成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群探討

劉露，崔馨月，張宇晶，許偉國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100081

0 引言

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2004年發(fā)布的關(guān)于兒科用醫(yī)療器械的可用性壁壘報(bào)告中指出，目前的兒科用醫(yī)療器械不能滿足日益增長(zhǎng)的需求[1]，我國也存在同樣的問題。因此，應(yīng)對(duì)兒科用器械的研發(fā)給與更多的政策支持。2016年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局第168號(hào)公告中規(guī)定專用于兒童，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的醫(yī)療器械可優(yōu)先審批。

經(jīng)分析，兒科臨床試驗(yàn)開展困難的主要原因如下：①兒科臨床試驗(yàn)費(fèi)用高，但兒科市場(chǎng)小，開發(fā)利潤(rùn)低；②受試者不容易招募或注冊(cè)登記，可獲得的針對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的患者人數(shù)遠(yuǎn)低于相應(yīng)的成年人群體；兒童樣本難以獲得，同一適應(yīng)癥，成人和兒科人群的臨床效果可能并不相同[2]；③兒童在生理與成人有很大的差別，年齡越小，差別越大；兒童的解剖生理、功能代謝、腎清除率、體重與體表面積與成人存在較大不同[3]；④兒童的心理認(rèn)知因素較為復(fù)雜，也與成人間存在較大的差別；不同年齡兒童心理認(rèn)知發(fā)育水平存在差異，其對(duì)治療措施和試驗(yàn)程序的感受也與成人存在一定的差異；試驗(yàn)中所經(jīng)受的疼痛與不適，對(duì)血的恐懼及被侵害的感覺對(duì)于兒童來說，可能都是不可接受的[4]。相比成人，兒科人群參加臨床試驗(yàn)需要更加嚴(yán)苛的倫理?xiàng)l件，臨床試驗(yàn)過程中存在諸多的困難，使得開展兒科人群臨床試驗(yàn)的難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于成人。

數(shù)據(jù)外推（簡(jiǎn)稱“外推”）最早由美國FDA提出，指“從通過已有成人數(shù)據(jù)得到最佳利用以支持兒科患者”的研究方法。這種方法可以最大化利用現(xiàn)有成人數(shù)據(jù)，減少所需的兒科臨床試驗(yàn)，使兒科人群更及時(shí)獲得安全有效的器械。

1 我國兒科人群及兒科用醫(yī)療器械的監(jiān)管現(xiàn)狀

1.1 兒科人群的定義及兒科用醫(yī)療器械

《兒科學(xué)》明確了兒科的定義和范圍：① 新生兒期：出生后至剛滿28 d；② 嬰兒期：出生至剛滿1周歲；③ 幼兒期：1周歲至滿3周歲；④ 3歲至18歲仍為兒童。此外，還明確了胎齡＜37周的新生兒為早產(chǎn)兒，出生體重＜2 500 g為低出生體重兒，＜1 500 g極低出生體重兒，＜1 000 g為超低出生體重兒[5]。

醫(yī)療器械適用范圍中如適用人群包括兒科患者，應(yīng)屬于兒科用醫(yī)療器械。

2 美國成人醫(yī)療器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群使用現(xiàn)狀

FDA在2004年發(fā)布了兒科用醫(yī)療器械上市前評(píng)估的指導(dǎo)原則[6]，在2016年發(fā)布了利用現(xiàn)有成人用醫(yī)療器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群使用的指導(dǎo)原則[7]。

2.1 兒科用醫(yī)療器械上市前評(píng)估的指導(dǎo)原則

兒科用醫(yī)療器械上市前評(píng)估的指導(dǎo)原則內(nèi)容主要有以下幾個(gè)方面：①定義兒科群體和兒科用醫(yī)療器械；②確定兒科用醫(yī)療器械的安全性和有效性的信息類型；③確定在臨床研究中對(duì)兒科人群的保護(hù)。

