HLA基因與常見(jiàn)自身免疫病相關(guān)性研究進(jìn)展①

杜 娟 姚新生 于紅松

(遵義醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，貴州省基因檢測(cè)與治療特色重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遵義563000)

自身免疫病(Autoimmune diseases，AIDs)是一組異質(zhì)性疾病，其病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多種多樣，女性多見(jiàn)，多呈慢性經(jīng)過(guò)，其特征是機(jī)體對(duì)自身成分發(fā)生細(xì)胞體液免疫應(yīng)答,患者血清中可檢測(cè)到高濃度的自身抗體或與自身組織起反應(yīng)的淋巴細(xì)胞。固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答都參與了AIDs的發(fā)生以及發(fā)展，其中適應(yīng)性免疫應(yīng)答在AIDs的發(fā)病過(guò)程中起了重要的作用。常見(jiàn)的AIDs包括：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、1型糖尿病、多發(fā)性硬化等。人類白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)系統(tǒng)是緊密連鎖的基因群，是目前已知人體最復(fù)雜的多態(tài)系統(tǒng)，其多態(tài)性決定了個(gè)體是否為AIDs的易感人群，HLA基因多態(tài)性及單倍型與自身免疫病的發(fā)生緊密關(guān)聯(lián)。它不僅涉及移植排斥反應(yīng)，也廣泛參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)。

1 HLA的結(jié)構(gòu)及功能

HLA復(fù)合體位于人類第6號(hào)染色體短臂上大約4 000 kb范圍內(nèi)，由一群密切連鎖的基因組成。HLA基因根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同分為Ⅰ類、Ⅱ和Ⅲ類基因區(qū)(見(jiàn)圖1)。經(jīng)典的HLAⅠ類基因包括HLA-A、B、C位點(diǎn)，編碼經(jīng)典的HLAⅠ類分子，表達(dá)于所有有核細(xì)胞表面，參與內(nèi)源性抗原提呈。非經(jīng)典的HLAⅠ類基因包括HLA-E、F、G、H、K、L位點(diǎn)。經(jīng)典的HLAⅡ類基因主要由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)構(gòu)成，編碼經(jīng)典的HLAⅡ類分子，主要分布于B細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面，參與外源性抗原的提呈和免疫調(diào)節(jié)。非經(jīng)典的HLAⅡ類基因包括HLA-DO、HLA-DM、LMP基因等。HLAⅢ類基因位于HLAⅠ和類HLAⅡ類基因之間，是基因分布密度最集中的一個(gè)區(qū)域，含有編碼補(bǔ)體成分C2、C4、B因子及熱休克蛋白等的基因，且多數(shù)參與炎癥反應(yīng)。

2 HLA與常見(jiàn)自身免疫病的關(guān)系

HLA亞型的不同導(dǎo)致表達(dá)的HLA分子中氨基酸不同，使其攜帶有不同HLA亞型的個(gè)體對(duì)外源性和內(nèi)源性抗原肽的提呈能力不同，導(dǎo)致某些個(gè)體成為自身免疫病的易感人群，在一定環(huán)境因素下，導(dǎo)致個(gè)體自身免疫病的發(fā)生。有些HLA亞型是風(fēng)險(xiǎn)基因，有些是保護(hù)基因，并且HLA位點(diǎn)和位點(diǎn)之間存在一定的相互作用，見(jiàn)表1。

圖1 HLA的結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 Structure of HLA

2.1乳糜瀉(Celiac disease，CD)與HLA的相關(guān)性 CD是攜帶有遺傳易感基因的個(gè)體因攝入含麩質(zhì)蛋白的谷物及其制品而誘發(fā)的自身免疫性腸病。歐洲人CD的發(fā)生率為1%[1]。HLA-DQ2(DQA1*0501-DQB1*0201)和HLA-DQ8 (DQA1*0301-DQB1*0302)基因單倍型幾乎出現(xiàn)于所有的乳糜瀉患者，但大部分?jǐn)y帶有HLA-DQ2和HLA-DQ8基因單倍型的個(gè)體并不發(fā)展為乳糜瀉，意味著還有未確認(rèn)的遺傳因素參與了乳糜瀉的發(fā)生[1]。DQA1*05：01 和 DQB1*02：01是最主要的風(fēng)險(xiǎn)基因[2]。Piancatelli等使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-序列特異性引物(Polymerase chain reaction-sequence-specific primer，PCR- SSP) 對(duì)HLA進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)DQ2.2和DQ2.5在摩洛哥CD患者出現(xiàn)的頻率較正常對(duì)照高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而DQ8在摩洛哥CD患者和正常對(duì)照之間出現(xiàn)頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。與HLA-DQ2.5/X(X指等位基因位點(diǎn)為非DQ2.5)雜合子個(gè)體相比，HLA-DQ2.5純合子個(gè)體具有更高的患CD風(fēng)險(xiǎn)，這是由于HLA-DQ2.5表達(dá)在抗原呈遞細(xì)胞表面并使其更有效地進(jìn)行麩質(zhì)提呈，DQB1*02純合子對(duì)CD嚴(yán)重程度的影響已被證實(shí)[3]。DR3-DQ2、DR7-DQ2基因單倍型與摩洛哥人CD有關(guān)[3]。Senapati等[4]發(fā)現(xiàn)HLA-DQ2.2(rs2395182等位基因T)、HLA-DQ2.2(rs7775228等位基因T)、HLA-DQ2.5(rs2187668等位基因A)、HLA-DQ4(rs4713586等位基因T)、HLA-DQ8(rs7454108等位基因T)可以增加患CD的風(fēng)險(xiǎn)。Bibbò等[5]發(fā)現(xiàn)乳糜瀉患者更常伴發(fā)其他自身免疫病，其中橋本甲狀腺炎排在首位，其次是1型糖尿病和牛皮癬，這種關(guān)聯(lián)可能是上述疾病有著共同的遺傳易感基因位點(diǎn)，比如HLA-DR3、DQ2，并且發(fā)現(xiàn)CD與慢性自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。

