我國藥物臨床試驗倫理審查能力的調(diào)查研究

謝潔瓊，余中光，陸 麒，吳翠云，陳 虎，黃 瑾，李素娟，劉海濤，熊寧寧

(1國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學院，北京 100073，jieqiongxie2005@sina.com；2中日友好醫(yī)院，北京 100029； 3上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院，上海 201112；4復旦大學附屬華山醫(yī)院，上海 200040；5滄州市中心醫(yī)院， 河北 滄州 061001；6上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；7 濟南市中心醫(yī)院，山東 濟南 250013 ； 8強生(中國)投資有限公司楊森(中國)研發(fā)中心，上海 200233；9南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

新藥臨床試驗往往伴有不可預測的風險，對于受試人群的保護尤為重要，倫理審查是藥物臨床試驗實施過程中維護受試者安全和權益的重要措施之一[1]。而倫理審查能力是藥物臨床試驗機構(gòu)倫理審查委員會建設與管理的核心環(huán)節(jié)。本研究通過對我國藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的網(wǎng)絡問卷調(diào)查，了解和分析當前我國藥物臨床試驗倫理審查能力的相關要素，為改進倫理審查能力提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象

本研究對象為通過我國藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定的藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會。

1.2 調(diào)查方法

采用問卷星在線問卷調(diào)查法采集數(shù)據(jù)。問卷由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學院，以及各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)管部門通過微信群發(fā)放給全國藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會。

1.3 統(tǒng)計分析

采用描述統(tǒng)計方法對所采集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。研究結(jié)果采用百分比、平均值±標準差等形式進行描述。

2 結(jié)果

本調(diào)查研究時間為2017年6月5日至7月5日?；厥諉柧?87份，剔除重復填寫19份和非藥物臨床試驗機構(gòu)14份問卷，有效問卷354份,有效回收率為91.47%。

2.1 審查工具

審查指南：93.22%倫理委員會向委員提供倫理審查指南，6.78%則無。審查工作表：98.02%倫理委員會有初始審查工作表，58.47%有免除知情同意審查工作表，96.05%有修正案審查工作表，97.74%有年度/定期審查工作表，96.33%有嚴重不良事件審查工作表，18.36%有安全性信息審查工作表，93.79%有違背方案審查工作表，89.83%有暫停/終止研究審查工作表，80.79%有研究完成審查工作表，85.31%有復審審查工作表。

2.2 審查效率

受理的時限：68.93%倫理委員會秘書受理送審文件時，做到當場答復，并對補充材料一次性告知，31.07%倫理委員會未做到。處理的時限：69.01%倫理委員會有處理時限的規(guī)定，其受理至委員預審的實際天數(shù)為(8.77±8.44)天(均值±標準差，下同)，30.99%沒有規(guī)定處理的時限。傳達決定的時限：94.08%倫理委員會規(guī)定審查決定的傳達時限，其實際天數(shù)為(6.18±2.45)天，5.92%沒有規(guī)定傳達決定的時限。

2.3 主審

主審設置：77.40%倫理委員會在各類倫理審查時均指定主審委員。主審委員的專業(yè)：①藥代動力學、生物等效性臨床試驗方案的主審委員，35.88%選擇藥學專業(yè)的委員，58.47%選擇醫(yī)學或藥學專業(yè)的委員，5.65%選擇醫(yī)學專業(yè)委員。②II期、III期臨床試驗方案的主審委員，45.76%選擇醫(yī)學專業(yè)的委員，52.82%選擇醫(yī)學或藥學專業(yè)的委員，1.41%選擇藥學專業(yè)委員。

2.4 預審

預審時間：8.19%倫理委員會在會前1～2天送達委員預審，50%會前3～5天送達預審；39.27%會前5天以上送達預審，2.54%會前沒有預審。

2.5 獨立顧問

咨詢問題：50%的倫理委員會在獨立顧問咨詢工作表上列明所咨詢的問題，12.43%倫理委員會部分項目列明咨詢問題。

2.6 審查

審查標準：85.03%倫理委員會對各種資助來源的項目，采用同一倫理標準進行審查。安全性報告：92.94%倫理委員會要求報告“可能對受試者的安全或臨床試驗的實施產(chǎn)生不利影響的新信息”。免除知情同意：對幾乎沒有風險的診斷試劑臨床試驗是否批準免除知情同意，27.68%倫理委員會批準，19.77%不批準，29.10%部分批準，23.45%倫理委員會未審查此類試驗。

