Tourette綜合征在影像學(xué)的研究現(xiàn)狀

麻懷露 ，梁 勇*

（1.河北北方學(xué)院 研究生部，河北 張家口 075000；2.臺(tái)州學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，浙江 臺(tái)州 318000）

Tourette綜合癥（Tourette syndrome,TS）最初是由法國神經(jīng)學(xué)家Georges Albert Gilles de la Tourette詳細(xì)報(bào)道，并沿用了他的名字［1］。TS是一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育缺陷癥，多起病于兒童時(shí)期，男性較女性多見，在中國的患病率約為0.43%-0.55%［2,3］，通常隨著年齡的增長癥狀逐漸緩解。但是有部分患者抽動(dòng)癥狀可持續(xù)到成年，并且這部分患者的癥狀通常是比較嚴(yán)重的。當(dāng)癥狀嚴(yán)重時(shí)，可同時(shí)影響自身，父母及其家庭的生活品質(zhì)［4］。此類患者常常表現(xiàn)為突發(fā)的不自主的重復(fù)性動(dòng)作和發(fā)音肌抽搐?；颊叩某閯?dòng)是無意識(shí)的，但是可以通過意識(shí)暫時(shí)性的抑制。抽動(dòng)可因?yàn)閴毫?，興奮或者疲勞而加重。相反，當(dāng)患者從事那些需要高度精神集中的活動(dòng)時(shí)，抽動(dòng)癥狀會(huì)減輕。發(fā)生抽動(dòng)前，患者會(huì)感受到來自身體內(nèi)部的沖動(dòng)，在抽動(dòng)發(fā)生后沖動(dòng)減輕［5］。與此同時(shí)，TS常常伴有強(qiáng)迫癥（obsessive-compulsive disorder,OCD）、注意缺陷多動(dòng)障礙（attention-deficit hyperactive disorder,ADHD），自殘行為、抑郁，或者學(xué)習(xí)障礙等［6］。目前對(duì)TS的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，被廣泛接受的主要有3種假說：基因傾向?qū)W說；神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷以及免疫系統(tǒng)異常［7-9］。對(duì)于TS的影像學(xué)改變是近來的研究熱點(diǎn)，其作為無創(chuàng)研究方法，具有方便、安全、重復(fù)性高等特點(diǎn)，是病因研究的可靠的途徑之一［10］。在此，我們列舉了常規(guī)的對(duì)TS的影像學(xué)檢查方式以及目前得到的研究結(jié)果。

1 功能磁共振成像技術(shù)

功能磁共振成像技術(shù)（Functional magnetic resonance imaging,fMRI）促成了TS綜合征系統(tǒng)的神經(jīng)生理學(xué)描述，縮小了動(dòng)物模型研究與臨床觀察研究間的差距。并且功能磁共振能夠闡明不同方面的TS現(xiàn)象的腦網(wǎng)絡(luò)，具有良好的臨床表面效度［11］。經(jīng)典的fMRI指的是在特定實(shí)驗(yàn)任務(wù)條件下，對(duì)腦激活信號(hào)進(jìn)行檢測，通過任務(wù)狀態(tài)和無任務(wù)狀態(tài)下信號(hào)相減，得出與任務(wù)相關(guān)的特定的腦神經(jīng)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)［12］。

Eddy等［13］研究發(fā)現(xiàn)TS成年患者在處理負(fù)面情緒所涉及的大腦區(qū)域表現(xiàn)出更大的活動(dòng)度。在執(zhí)行識(shí)別任務(wù)過程中，這些患者在大腦區(qū)域中處理負(fù)面情緒的區(qū)域活動(dòng)更多。另外，對(duì)情緒性社交信號(hào)的敏感性增加，這可以幫助解釋為什么患者在人際交往中經(jīng)歷了更高的個(gè)人痛苦，以及為什么抽搐會(huì)隨著負(fù)面情緒和社會(huì)壓力而惡化。這也進(jìn)一步證明右側(cè)顳頂聯(lián)合區(qū)在TS核心癥狀中的重要作用。

