無菌醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)中對(duì)滅菌資料探討

錢虹，儲(chǔ)云高上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心，上海市，200020

0 引言

醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)是審評(píng)機(jī)構(gòu)按照法定程序，依據(jù)規(guī)范性文件和標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的研究及結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的過程。醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌過程作為最終滅菌醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中非常關(guān)鍵的特殊工藝過程，其研究資料是醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料的重要組成部分，也是注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡(jiǎn)稱原食藥監(jiān)總局）在《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對(duì)滅菌資料進(jìn)行了具體要求：“① 生產(chǎn)企業(yè)滅菌：應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。② 終端用戶滅菌：應(yīng)當(dāng)明確推薦的滅菌工藝（方法和參數(shù)）及所推薦的滅菌方法確定的依據(jù)；對(duì)可耐受兩次或多次滅菌的產(chǎn)品”[1]。本文選取了采用多種滅菌方式的軟組織過線器套件作為示例產(chǎn)品，對(duì)不同滅菌資料的技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)分別進(jìn)行探討。

1 軟組織過線器套件

1.1 產(chǎn)品組成

軟組織過線器套件通常由軟組織過線器（包括手柄和彎鉤）和關(guān)節(jié)鏡用套管（以下簡(jiǎn)稱套管，包括本體與墊圈）組成，預(yù)期用于關(guān)節(jié)鏡手術(shù)中將縫線穿過軟組織。

圖1 軟組織過線器套件結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 Suture passer kit structure diagram

1.2 臨床應(yīng)用

手術(shù)中用手術(shù)尖刀片在入路處作一個(gè)小切口，用彎嘴止血鉗夾持關(guān)節(jié)鏡用套管的入路端，使入路端折疊，止血鉗沿切口插入，使關(guān)節(jié)鏡套管入路端進(jìn)入關(guān)節(jié)內(nèi)，釋放止血鉗，保留關(guān)節(jié)鏡用套管于原位作為軟組織過線器的入路使用。

通過旋轉(zhuǎn)軟組織過線器手柄頭使手柄與彎鉤連接，將2-0到1#號(hào)線之間PDS縫合線穿過手柄和彎鉤內(nèi)的穿線孔穿過軟組織，滾動(dòng)滾輪使PDS縫合線自彎鉤頭端送出，輔助軟組織的縫合，例如進(jìn)行Bankart病變修復(fù)、SLAP病變修復(fù)、關(guān)節(jié)囊轉(zhuǎn)變、關(guān)節(jié)囊重建修復(fù)等。

2 滅菌資料技術(shù)審評(píng)探討

依據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)提交的注冊(cè)申報(bào)資料描述，產(chǎn)品的不同部件采用了不同的滅菌過程，軟組織過線器手柄作為可重復(fù)部件可采用濕熱滅菌，軟組織過線器彎鉤部分為一次性使用部件采用輻射滅菌，關(guān)節(jié)鏡用套管為一次性使用部件采用環(huán)氧乙烷滅菌。下面針對(duì)采用不同滅菌方式的各組件滅菌資料的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行探討。

2.1 滅菌方法的選擇研究

醫(yī)療器械產(chǎn)品滅菌工藝的選擇是產(chǎn)品設(shè)計(jì)工藝研究的重要環(huán)節(jié)，產(chǎn)品設(shè)計(jì)時(shí)可充分借鑒YY/T 1265，YY/T 1267和YY/T 0884等標(biāo)準(zhǔn)；這些標(biāo)準(zhǔn)列出了各種特定材料對(duì)不同滅菌方法的兼容性。在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)過程中需考慮采用的滅菌方法與產(chǎn)品成品（包括包裝材料）的適宜性，分析滅菌方法是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品（包括包裝材料）產(chǎn)生影響，并確定最終采用的滅菌方法。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)需提交“滅菌方法選擇的研究”相關(guān)資料，并在資料中給出確定滅菌方法的依據(jù)。

2.2 可重復(fù)滅菌部件軟組織過線器手柄審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

軟組織過線器手柄由手柄主體（鋁合金材質(zhì)）、手柄頭（鋁合金材質(zhì)）和滾輪（高分子材料）組成，該組件預(yù)期被設(shè)計(jì)為可重復(fù)使用，可由醫(yī)療機(jī)構(gòu)消毒供應(yīng)中心負(fù)責(zé)使用前的清洗、消毒和滅菌。原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委發(fā)布的WS 310系列標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了清洗、消毒和滅菌處理方法，清洗、消毒和滅菌效果的監(jiān)測(cè)等要求。