表1HLA介導(dǎo)的常見(jiàn)自身免疫病及相關(guān)的HLA等位基因及單倍型

Tab.1HLA-mediatedcommonautoimmunediseasesandtheirassociatedallelesandhaplotypes

Autoimmune diseasesHLA alleles and haplotypesCeliac diseaseDQ2;DQ2.2;DQ2.5;DQ4;DQ8;DR3-DQ2;DR7-DQ2;DQA1*05:01;DQB1*02:01; Systemic lupus erythematosusDRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01;DRB1*15:01/03-DQA1*01:02-DQB1*06:01;DRB1*01:02;DRB1*03:01;DRB1*08:01;DRB1*12:01;DRB1*15:01;DQA1*01:02;DQA1*01:04;DQA1*04:01;DQA1*05:01;DQB1*03:02;B*08:01;B*18:01;C*04:01;Rheumatoid arthritisDRB1*01:01;DRB1*01:02;DRB1*04:01;DRB1*04:04; DRB1*04:05;DRB1*04:08;DRB1*04:09;DRB1*10:01;DRB1*14:02;HLA-G;Ankylosing spondylitisB*07:02;B*13:02;B*27:02;B*27:04;B*27:05;B*27:07;B*40:01;B*40:02;B*47:01;B*51:01;A*02:01;C*12:02:02;Type 1 diabetesDRB1*03-DQA1*05-DQB1* 02;DRB1*0401/2/4/5-DQA1*0301-DQB1*0302;DRB1*04:05-DQA1*03:01-DQB1*02:02;DRB1*08:01-DQ A1*04:01/ 02-DQB1*04:02;DRB1*07:01-DQA1*02:01-DQB1*02:02;DRB1*13:01-DQA1* 01:02-DQB1*06:03;DRB1*04;DRB1*15;DRB1*16;DQA1*05:01;DQB1*02:01;Multiple sclerosisDRB1*01:01;DRB1*03:01;DRB1*08:01;DRB1*09:01;DRB1*13:02;DRB1*13:03;DRB1*15:01;DRB1*15:02;DQA1*01:01;DQB1*03:02;DPB1*03:01;A*02:01;B*38:01;B*44:02; B*55:01;

2.2系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythem-atosus，SLE)與HLA的相關(guān)性 SLE是一種累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，其特征在于產(chǎn)生抗核抗體，導(dǎo)致組織炎癥和器官損傷。目前已發(fā)現(xiàn)遺傳因素與SLE的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，尤其以HLA與SLE的關(guān)系最為密切。徐丹萍等[6]發(fā)現(xiàn)SLE患者外周血單核細(xì)胞中HLA-G分子較正常人表達(dá)量減少。Mitsdoerffer等[7]發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者單核細(xì)胞膜表面表達(dá)的HLA-G分子較正常人顯著降低，另外，1型糖尿病也有此現(xiàn)象。Rizzo等[8]對(duì)SLE患者和正常人對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：HLA-G第8個(gè)外顯子14 bp插入(+14 bp)等位基因頻率和純合子插入(14 bp+/+)基因型頻率都較正常對(duì)照顯著升高，而缺失純合子(14 bp-/-)基因型頻率較正常對(duì)照顯著降低，提示14 bp片段的多態(tài)性是SLE的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。HLA-DR3(DRB1 *03：01-DQA1 * 05：01-DQB1 * 02：01)和DR15(DRB1 * 15：01/03-DQA1 * 01：02-DQB1 * 06：01)是SLE的風(fēng)險(xiǎn)基因單倍型，且兩者存在一定的連鎖，DRB1*03：01、DQA1*04：01、DQA1 * 05：01、DQA1*01：02、B*08：01、B*18：01是SLE的風(fēng)險(xiǎn)基因，DRB1*01：02、DRB1*12：01、DQA1*01：04、DQB1*03：02、C*04：01是SLE的保護(hù)基因，HLA-DQB1位點(diǎn)rs9273448等位基因A也是SLE的一種保護(hù)性因素[9]。Fernando等[10]發(fā)現(xiàn)西班牙SLE患者與HLA-DRB1*03：01、DRB1*15：01、DRB1*08：01有關(guān)，日本SLE患者與DRB1*15：01有關(guān)，且HLA-DRB1 * 15基因亞型分布呈現(xiàn)地域差異，在歐洲人中常見(jiàn)的等位基因是HLA-DRB1 * 15：01，太平洋和東南亞人群常見(jiàn)的等位基因是HLA-DRB1 * 15：02，而在非洲人群中是HLA-DRB1 * 15：03。Bettencourt等[11]發(fā)現(xiàn)DRB1*13是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥共同的保護(hù)基因，DRB1*03是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力共同的風(fēng)險(xiǎn)基因，DRB1*09是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎共同的保護(hù)基因。