Sigurdsson等［14］認(rèn)為TS綜合征具有額顳葉-紋狀體功能障礙，且與大腦功能和結(jié)構(gòu)完整性的廣泛改變有關(guān)。TS患者同時(shí)伴有白質(zhì)連通性改變，顯示出軸向擴(kuò)散（Axial diffusion，AD）的顯著和廣泛降低。此外，抽動(dòng)的嚴(yán)重程度及先兆沖動(dòng)的頻率與初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（Primary motor cortex，M1）與尾狀核之間的連通性增加相關(guān)，并且M1與腦島之間的信息傳遞增加。

Greene等［15］對(duì)400名兒童的結(jié)構(gòu)磁共振成像的研究，TS組在眶內(nèi)側(cè)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的兩側(cè)顯示了更低的白質(zhì)體積，在丘腦腹側(cè)背側(cè)后表面和中腦具有更大的灰質(zhì)體積。越來越多證據(jù)表明，眶額葉皮質(zhì)在決策和獎(jiǎng)勵(lì)過程起重要作用，眶額葉皮質(zhì)、中腦等區(qū)域的功能連接結(jié)構(gòu)異?？赡芘cTS患者異常的決策、強(qiáng)化學(xué)習(xí)或身體行為和先兆感知有關(guān)，但是這個(gè)觀點(diǎn)仍需要更多的研究。

腦深部刺激（Deep brain stimulation,DBS）是治療難治性神經(jīng)精神疾病的一種有效方法［16］。并且DBS與功能性磁共振成像的組合同樣是追蹤腦電路和測試電刺激對(duì)體內(nèi)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用的有力手段。Kim等［17］對(duì)健康豬進(jìn)行DBS模型處理，研究結(jié)果提示刺激深部大腦結(jié)構(gòu)，如丘腦中央中核-束旁核，可以調(diào)節(jié)具有皮層效應(yīng)的多個(gè)網(wǎng)絡(luò)，有助于對(duì)感覺運(yùn)動(dòng)和情緒加工受損的區(qū)域起抑制性調(diào)節(jié)作用。這證實(shí)丘腦中央中核-束旁核DBS可作為TS治療的潛在有效方式。

Jo等［18］則是關(guān)注于丘腦術(shù)后的大腦改變，用功能磁共振測量血氧改變，并用Modified Rush Video Rating Scale test來評(píng)估治療效果，以探究DBS的治療效果是否與運(yùn)動(dòng)和邊緣皮質(zhì)和皮層下區(qū)域出現(xiàn)的血氧改變有聯(lián)系。研究者發(fā)現(xiàn)丘腦刺激具有非常廣泛的影響，其不僅影響了前額葉、邊緣和運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，還能抑制運(yùn)動(dòng)和腦島的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這與運(yùn)動(dòng)減少相關(guān)，而對(duì)額葉和頂葉網(wǎng)絡(luò)的抑制與發(fā)聲性抽動(dòng)減少相關(guān)。

2 彌散張量成像

彌散張量成像（Diffusion tensor imaging,DTI）是核磁共振成像的特殊形式，是一種有效的評(píng)估大腦中白質(zhì)的結(jié)構(gòu)完整性的非侵入方法，對(duì)于檢測微小結(jié)構(gòu)改變具有極強(qiáng)的敏感性［19］。Liu等［20］在對(duì)兒童患者皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮層（Cortex-striatum-thalamus-cortex,CSTC）的研究中，使用DTI來研究灰質(zhì)和白質(zhì)的體積變化，并將這些變化與抽動(dòng)嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間相關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)患者的左顳上回灰質(zhì)減少，右中央前回灰質(zhì)增加。在右側(cè)楔前葉，中央前回中央后回右側(cè)，左側(cè)顳枕葉梭形皮層，右側(cè)額葉和左側(cè)舌回也發(fā)現(xiàn)白質(zhì)減少。在丘腦前輻射投射到扣帶回和胼胝體輻射線額部的右側(cè)扣帶束發(fā)現(xiàn)顯著的軸向擴(kuò)散率（AD）和平均擴(kuò)散率（Mean diffusivity,MD）增加。右額極中白質(zhì)體積的下降與抽動(dòng)嚴(yán)重程度（YGTSS）呈負(fù)相關(guān)，而AD和MD的增加分別與抽動(dòng)的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。