雖然WS 310.2標(biāo)準(zhǔn)中已經(jīng)給出了推薦的清洗、消毒和滅菌方法和參數(shù)，但是作為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)該針對(duì)具體產(chǎn)品進(jìn)行方法和參數(shù)的驗(yàn)證。針對(duì)可重復(fù)使用的軟組織過線器手柄，企業(yè)研究資料中應(yīng)提交重復(fù)清洗、消毒和滅菌驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告和驗(yàn)證記錄。滅菌驗(yàn)證方案中需明確清洗、消毒和滅菌的重復(fù)次數(shù)及具體操作步驟，包括驗(yàn)證過程使用具體的清洗劑，濕熱消毒的溫度和時(shí)間，干燥的溫度和時(shí)間，以及濕熱滅菌的溫度、壓力和時(shí)間。滅菌驗(yàn)證記錄應(yīng)準(zhǔn)確記載驗(yàn)證過程的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，滅菌驗(yàn)證報(bào)告需闡述驗(yàn)證項(xiàng)目、驗(yàn)證方法、接受標(biāo)準(zhǔn)以及驗(yàn)證結(jié)論。同時(shí)對(duì)于由使用者在使用前進(jìn)行清洗、消毒和滅菌的產(chǎn)品或部件，企業(yè)應(yīng)將完成確認(rèn)的清洗、消毒、滅菌和干燥的具體操作步驟、參數(shù)及注意事項(xiàng)，重復(fù)使用次數(shù)等明確寫在使用說明書。

2.3 采用輻射滅菌的一次性使用部件軟組織過線器彎鉤滅菌工藝審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

軟組織過線器的彎鉤由主體（不銹鋼材料）和接頭（高分子材料）制成，采用單層Tyvek袋包裝，該組件預(yù)期被設(shè)計(jì)為生產(chǎn)過程中委托專業(yè)滅菌機(jī)構(gòu)采用鈷-60輻射滅菌，最終保證產(chǎn)品達(dá)到10-6無菌水平。輻射滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)采用輻射滅菌的彎鉤組件，企業(yè)需提交如下滅菌資料。

2.3.1 實(shí)施輻射滅菌過程的滅菌機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱：輻射滅菌機(jī)構(gòu)）選擇

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)查驗(yàn)委托的輻射滅菌機(jī)構(gòu)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、輻射安全許可證、質(zhì)量體系證書(ISO 9000/ISO 13485/ISO 11137)等資料，確認(rèn)委托單位資質(zhì)。了解輻射滅菌機(jī)構(gòu)是否按照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)的要求對(duì)輻射工程進(jìn)行了安裝鑒定、運(yùn)行鑒定，檢查其是否具有完善的產(chǎn)品合格放行管理文件、庫(kù)房管理文件、產(chǎn)品輻射技術(shù)指導(dǎo)文件，是否能提供劑量檢驗(yàn)輻射證明報(bào)告。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需提交所委托的輻射滅菌機(jī)構(gòu)的“資質(zhì)證書”等證明性材料。

2.3.2 建立最大可接受劑量

最大可接受劑量的建立需對(duì)產(chǎn)品成品的各個(gè)組成部件材料和包裝材料進(jìn)行充分系統(tǒng)的評(píng)估，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)可以依據(jù)組成部件材料的文獻(xiàn)資料，市場(chǎng)上同類產(chǎn)品的耐受滅菌劑量，以及包裝材料供應(yīng)商提供的文件資料等進(jìn)行綜合評(píng)估。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需提交“最大可接受劑量滅菌后產(chǎn)品性能設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案，驗(yàn)證報(bào)告和驗(yàn)證記錄”，以證實(shí)產(chǎn)品在最大可接受滅菌劑量下進(jìn)行滅菌，產(chǎn)品性能及包裝性能在其宣稱的有效期內(nèi)均滿足接受標(biāo)準(zhǔn)的要求。