FDA根據(jù)《食品藥品和化妝品法》對(duì)兒科人群的定義：新生兒（從出生到前28 d）、嬰幼兒（29 d至2歲）、兒童（2歲至12歲）、青少年（12歲至21歲，但不包括22歲生日）[8]。FDA也指出這種劃分僅作為參考，個(gè)體體重、生理發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育等因素通常是更加適合的指標(biāo)。另外，定義了低體重兒（體重小于2.5 kg的新生兒）、過低體重兒（體重小于1.5 kg的新生兒）、青春期前期（年齡從11歲到13歲）。 由此也可看出，我國與美國對(duì)于兒科人群的定義略有差異。

因?yàn)閮嚎迫后w是弱勢(shì)群體，應(yīng)采取特別的措施保護(hù)其安全。當(dāng)研發(fā)兒科醫(yī)療器械時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考慮身高、體重、生長(zhǎng)發(fā)育、激素及同成人群體的解剖與生理差異等。同時(shí)，評(píng)價(jià)兒科用醫(yī)療器械的安全性和有效性的科學(xué)證據(jù)時(shí)應(yīng)充分考慮非臨床證據(jù)，所需要的證據(jù)數(shù)量和類型與器械的性質(zhì)，器械在成人群體中的已知信息，器械在兒科群體中的已知或可預(yù)測(cè)信息、病因和治療現(xiàn)狀等相關(guān)。

2.2 利用現(xiàn)有成人用醫(yī)療器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群使用的指導(dǎo)原則[7]

該指導(dǎo)原則主要內(nèi)容有：①定義數(shù)據(jù)外推和兒科群體；②成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群的決策過程和可能限制外推的因素；③外推數(shù)據(jù)中的不確定性；④外推的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

外推即通過從既往研究人群中獲取的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)能夠支持醫(yī)療器械在新的兒科患者群體中的適應(yīng)證。數(shù)據(jù)外推分為完全外推和部分外推。完全外推是將現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)直接作為前瞻性兒科臨床數(shù)據(jù)，用于兒科器械有效性或安全性的判定。部分外推則是通過一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)模型將現(xiàn)有數(shù)據(jù)和兒科數(shù)據(jù)或前瞻性兒科臨床數(shù)據(jù)整合，用于兒科器械有效性或安全性的判定。此外，適當(dāng)時(shí)，可將一個(gè)兒科亞群的數(shù)據(jù)外推至另外一個(gè)兒科亞群。

外推的恰當(dāng)性與數(shù)據(jù)的科學(xué)性即現(xiàn)有成人數(shù)據(jù)和/或群體特征與預(yù)期兒科亞群的相似性、成人數(shù)據(jù)的質(zhì)量密切相關(guān)。數(shù)據(jù)外推應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注：①治療的成人疾病是否發(fā)生在兒科人群；②現(xiàn)有數(shù)據(jù)中用于評(píng)價(jià)器械的評(píng)價(jià)指標(biāo)是否與兒科人群相關(guān)；③器械的類型，植入或非植入器械；④成人和兒科人群使用的器械特性的差異；⑤器械在兒科人群中使用時(shí)，是否存在特定特征。外推的不確定性主要包括人為因素和生長(zhǎng)發(fā)育可能影響器械在兒科患者中的安全性；器械上市后，醫(yī)學(xué)實(shí)踐發(fā)生了變化，歷史數(shù)據(jù)可能與前瞻性收集的數(shù)據(jù)存在差異等。確定外推適當(dāng)時(shí)，利用已有數(shù)據(jù)如臨床研究、臨床文獻(xiàn)或登記研究多采用貝葉斯方法，將先驗(yàn)信息與當(dāng)前信息整合。

3 我國醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)定義及器械分類

3.1 醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的定義及途徑

醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)指為申請(qǐng)人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)等信息對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程[9]。對(duì)于申報(bào)器械有三條途徑對(duì)產(chǎn)品開展臨床評(píng)價(jià)：①列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)；②通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)；③通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