Wen等［21］對(duì)27名TS兒童患者及對(duì)應(yīng)的健康對(duì)照進(jìn)行MRI和DTI成像，并對(duì)所得數(shù)據(jù)運(yùn)用Tract-Based Spatial Statistics（TBSS）和 Atlas-based regions of interest（ROI）進(jìn)行聯(lián)合處理，發(fā)現(xiàn)淺部白質(zhì)（Superficial white matter,SWM）以及CSTC通路中的深部白質(zhì)（Deep white matter,DWM）束的分?jǐn)?shù)各向異性（Fractional anisotropy,FA）減小并且徑向擴(kuò)散率（Radial diffusivity,RD）增加。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)白質(zhì)區(qū)域中較低的FA值和較高的RD值與更嚴(yán)重的抽搐相關(guān)，但與抽搐持續(xù)時(shí)間無關(guān)。白質(zhì)中微觀結(jié)構(gòu)擴(kuò)散變化不僅限于CSTC回路的灰質(zhì)，還會(huì)影響初級(jí)運(yùn)動(dòng)和軀體感覺皮層，連合和結(jié)合纖維內(nèi)的淺部白質(zhì)。

目前普遍認(rèn)為抽動(dòng)的產(chǎn)生與大腦中支配計(jì)劃、控制及執(zhí)行功能的區(qū)域異常有關(guān)，尤其是紋狀體、CSTC結(jié)構(gòu)功能異常［8］。Cheng等［22］對(duì)15例成年TS患者進(jìn)行DTI檢測，發(fā)現(xiàn)TS患者表現(xiàn)出廣泛的結(jié)構(gòu)連接性缺陷。在連接運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償區(qū)（supplementary motor areas,SMA）到基底節(jié)蒼白球、SMA前部到蒼白球以及額皮質(zhì)到皮質(zhì)回路之間的神經(jīng)束發(fā)現(xiàn)較低的連通性值。這些區(qū)域的結(jié)構(gòu)連通性與YGTSS評(píng)分之間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。成人TS患者中與控制和執(zhí)行行動(dòng)相關(guān)的額葉腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接減少，且與抽動(dòng)嚴(yán)重程度相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)也符合TS患者大腦神經(jīng)發(fā)育障礙的觀點(diǎn)。

Neuner等［24］對(duì)19名成人TS患者進(jìn)行DTI。研究顯示皮質(zhì)脊髓束中FA值減少，RD值增加。內(nèi)囊前后肢FA值減少，RD值增加。RD的變化表明髓鞘形成缺陷，而胼胝體FA值減少表明半球連通性改變。此外，TS并不局限于運(yùn)動(dòng)路徑，而且影響到關(guān)聯(lián)纖維，如下額枕葉束、上縱束和鉤狀束。抽搐是Tourette綜合征的標(biāo)志癥狀，因此皮質(zhì)脊髓束的參與與臨床癥狀相符，而皮層區(qū)域以及邊緣結(jié)構(gòu)參與抽動(dòng)的調(diào)節(jié)。

3 正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像

正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron-emission tomography,PET）是一種核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中比較先進(jìn)的臨床檢查手段。通過檢測物質(zhì)在代謝中的聚集，反應(yīng)生命代謝活動(dòng)，在檢測體內(nèi)功能和分子異常中具有非常大的價(jià)值，是目前唯一可在活體上顯示生物分子代謝、受體及神經(jīng)介質(zhì)活動(dòng)的影像技術(shù)［25］。

Kumar等［26］使用帶有（11）C-［R］-PK11195（PK）的 PET 來檢測兒童 TS 患者小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)TS患者在雙側(cè)尾狀核結(jié)合勢值增大。說明炎癥在TS的病理過程中也具有重要作用。

Pourfar等［27］使用［（18）F］-fluorodeoxyglucose對(duì)12名未經(jīng)治療的TS患者及匹配的健康對(duì)照進(jìn)行PET圖像分析來檢測大腦代謝情況，再運(yùn)用空間協(xié)方差分析的方式，確定與TS和OCD疾病相關(guān)的代謝改變。發(fā)現(xiàn)TS患者出現(xiàn)紋狀體和眶額葉皮質(zhì)的靜息代謝活動(dòng)減少，而運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)和小腦則相對(duì)增加。而OCD患者則表現(xiàn)為前扣帶回和前額葉皮質(zhì)背外側(cè)區(qū)域的活動(dòng)減少，而初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和楔前葉相對(duì)增加，且與OCD的嚴(yán)重程度相關(guān)。這些結(jié)果都表明TS的臨床癥狀與腦網(wǎng)絡(luò)的異常代謝有關(guān)。