2.3.3 建立滅菌劑量

按照GB 18280.2標(biāo)準(zhǔn)的要求建立滅菌劑量包括產(chǎn)品族的劃分、產(chǎn)品族中主產(chǎn)品的設(shè)計(jì)，建立滅菌劑量方法的選擇、建立滅菌劑量試驗(yàn)的實(shí)施。產(chǎn)品族的劃分和產(chǎn)品族中主產(chǎn)品的設(shè)計(jì)需按照GB 18280.2標(biāo)準(zhǔn)中4.2條款和4.3條款的要求形成單獨(dú)的文件。軟組織過線器彎鉤有多種規(guī)格，所有規(guī)格型號(hào)的包裝大小及包裝材料一致，產(chǎn)品組成材料一致。選取頭部結(jié)構(gòu)最復(fù)雜（頭部彎曲角度最大）的作為主產(chǎn)品。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)獲悉產(chǎn)品上或產(chǎn)品中存在的自然微生物群體的數(shù)量和輻射抗力，以確定滅菌劑量，該劑量應(yīng)能達(dá)到預(yù)先選定的無菌保證水平（SAL）。選擇滅菌劑量時(shí)可利用生物負(fù)載信息或由增量劑量實(shí)驗(yàn)獲得的信息；也可在證明其適合性后選擇25 kGy或15 kGy作為滅菌劑量。軟組織過線器彎鉤的劑量驗(yàn)證根據(jù)GB 18280.2 VDmax25方法進(jìn)行驗(yàn)證。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)醫(yī)療器械成品初始污染菌的監(jiān)測(cè)和水平進(jìn)行分析，依據(jù)GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)與委托的輻射滅菌機(jī)構(gòu)充分溝通研究后選擇合適的方法進(jìn)行滅菌劑量驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需提交“滅菌劑量驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告和驗(yàn)證記錄”，至少應(yīng)包括初始污染菌檢驗(yàn)報(bào)告、初始污染菌檢驗(yàn)的回收率報(bào)告、驗(yàn)證劑量檢驗(yàn)報(bào)告、無菌檢驗(yàn)報(bào)告以及無菌檢驗(yàn)驗(yàn)證報(bào)告。

2.3.4 劑量分布測(cè)試

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照指定裝載模式在產(chǎn)品裝載內(nèi)找出最小和最大劑量區(qū)域，并研究輻射的重復(fù)性，并將該信息用于常規(guī)輻射選擇劑量監(jiān)測(cè)位點(diǎn)。劑量分布測(cè)試應(yīng)在有足夠數(shù)量、有代表性的輻射容器內(nèi)進(jìn)行，以確定在輻射場(chǎng)中處于不同位置的輻射容器之間劑量分布的差異，特別在期望最大、最小劑量區(qū)及常規(guī)監(jiān)測(cè)位置的吸收劑量變化[2]。企業(yè)應(yīng)對(duì)所有的裝箱模式和輻射加工中運(yùn)行的各途徑做劑量分布試驗(yàn)，根據(jù)輻射技術(shù)條件要求和產(chǎn)品特點(diǎn)設(shè)計(jì)包裝箱，規(guī)定裝箱模式。產(chǎn)品應(yīng)按照規(guī)定的裝箱模式進(jìn)行裝箱，并在確定的劑量場(chǎng)下進(jìn)行產(chǎn)品輻射。確定輻射裝置內(nèi)產(chǎn)品在一定的裝箱模式、輻射條件下的劑量場(chǎng)分布情況，進(jìn)行劑量分布實(shí)驗(yàn)。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需提交“輻射滅菌劑量分布試驗(yàn)方案、報(bào)告和記錄”，明確吸收劑量分布（最小吸收劑量點(diǎn)的位置、最大吸收劑量點(diǎn)位置，劑量均勻度），產(chǎn)品裝載模式和運(yùn)行參數(shù)。

2.4 采用環(huán)氧乙烷滅菌的一次性使用部件關(guān)節(jié)鏡用套管滅菌工藝審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

關(guān)節(jié)鏡用套管由硅橡膠制成，采用單層Tyvek片材與吸塑盒包裝，該組件預(yù)期被設(shè)計(jì)為生產(chǎn)過程中由專業(yè)滅菌服務(wù)商采用環(huán)氧乙烷滅菌，最終保證產(chǎn)品達(dá)到10-6無菌水平。滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)采用環(huán)氧乙烷滅菌的關(guān)節(jié)鏡用套管，企業(yè)需提交如下滅菌資料。

2.4.1 環(huán)氧乙烷滅菌過程的滅菌機(jī)構(gòu)選擇（以下簡(jiǎn)稱：環(huán)氧乙烷滅菌機(jī)構(gòu)）

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)查驗(yàn)委托的環(huán)氧乙烷滅菌機(jī)構(gòu)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照，質(zhì)量體系證書（ISO 9000/ISO 13485/ISO 11135）等資料，確認(rèn)委托單位資質(zhì)。了解環(huán)氧乙烷滅菌機(jī)構(gòu)是否按照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)的要求對(duì)環(huán)氧乙烷滅菌設(shè)備進(jìn)行了安裝鑒定、運(yùn)行鑒定，檢查其是否具有完善的設(shè)備操作程序文件，所有用于監(jiān)視、控制、指示或記錄的儀器的校準(zhǔn)證書等。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需提交所委托的環(huán)氧乙烷滅菌機(jī)構(gòu)的“資質(zhì)證書”等證明性材料。