2.7 審查會議

提問規(guī)則：37.01%倫理委員會的委員在提問環(huán)節(jié)不發(fā)表個人評論性意見，而62.99%倫理委員會的委員在提問的同時發(fā)表個人評論性意見。

討論規(guī)則：當主任委員與其他委員存在行政上下級關系時，52.11%倫理委員會的主任委員在討論最后發(fā)表意見。當有不同意見時，79.38%倫理委員會的委員均在會議上發(fā)表。當有多條不同意見沒有達成共識時，23.45%倫理委員會對不同意見先逐條表決以形成明確的審查意見，76.55%倫理委員會直接進入投票表決。

表決規(guī)則：關于討論離場委員的投票權，91.81%倫理委員會規(guī)定不可以投票，8.19%規(guī)定討論離場委員還可以投票。關于決定票數(shù)，43.79%倫理委員會規(guī)定超過到會人數(shù)1/2，40.4%規(guī)定超過全體委員的1/2，14.69%規(guī)定超過全體委員的2/3，1.13%規(guī)定需全票通過。當不同意見票數(shù)相等時，68.64%倫理委員會要求重新討論或補充材料重審，13.84%規(guī)定主任委員沒有一般投票權、票數(shù)相等時才投票，14.12%規(guī)定按最嚴格的意見作為決定， 3.39%規(guī)定主任委員1票相當2票。

2.8 年度/定期審查

確定年度/定期審查頻率：81.64%倫理委員會由審查會議討論決定，10.17%由主審委員決定，8.19%由秘書決定。

年度/定期審查提醒：在年度/定期審查截止日期前1個月，53.67%倫理委員會提醒研究者提交研究進展報告，42.09%倫理委員會有時未做到，4.24%倫理委員會未做到。

2.9 復審管理

復審提醒：當審查意見為“作必要修正后同意”，若研究者一個月內(nèi)未提交復審申請，68.08%的倫理委員會將提醒研究者提交復審。

2.10 委員履職能力考核

委員審查能力：67.51%醫(yī)療機構(gòu)有部門或人員對委員的審查能力進行評估，32.49%則沒有。

審查會議的出席率：57.91%倫理委員會有對委員審查會議出席率的年度考評 ，42.09%則沒有。

審查會議低出席率的改進措施：90.11%的倫理委員會對審查會議出席率低的委員有相應處理措施，包括提醒委員改進，在換屆時替換或免職。

2.11 質(zhì)量管理

內(nèi)部審核：43.79%醫(yī)療機構(gòu)對本機構(gòu)研究倫理審查體系進行定期評估，56.21%則沒有內(nèi)部審核。內(nèi)部質(zhì)量檢查清單：37.57%醫(yī)療機構(gòu)有事先制定的倫理審查體系質(zhì)量檢查清單，62.43%則無。對倫理審查工作提出問題和建議：56.50%醫(yī)療機構(gòu)有機制進行處理，43.50%醫(yī)療機構(gòu)則沒有相應的規(guī)定。

第三方認證：77.4%醫(yī)療機構(gòu)并未接受并通過任何倫理認證，22.6%接受并通過倫理認證，其中9.32%通過我國的CAP 認證，17.80%通過SIDCER 認證， 1.98%通過美國的AAHRPP 認證。

CFDA現(xiàn)場檢查：76.27%倫理委員會收到檢查組反饋意見 ，23.73%倫理委員會無倫理整改項。

2.12 審查能力的自評估

主審能力的自評估：被調(diào)查者認為本機構(gòu)主審委員填寫主審工作表完整規(guī)范的占22.32%，較完整規(guī)范的占56.50%，一般的占19.49%，較差的占1.69%。