3.2 醫(yī)療器械的分類

在準(zhǔn)備開展數(shù)據(jù)外推工作之前，應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械的適用人群是否包括兒科人群對(duì)器械進(jìn)行分類：①兒科人群專用醫(yī)療器械，如嬰兒培養(yǎng)箱僅用于嬰兒的培養(yǎng)和護(hù)理；②成人專用醫(yī)療器械，適用人群僅限于成人帕金森病治療的植入式腦起搏器；③成人與兒科人群通用的醫(yī)療器械，如適用于成人和兒科的X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備，一般用于常規(guī)的臨床CT檢查。

4 數(shù)據(jù)外推

4.1 外推模式

借鑒美國FDA的經(jīng)驗(yàn)， 建議我國成人已有醫(yī)療器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群分為完全外推、部分外推和不進(jìn)行外推。兒科人群包括幾個(gè)兒科亞群，如早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童等，不同的兒科亞群之間在生理、心理和事物認(rèn)知度等方面亦存在差異。因此，確認(rèn)外推的目標(biāo)人群非常重要。如目標(biāo)人群與已知人群高度相似，可將現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)直接作為前瞻性兒科數(shù)據(jù)，用于兒科器械安全有效性證據(jù)的情形屬于完全外推。如目標(biāo)人群與已知人群間具有一定相似性，需通過科學(xué)的方法將現(xiàn)有數(shù)據(jù)和兒科數(shù)據(jù)整合，用于兒科器械安全有效性證據(jù)的情形屬于部分外推。不進(jìn)行外推即目標(biāo)人群與已知人群間不具相似性，不能進(jìn)行外推。數(shù)據(jù)外推一般發(fā)生在成人與兒科人群均可使用的醫(yī)療器械，兒科人群專用的醫(yī)療器械，不宜使用成人數(shù)據(jù)外推。在適當(dāng)?shù)那闆r下，可以將已有的成人數(shù)據(jù)及一個(gè)兒科亞群的數(shù)據(jù)外推至另一個(gè)兒科亞群。用于所有的兒科亞群應(yīng)分析不同亞群兒科人群之間的差異。此外，當(dāng)對(duì)于器械對(duì)于兒科人群或某個(gè)兒科亞群的疾病情況的發(fā)生、發(fā)展等尚不充分掌握時(shí)，會(huì)給數(shù)據(jù)外推帶來較大的不確定性。

數(shù)據(jù)外推的前提是已有臨床數(shù)據(jù)的合規(guī)性和科學(xué)性。合規(guī)是科學(xué)的前提，即數(shù)據(jù)來源是否符合相關(guān)法律法規(guī)的要求，如境內(nèi)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)首先應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。科學(xué)性主要包括數(shù)據(jù)的相關(guān)性及數(shù)據(jù)質(zhì)量?jī)蓚€(gè)方面。相關(guān)性應(yīng)體現(xiàn)在已有的成人數(shù)據(jù)與擬外推的目標(biāo)人群是否具有相關(guān)性：①是否用于相同的適用范圍，如輸液泵，注射泵類產(chǎn)品為臨床常用的輸液輔助裝置，主要用于精密輸注某些特殊藥物，通常適用于成人和兒科患者；②是否用于相同疾病的診斷或治療，如植入式迷走神經(jīng)刺激器通過植入的脈沖發(fā)生器間斷地發(fā)射電流脈沖刺激迷走神經(jīng)達(dá)到輔助治療成人和兒童藥物難治性癲癇的目的；③相同的測(cè)量部位；④相同的使用環(huán)境等。數(shù)據(jù)的質(zhì)量主要應(yīng)考慮已有臨床數(shù)據(jù)的充分性和合理性，如是否有充分的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型及評(píng)價(jià)指標(biāo)是否合理，是否運(yùn)用了可以直接驗(yàn)證醫(yī)療器械安全有效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。已有的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是否證明器械在真實(shí)世界使用情況時(shí)不低于當(dāng)前的行業(yè)水平，已有的成人使用的臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否可用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的長(zhǎng)期可靠性。如已有的成人臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量存在問題，不建議對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行外推。

數(shù)據(jù)在外推時(shí)應(yīng)充分分析評(píng)價(jià)不同兒科亞群之間的差異，如早產(chǎn)兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童之間有不同的生理和心理發(fā)育程度及事物的認(rèn)知程度。