2.3類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)與HLA的相關(guān)性 RA是一種以關(guān)節(jié)滑膜增生和軟骨破壞為特征的慢性全身性自身免疫病，遺傳與HLA-DRB1關(guān)系最為密切，與RA相關(guān)的DRB1等位基因編碼的DR分子β鏈的第3高變區(qū)第70～74位氨基酸有著QKRAA(谷氨酸-賴氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸)、QRRAA(谷氨酸-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸)或RRRAA(精氨酸-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸)共同序列，其不僅增加了個(gè)體患RA的風(fēng)險(xiǎn)，而且還使個(gè)體表現(xiàn)為發(fā)病呈年輕化的趨勢(shì)，更嚴(yán)重的骨侵蝕和產(chǎn)生抗瓜氨酸化蛋白抗體(Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA)，此外RA患者關(guān)節(jié)炎骨破壞的嚴(yán)重程度與HLA-DRB1等位基因編碼的共同序列的數(shù)目呈正相關(guān)[12]。HLA-DRB1分子第11位氨基酸是亮氨酸或者纈氨酸則增加患RA的風(fēng)險(xiǎn)，第11位氨基酸是絲氨酸則減少患RA的風(fēng)險(xiǎn)[13]。陳佳喜等[14]發(fā)現(xiàn)RA患者外周血sHLA-G和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比正常人顯著降低，RA 患者用甲氨蝶呤治療后，HLA-G 的表達(dá)顯著升高。李長(zhǎng)紅等[15]發(fā)現(xiàn)RA患者與正常對(duì)照相比，HLA-G 14 bp插入/缺失等位基因及基因型頻率差異在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而RA抗核小 RNA蛋白(snRNP)抗體、抗組蛋白抗體陽(yáng)性患者與抗 snRNP 抗體、抗組蛋白抗體陰性患者相比，HLA-G 14 bp插入/缺失多態(tài)性分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，抗snRNP抗體陽(yáng)性組+14 bp等位基因與+14 bp/-14 bp雜合子基因型頻率較抗snRNP抗體陰性組顯著增加，抗組蛋白抗體陽(yáng)性組-14 bp等位基因與-14 bp/-14 bp純合子基因型頻率較抗組蛋白抗體陰性組顯著增加。Tokunaga等[16]發(fā)現(xiàn)歐洲人RA相關(guān)性最強(qiáng)的HLA-DR4亞型是DRB1 * 04：01，日本人RA相關(guān)性最強(qiáng)的HLA-DR4亞型是HLA-DRB1 * 04：05。Trier等[17]發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*04：01/04/05/08/09、DRB1*01：01/02、DRB1*10：01、DRB1*14：02是RA的風(fēng)險(xiǎn)基因。Achour等[18]應(yīng)用Taqman基因分型方法發(fā)現(xiàn)rs6457617(位于HLA-DQB1)TT基因型與突尼斯人RA的易感性有關(guān)，rs6457617*T-HLA-DRB1*04+單倍型明顯增加突尼斯人患RA的風(fēng)險(xiǎn)，rs6457617與HLA-DRB1存在著一定的連鎖，rs6457617T等位基因和TT基因型有著更高的抗環(huán)瓜氨酸抗體，而rs13192471(位于HLA-DRB1)與RA的易感性和嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。

