager 5.3軟件對資料進(jìn)行Meta分析。首先應(yīng)用字2檢驗判斷各項隨機(jī)對照試驗是否存在異質(zhì)性。如果P>0.10，I2<50%可認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如果P≤0.10，可認(rèn)為臨床上判斷各組間具有異致性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型;連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）及95%CI進(jìn)行分析;分類資料則計算相對危險度RR值與95%CI，按照α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況及文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照納入和排出標(biāo)準(zhǔn)共檢索出317篇文章，其中中文289篇，英文28篇，文獻(xiàn)篩選流程詳細(xì)過程見圖1。最終納入10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)詳細(xì)基本情況見表1，所有文獻(xiàn)均采用隨機(jī)數(shù)表法且結(jié)局完整。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 顯效率 共納入6篇文獻(xiàn)[9-11，13-14，17]進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，字2=5.94，I2=16%，P=0.31，各研究間無異質(zhì)性，故采用固定效用模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。肝素治療組顯效率68.60%，對照組顯效率41.86%，RR=1.64，95%CI（1.39，1.93），肝素治療組顯效率和對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見圖2。

2.2.2 總有效率 共納入6篇文獻(xiàn)[9-11，13-14，17]進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，字2=4.97，I2=0%，P=0.42，各研究間無異質(zhì)性，故采用固定效用模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。肝素治療組總有效率95.74%，對照組總有效率4.26%，RR=1.27，95%CI（1.18，1.37），肝素治療組總有效率和對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見圖3。

2.2.3 治療后腹痛緩解時間 共納入5篇文獻(xiàn)[8，10，15-17]進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，字2=3.13，I2=0%，P=0.54，各研究間無異質(zhì)性，故采用固定效用模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。MD=-0.64，95%CI（-0.85，-0.42），肝素治療組腹痛緩解時間和對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見圖4。

2.2.4 住院時間 共納入3篇文獻(xiàn)[8，10，15]進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，字2=2.84，I2=30%，P=0.24，各研究間無異質(zhì)性，故采用固定效用模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。MD=-2.32，95%CI（-3.20，-1.44），肝素治療組住院時間和對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見圖5。

2.2.5 治療后血清淀粉酶恢復(fù)時間 共納入2篇文獻(xiàn)[8，17]進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，字2=0.14，I2=0%，P=0.71，各研究間無異質(zhì)性，故采用固定效用模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。MD=-1.12，95%CI（-1.43，-0.81），肝素治療組的血清淀粉酶恢復(fù)時間和對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見圖6。

2.2.6 治療后TG水平 共納入6篇文獻(xiàn)[9，11-12，14-16]進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示， 字2=283.92，I2=98%，P<0.001，各研究間無異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效用模型進(jìn)行合并效應(yīng)量。MD=-5.17，95%CI（-7.21，-3.13），肝素治療組的TG水平和對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。見圖7。

2.3 發(fā)表偏倚 采用 Review Manager 5.3軟件對納入6篇文獻(xiàn)中低分子肝素與高脂血癥胰腺炎總有效率的關(guān)系的研究制作漏斗圖，觀察漏斗圖呈對稱分布，多數(shù)研究資料位于效應(yīng)線中上部，提示無發(fā)表偏倚，見圖8。

3 討論

隨著人們生活水平的不斷提高，高脂血癥胰腺炎的發(fā)生率每年都在逐漸升高，治療高脂血癥性胰腺炎的關(guān)鍵是降低血清甘油三酯水平和改善胰腺微循環(huán)。

本文分析檢索了國內(nèi)外應(yīng)用低分子肝素治療高脂血癥胰腺炎的隨機(jī)對照試驗，結(jié)果顯示：低分子肝素可以明顯提高高脂血癥胰腺炎的顯效率和總有效率，大大縮短了血清淀粉酶恢復(fù)、腹痛緩解和住院時間，以及降低TG水平。另外，所有隨機(jī)對照試驗皆未觀察到不良反應(yīng)，表示低分子肝素的安全性較好。從而表明低分子肝素對高脂血癥的治療有一定的療效。研究結(jié)果顯示：肝素治療組總有效率93.62%（44/47），顯效率46.81%（22/47），血清淀粉酶恢復(fù)時間（2.91±1.32）d，腹痛緩解時間（3.22±1.12）d，住院時間（13.51±3.24）d，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與本研究結(jié)果一致，肝素可以提高高脂血癥胰腺炎的治療效果，縮短腹痛緩解、血清淀粉酶恢復(fù)以及住院時間，降低了甘油三酯水平。