關(guān)于TS患者不成熟的CSTC微觀結(jié)構(gòu)和半球間神經(jīng)連接異常早有報(bào)道。Saporta等［28］發(fā)現(xiàn)5-羥色胺合成增加，表現(xiàn)為低的各向異性和平行擴(kuò)散率，高的垂直擴(kuò)散率。在使用帶alpha-［（11）C］methyl-L-tryptophan的PET對(duì)16名TS兒童患者進(jìn)行腦部掃描，圖像表明尾狀核微觀結(jié)構(gòu)不成熟，并伴隨5-羥色胺生成異常。

4 核磁共振波譜法

核磁共振波譜法（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy,NMR）也被用于對(duì)TS的影像學(xué)研究。鑒于谷氨酸在抽動(dòng)/多巴胺能信號(hào)通路中的關(guān)鍵作用，及谷氨酸（Glutamate，Glu）與谷氨酰胺（Glutamine，Gln）之間相互依存的代謝關(guān)系。Kanaan等［29］使用磁共振波譜分析37名阿立哌唑治療的成年患者與對(duì)應(yīng)的36名健康對(duì)照，發(fā)現(xiàn)接受治療的患者與對(duì)照組相比紋狀體Glu和Gln顯著增加，并且與基線測量相比，紋狀體Gln和丘腦Gln呈現(xiàn)增加的趨勢。多元回歸分析顯示紋狀體Gln與實(shí)際抽動(dòng)嚴(yán)重程度之間顯著負(fù)相關(guān)；而丘腦Glu和先兆反應(yīng)成負(fù)相關(guān)。這也表明TS綜合征患者在GABA-Glu-Gln循環(huán)中的代謝物流量異常，暗示星形細(xì)胞-神經(jīng)元偶聯(lián)系統(tǒng)中的微調(diào)維持了皮質(zhì)下核內(nèi)興奮性和抑制性神經(jīng)傳遞之間的微妙平衡。

抽動(dòng)癥常常伴有強(qiáng)迫癥、注意缺陷多動(dòng)障礙等癥狀。Fan等［30］對(duì)前扣帶皮層背側(cè)和丘腦中線兩側(cè)使用質(zhì)子磁共振波譜分析后，發(fā)現(xiàn)丘腦中膽堿濃度在OCD組、TS組、健康對(duì)照組之間有顯著差異。在強(qiáng)迫癥患者中，丘腦膽堿的含量最高，與TS有顯著的差異，健康對(duì)照組最低。前扣帶皮層背側(cè)的谷氨酰胺濃度與TS患者的抽動(dòng)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，而丘腦中的谷氨酸鹽與強(qiáng)迫癥患者的焦慮嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明TS和OCD之間CSTC區(qū)域代謝物的細(xì)微差異。而膽堿濃度的變化似乎是區(qū)域性的（僅在丘腦中，而不是在前扣帶皮層背側(cè)中）并且具有強(qiáng)迫癥病理學(xué)特異性。

結(jié)語

抽動(dòng)癥是一種病因不明的慢性神經(jīng)精神障礙疾病，又稱多發(fā)性抽動(dòng)癥，常表現(xiàn)為不自主的，突發(fā)的，多發(fā)性肌肉抽動(dòng)、抽動(dòng)的部位形式多樣，比如眨眼、撇嘴、聳肩、搖頭等，可伴有不自主的喉鳴和穢語。對(duì)患兒及其家人造成嚴(yán)重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。影像學(xué)的研究工具包括fMRI，DTI,PET以及NMR，具有無創(chuàng)，安全，可重復(fù)性好的特點(diǎn)，是研究TS的一類重要的工具。根據(jù)近年來的影像學(xué)研究報(bào)道，我們可以推斷TS不僅僅與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷有關(guān)，還與神經(jīng)炎癥，大腦代謝狀態(tài)和神經(jīng)遞質(zhì)的代謝有關(guān)。但是目前TS的病因?qū)W和病理生理學(xué)至今沒有定論甚至存在很多的爭論，因此對(duì)于TS的研究仍然任重道遠(yuǎn)。