4.2 外推的運(yùn)用

4.2.1 進(jìn)口產(chǎn)品境外已獲批兒科人群使用

對(duì)于已經(jīng)在境外獲批兒科人群使用的情形，可能有兩種情況，一種是境外僅批準(zhǔn)用于兒科人群，另一種是境外批準(zhǔn)可以用于成人和兒科人群。對(duì)于境外僅批準(zhǔn)用于兒科人群的器械，一般不使用成人數(shù)據(jù)外推，僅考慮境外兒科人群外推至境內(nèi)，在外推中應(yīng)參考《接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》[10]中相應(yīng)的條款要求。如不同國家或地區(qū)的人類遺傳學(xué)特征或人口學(xué)特征、疾病發(fā)生率、治療理念、醫(yī)療依從性等、還應(yīng)考慮境內(nèi)外對(duì)于兒科人群亞群的定義存在的區(qū)別，如我國定義18歲以下為兒科人群，美國FDA規(guī)定22歲以下為兒科人群。如上述方面均不存在差異，則可考慮接受境外兒科人群的臨床數(shù)據(jù)。若存在差異，應(yīng)提交針對(duì)境內(nèi)兒科人群的臨床數(shù)據(jù)。對(duì)于境外批準(zhǔn)用于成人和兒科人群的醫(yī)療器械，同上所述應(yīng)考慮境外數(shù)據(jù)外推至中國境內(nèi)人群時(shí)應(yīng)考慮的因素，如果經(jīng)分析評(píng)價(jià)后，存在的差異需要提交境內(nèi)人群數(shù)據(jù)時(shí)，為減少兒科臨床試驗(yàn)受試者數(shù)量，可以根據(jù)器械的實(shí)際特點(diǎn)或已有數(shù)據(jù)的科學(xué)性采用境內(nèi)成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群。

4.2.2 進(jìn)口產(chǎn)品境外未獲批兒科人群使用

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》、總局43號(hào)公告，境外申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交其注冊(cè)地或者生產(chǎn)地址所在國家（地區(qū)）允許該產(chǎn)品上市銷售的證明文件，如在境外未批準(zhǔn)兒科人群使用，則不應(yīng)申報(bào)兒科人群適用范圍。

4.2.3 國產(chǎn)產(chǎn)品有成人數(shù)據(jù)及部分兒科人群的臨床數(shù)據(jù)

若已有中國成人數(shù)據(jù)及部分兒科人群臨床數(shù)據(jù)，可根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況，如是否在成人人群與兒科人群存在相似性，將現(xiàn)有的臨床證據(jù)進(jìn)行整合。整合的前提是現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)質(zhì)量高，相關(guān)性好，可以獲得作為批準(zhǔn)兒科人群與成人的科學(xué)有效性證據(jù)。如植入式迷走神經(jīng)刺激器在臨床試驗(yàn)資料中提交成人與一定量的兒科人群的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)合已有的非臨床研究資料、動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)信息等，可獲得相應(yīng)兒科人群的適用批準(zhǔn)。

4.2.4 國產(chǎn)產(chǎn)品僅有成人數(shù)據(jù)

僅有中國成人數(shù)據(jù)，可考慮從以下幾個(gè)方面進(jìn)行決策：①疾病的診斷或治療在成人和兒科人群是否相似；②現(xiàn)有成人數(shù)據(jù)中用于評(píng)價(jià)器械的評(píng)價(jià)指標(biāo)是否與兒科人群相同或相似，如植入式人工耳蝸，用于重度和極重度感音神經(jīng)性聾的患者，用于兒科人群與成人的評(píng)價(jià)療效的詞表不同；③器械的使用部位或接觸方式在成人與兒童上是否相似，如果為植入器械，應(yīng)關(guān)注植入位置及持續(xù)時(shí)間在成人和兒科人群之間的差異；④成人和兒科人群使用的器械特性是否有差異，如輸注泵類產(chǎn)品，兒科人群需要更高的輸注精確度，且配套使用的耗材不同；⑤器械在兒科人群中使用時(shí)，是否存在特定特征；⑥成人和兒科人群之間的其他差異，如兒科人群的認(rèn)知度及配合程度會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)外推產(chǎn)生影響及差異會(huì)對(duì)器械安全有效性的影響。