本研究存在一定的局限性：（1）納入文獻(xiàn)較少，部分研究無具體的隨機(jī)實驗方法或盲法等問題，文獻(xiàn)質(zhì)量較低;（2）研究中關(guān)于TG水平的Meta分析結(jié)果顯示異質(zhì)性較高，進(jìn)行敏感性分析后異質(zhì)性降低;（3）血清淀粉酶水平經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示其異質(zhì)性過大，故該指標(biāo)放棄Meta分析，考慮與研究樣本總量、納入胰腺炎有輕癥與重癥差異、地域、試驗條件及觀察時間長短等多方面有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]田彥軍，王洪喜，李國民，等.早期持續(xù)腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合護(hù)腸合劑治療重癥胰腺炎對免疫功能的影響[J].中國藥業(yè)，2018，27（6）：36-38.

[2] Di M Y，Liu H，Yang Z Y，et al.Prediction models of mortality in acute pancreatitis in adults：a systematic review[J].Ann Intern Med，2016，165（7）：482-490.

[3] Syigliano S，Sternby H，Madaria E D，et al.Early management of acute pancreatitis：a review of the best evidence[J].Dig liver Dis，2017，49（6）：585-594.

[4] Joglekar K，Brannick B，Kadaria D，et al.Therapeutic plasmapheresis for hypertriglyceridemia-associated acute pancreatitis：case series and review of the literature[J].Ther Adv Endocrinol Metab，2017，8（4）：59-65.

[5] Morns L，Yengue P Y，Assenmacher C.Intrascrotal collectioninan acute pancreatitis：a case report and review of the literature[J].Case Rep Urol，2016（3）：1-5.

[6]田時靜，周發(fā)春.低分子肝素治療重癥急性胰腺炎研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，21（5）：625-627.

[7]劉鳴.系統(tǒng)評價、Meta-分析設(shè)計與實施方法[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：78-79.

[8]熊艷艷.低分子肝素佐治高脂血癥性急性胰腺炎48例[J].長江大學(xué)學(xué)報（自科版）醫(yī)學(xué)下旬刊，2014，11（33）：56-57.

[9]鐘瑋平.低分子肝素聯(lián)合血漿置換治療急性高脂血癥胰腺炎的臨床價值分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（24）：40-41，44.

[10]靳蕊蕊.低分子肝素聯(lián)合前列地爾治療高脂血癥性急性胰腺炎臨床觀察[J].中國保健營養(yǎng)（上旬刊），2014，24（5）：2818.

[11]于濤，陳雁林.低分子肝素聯(lián)合血液灌流治療高脂血癥性胰腺炎的效果觀察[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2016，29（12）：1598-1599.

[12]李龍輝，劉巖，李學(xué)春，等.低分子肝素治療高脂血癥性重癥急性胰腺炎對血脂和血液流變學(xué)的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2017，29（9）：75-77，102.

[13]文飛，謝銳，龍剛，等.低分子肝素鈣在高脂血癥胰腺炎中作用[J].健康必讀，2018（23）：55-56.

[14]任明明.前列地爾聯(lián)合低分子肝素鈣治療高脂血癥性胰腺炎的臨床療效及價值探討[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2018，24（3）：82-83.

[15]王滿，王樹俊.低分子肝素聯(lián)合非諾貝特治療高脂血癥性急性胰腺炎的效果觀察[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2018，27（14）：2553-2555.

[16]邵佳亮，周小娟，黎順?biāo)?低分子量肝素鈣聯(lián)合胰島素治療高脂血癥性急性胰腺炎的臨床研究[J].南通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2018，38（2）：154-155.

[17]姚敦衛(wèi)，覃敏珍，程吉云.非諾貝特聯(lián)合低分子肝素治療急性高脂血癥性胰腺炎的效果觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2018，16（36）：162-164.

（收稿日期：2019-04-03） （本文編輯：程旭然）