2.4.2 環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)

在進(jìn)行確認(rèn)之前，產(chǎn)品族的劃分和產(chǎn)品族中主產(chǎn)品的設(shè)計(jì)需按照GB 18279的要求形成獨(dú)立的文件。套管有多種規(guī)格，所有規(guī)格型號(hào)的包裝大小及包裝材料一致，產(chǎn)品組成材料一致。選取內(nèi)徑最狹長(zhǎng)的產(chǎn)品作為產(chǎn)品滅菌主樣品。選擇密度最大的產(chǎn)品作為滅菌確認(rèn)裝載，裝載尺寸固定，包裝形式與常規(guī)滅菌一致。套管采用半周期法進(jìn)行滅菌確認(rèn)，進(jìn)行一次短周期運(yùn)行、三次連續(xù)的半周期運(yùn)行、一次全周期運(yùn)行完成滅菌確認(rèn)。

（1）短周期運(yùn)行：選擇較短的暴露時(shí)間（遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于半時(shí)循環(huán)時(shí)間），按照標(biāo)準(zhǔn)要求放置EPCD與IPCD以及正常生產(chǎn)的產(chǎn)品，需明確表明IPCD與EPCD的制作方法以及選擇的理由，確保最終結(jié)果EPCD陽(yáng)性率高于IPCD陽(yáng)性率，且產(chǎn)品測(cè)試結(jié)果顯示無菌，證明產(chǎn)品的抗性低于PCD的抗性，同時(shí)也能確保滅菌過程所呈現(xiàn)的陰性是真實(shí)的而不是一個(gè)假陰性的結(jié)果，杜絕日常滅菌未達(dá)到無菌保證水平[3]。

（2）半周期運(yùn)行：按照標(biāo)準(zhǔn)要求放置EPCD與IPCD以及溫濕度監(jiān)控儀，運(yùn)行三次連續(xù)的試驗(yàn)，與日常滅菌所用的設(shè)定參數(shù)比，通常是降低一個(gè)或多個(gè)參數(shù)的設(shè)定值（如環(huán)氧乙烷濃度、溫度、濕度），結(jié)果為生物指示劑全部滅活，以保證常規(guī)滅菌能達(dá)到10-6無菌保證水平。

（3）全周期運(yùn)行：按照標(biāo)準(zhǔn)要求放置EPCD與IPCD以及溫濕度監(jiān)控儀，氣體暴露時(shí)間至少為半周期氣體暴露時(shí)間的2倍，通常是升高一個(gè)或多個(gè)參數(shù)的設(shè)定值（如環(huán)氧乙烷濃度、溫度、濕度），結(jié)果為生物指示劑全部滅活，且產(chǎn)品性能滿足要求。通常也可以多增加一個(gè)全周期運(yùn)行，以避免在日常滅菌過程中的意外情況發(fā)生（例如斷電等）。

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)需提交“環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)方案、確認(rèn)報(bào)告和記錄”，至少包括初始污染菌檢驗(yàn)報(bào)告、無菌檢驗(yàn)報(bào)告以及無菌檢驗(yàn)驗(yàn)證報(bào)告。技術(shù)審評(píng)時(shí)需重點(diǎn)關(guān)注滅菌過程參數(shù)，如預(yù)真空壓力、溫度、濕度、壓力、環(huán)氧乙烷純度及濃度、滅菌時(shí)間、解析時(shí)間和溫度[4]。

3 總結(jié)

醫(yī)療器械產(chǎn)品是設(shè)計(jì)出來的，建議企業(yè)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中充分考慮滅菌方法的選擇和滅菌供應(yīng)商的確定，并對(duì)產(chǎn)品滅菌過程進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證和確認(rèn)。特別需要強(qiáng)調(diào)的是委外滅菌的滅菌確認(rèn)應(yīng)該是醫(yī)療器械產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)與協(xié)議委托的滅菌機(jī)構(gòu)共同合作完成的，產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和質(zhì)量人員必須全程參與產(chǎn)品滅菌確認(rèn)過程研究。建議監(jiān)管部門根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和企業(yè)的質(zhì)量管理體系自我評(píng)估和核查評(píng)估情況，主動(dòng)對(duì)滅菌機(jī)構(gòu)進(jìn)行醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系延伸檢查，切實(shí)保證無菌醫(yī)療器械的滅菌過程的有效性和穩(wěn)定性。