如X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備，已有成人影像數(shù)據(jù)，擬利用成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群時(shí)，根據(jù)《X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[11]，應(yīng)明確使用的兒科群體的年齡段、體型、適用的部位、典型的劑量信息詳細(xì)闡述兒科人群的設(shè)計(jì)和功能，針對(duì)兒童應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)及對(duì)應(yīng)的緩解措施；針對(duì)圖像質(zhì)量和輻射劑量，提交相應(yīng)測(cè)試模體的圖像質(zhì)量和評(píng)估、用于圖像總質(zhì)量和劑量評(píng)估的協(xié)議和系統(tǒng)參數(shù)等，可以不提交兒科人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。同時(shí)應(yīng)為技師、放射醫(yī)生和臨床醫(yī)生、放射醫(yī)生提供兒童檢查的相關(guān)的指導(dǎo)和培訓(xùn)資料，使得設(shè)備用于兒科人群使用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)可控。

4.2.5 臨床評(píng)價(jià)資料的提交

根據(jù)臨床評(píng)價(jià)的三種途徑，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)擬申報(bào)器械的實(shí)際情況選擇臨床評(píng)價(jià)路徑，一般情況下，對(duì)于通過列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》產(chǎn)品，一般不需要提交臨床試驗(yàn)資料，對(duì)于通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的器械，如申報(bào)器械擬申報(bào)用于兒科人群的適用范圍，可優(yōu)先選擇已經(jīng)批準(zhǔn)的適用于兒童的同品種產(chǎn)品，再進(jìn)行差異性分析，進(jìn)而提交相應(yīng)的證據(jù)支持。如申報(bào)器械與選擇的同品種產(chǎn)品的差異在于適用范圍中兒科人群的增加，應(yīng)優(yōu)先考慮是否可以運(yùn)用已有的成人的臨床數(shù)據(jù)外推至兒科人群。通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的醫(yī)療器械，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮是否可用成人數(shù)據(jù)作為典型人群替代兒科人群，或者在成人數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上納入少量的兒科人群數(shù)據(jù)。

4.3 外推的方法

用于兒科人群的醫(yī)療器械的注冊(cè)申報(bào)，應(yīng)充分利用已有的非臨床證據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)合已有的成人數(shù)據(jù)，合理利用已有的數(shù)據(jù)進(jìn)行外推。借鑒美國FDA的指南文件，在確定外推使用適當(dāng)?shù)那闆r下，采用貝葉斯方法。貝葉斯方法使用貝葉斯原理，將先驗(yàn)信息與當(dāng)前信息整合在某個(gè)觀察指標(biāo)上，例如主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。在分析的過程中根據(jù)器械不同需要建立不同的模型。

5 小結(jié)

成人數(shù)據(jù)外推至兒科人群能最大限度地利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)，減少不必要的兒科人群臨床試驗(yàn)，從而促進(jìn)調(diào)動(dòng)生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)兒童用器械的積極性，用科學(xué)的方法保證兒科用器械的安全性、有效性的有效措施。

本文簡(jiǎn)述了美國成人用醫(yī)療器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群的相關(guān)要求，借鑒其經(jīng)驗(yàn)，從醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)角度初步探討我國成人器械數(shù)據(jù)外推至兒科人群，以期促建我國數(shù)據(jù)外推的開展。

與美國相比，我國尚無成人數(shù)據(jù)向兒科人群外推的相關(guān)指南文件，面臨許多困難。因此，在與國際接軌的同時(shí)，需要保障我國開展數(shù)據(jù)外推的科學(xué)性和可行性，同時(shí)需要審評(píng)團(tuán)隊(duì)與業(yè)界專家的通力合作，也需要相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜液推髽I(yè)研發(fā)人員的寶貴建議，以期在關(guān)鍵問題上達(dá)成共識(shí)，促進(jìn)兒科用醫(yī)療器械的發(fā)展，最終造福兒童。