整體審查能力的自評估：被調(diào)查者認為本機構(gòu)倫理審查水平高的占7.91%，較高的占52.54%，一般的占37.01%，較低的占2.54%。

3 討論

倫理審查能力是建立在規(guī)范審查程序、審查規(guī)則以及質(zhì)量管理的基礎之上[2]。在所調(diào)研的354家機構(gòu)中，東部地區(qū)占據(jù)了大約55%，有322家機構(gòu)為三級甲等醫(yī)院，260家機構(gòu)已經(jīng)通過復核檢查。說明所調(diào)研的倫理委員會大多有較完整的倫理審查基本流程，對倫理審查時限、審查的規(guī)則與程序等大多有基本要求。本次研究的被調(diào)查者認為本機構(gòu)藥物臨床試驗倫理審查能力“高”和“較高”的比例約60%，與審查工具、審查效率、主審、預審、獨立顧問、審查、審查會議規(guī)則、年度/定期審查、復審管理、委員履職能力考核、質(zhì)量管理等相關要素的調(diào)查結(jié)果是一致的?？傮w上看，我國藥物臨床試驗的倫理審查能力處于良好的水平，但以下方面還存在不足。

3.1 審查工具

倫理審查指南和各類審查工作表是保證審查規(guī)范性的重要工具。審查工作表應涵蓋所有審查類別，應包括免除知情同意審查工作表、安全性信息審查工作表。

3.2 審查效率

審查效率是重要的能力指標。受理送審文件應做到當場答復并一次性告知補充材料。處理送審文件應不超過1個月，傳達決定應不超過5個工作日。

3.3 主審、預審和獨立顧問

主審制是保證審查質(zhì)量的重要措施。所有的倫理審查類別均應指定主審委員，應考慮主審委員的專業(yè)背景與研究項目專業(yè)的一致性，以保證其能勝任主審的項目。

預審制可以提高會議審查的效率和質(zhì)量。應盡可能地保證有充裕的預審時間。

當委員的專業(yè)知識或文化背景不能滿足審查項目的需要，應針對所需咨詢的問題聘請獨立顧問。聘請獨立顧問應有明確的咨詢問題。

3.4 會議審查規(guī)則

倫理委員會應按批準一項研究標準的要素進行審查。委員應對各種資助來源的項目，采用同一倫理標準進行審查；跟蹤審查應關注可能對受試者的安全或臨床試驗的實施產(chǎn)生不利影響的新信息；批準免除知情同意應符合公認的倫理標準。

審查會議規(guī)則可以保證在充分、有序的討論基礎上，達成共識并獲得最佳審查結(jié)果。充分討論的要點是所有不同意見均在會上發(fā)表和討論，并形成明確的審查意見。

3.5 年度/定期審查及復審

年度/定期審查頻率是根據(jù)研究項目的風險程度，由倫理委員會審查確定，不應是個人的決定，更不應由秘書決定。倫理委員會有責任提醒提交研究進展報告，以保證年度/定期審查的落實。

按倫理審查意見進行“修正”后，應再次提交倫理委員會審查“同意”。倫理委員會有責任提醒申請人提交復審，以落實倫理審查的“修正”意見，保證研究的合規(guī)性。

3.6 委員履職能力考核和質(zhì)量管理

醫(yī)療機構(gòu)應對倫理委員會委員履職能力進行考核，并采取相應的改進措施，必要時調(diào)整倫理委員會的組成人員。

醫(yī)療機構(gòu)應對倫理審查體系進行內(nèi)部審核，受理和處理對倫理審查工作提出的問題和建議，接受第三方的倫理認證。

本調(diào)查研究提示，醫(yī)療機構(gòu)對委員履職能力的評估，內(nèi)部質(zhì)量管理和接受第三方倫理認證還有較大的差距。國務院加強質(zhì)量認證體系建設促進全面質(zhì)量管理的意見提出[3]， 應充分發(fā)揮我國涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查體系認證的作用，以促進我國倫理審查體系的建設。

《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[4]對倫理委員會的審查能力提出了更高的要求。倫理委員會委員人數(shù)眾多，大多為兼職，且定期換屆，倫理審查能力的保持和提升是一個急需解決的重要課題。CFDA高研院將開設倫理委員會委員的網(wǎng)絡基礎培訓課程和考核，作為倫理委員會委員的必備培訓內(nèi)容，以促進倫理審查能力的提高。