2.4強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)與HLA的相關(guān)性 AS是一種致畸的慢性自身免疫系統(tǒng)疾病，主要影響脊柱和骶髂關(guān)節(jié)，其次還會(huì)影響外周關(guān)節(jié)和眼睛、腸道、皮膚等，漢族人群的患病率為0.2%～0.54%，男女患病比為(2～3)∶1[19]。遺傳以HLA-B27關(guān)系最為密切，HLA-B27通過(guò)分子模擬機(jī)制和蛋白錯(cuò)誤折疊參與 AS 的病理過(guò)程。Sheehan等[20]發(fā)現(xiàn)HLA-B * 27：05幾乎存在于所有種族中，推斷它可能是祖先型等位基因。高加索人與AS相關(guān)的主要亞型是HLA-B * 27：05和HLA-B * 27：02，亞洲人與AS相關(guān)的亞型主要是HLA-B * 27：04和HLA-B * 27：07，在地中海人群中是HLA-B * 27：02[21]。HLA-B*60與英國(guó)HLA-B27陽(yáng)性的AS患者有關(guān)[22]，HLA-B*60和HLA-B*61與臺(tái)灣HLA-B27陰性的AS患者有關(guān)[23]，HLA-B*39與日本HLA-B27陰性的AS患者有關(guān)[24]。目前發(fā)現(xiàn)了除HLA-B27以外與AS相關(guān)的基因：HLA-B*51：01、HLA-B*47：01、HLA-B*40：02、HLA-B*13：02、HLA-B*40：01，它們可以增加個(gè)體患AS的風(fēng)險(xiǎn)，HLA-B*07：02、 HLA-B*57：01可以減少患AS的風(fēng)險(xiǎn)[25]， 其中HLA-B*51是脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)也是白塞病的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此推斷可能有著共同的發(fā)病機(jī)制[19]。進(jìn)一步陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了除HLA-B位點(diǎn)以外和AS相關(guān)的基因：比如HLA-A*02：01、HLA-DPB1、HLA-DRB[25]。姜芳等[26]發(fā)現(xiàn)HLA-B27表達(dá)水平與基質(zhì)金屬蛋白酶(骨侵蝕重要蛋白水解酶家族)表達(dá)水平呈正相關(guān)，在亞洲人中主要以HLA-B*27∶04為主。代東發(fā)等[27]發(fā)現(xiàn)以 HLA-B*27∶04與AS的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，其次是B*27∶02、HLA-B*27∶05、B*27∶07。李苗等[28]發(fā)現(xiàn)HLA-B27可能會(huì)影響腸道菌群，進(jìn)而產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。Wang等[29]發(fā)現(xiàn)HLA-C* 12：02：02與臺(tái)灣AS有關(guān)。

2.51型糖尿病(Type 1 diabetes，T1D)與HLA的相關(guān)性 T1D屬于多基因遺傳性疾病，主要影響產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞并導(dǎo)致終身依賴于外源性胰島素。研究報(bào)道，DRB1*03-DQA1*05-DQB1*02(DR3-DQ2)和DRB1 * 0401/2/4/5-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302(DR4-DQ8)的兩種HLAⅡ類DR-DQ單倍型與T1D的發(fā)生顯著相關(guān)，特別是DR3-DQ2也與多種其他自身免疫性疾病有關(guān)[30]。楊麗等[31]發(fā)現(xiàn)T1D患者HLA-DRB1*04頻率較正常人高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HLA-DRB1 *15、HLA-DRB1*16是T1D的保護(hù)基因。Reinauer等[32]發(fā)現(xiàn)DRB1*03：01-DQA1 *05：01-DQB1*02：01 (DR3-DQ2)、DRB1*04-DQA1*03：01-DQB1*03：02 (DR4-DQ8)、DRB1*04：05-DQA1*03：01-DQB1*02：02、DRB1*08：01-DQ A1*04：01/ 02-DQB1*04：02 (DR8-DQ4)基因單倍型與T1D有關(guān)，DRB1*07：01-DQA1 *02：01-DQB1*02：02和DRB1*13：01-DQA1 * 01：02-DQB1*06：03是T1D的保護(hù)性基因單倍型，它在T1D人群中出現(xiàn)頻率較低。Fagbemi等[33]通過(guò)PCR-SSP基因分型方法發(fā)現(xiàn)DR3、DR3-DR4是T1D的風(fēng)險(xiǎn)基因單倍型，DQA1*05：01、DQB1*02：01是T1D的風(fēng)險(xiǎn)基因，DR3、DR3-DR4、DQA1*05：01、DQB1*02：01使得患T1D的風(fēng)險(xiǎn)增加3～14倍，DR4、DQB1*03：02、DQB1*06：02在T1D患者與正常對(duì)照組之間出現(xiàn)的頻率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。DQA1*05：01是T1D的風(fēng)險(xiǎn)基因，同樣的結(jié)論也出現(xiàn)在法國(guó)、巴西、西班牙T1D人群[33]。

2.6多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)與HLA的相關(guān)性 MS是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用的多基因遺傳性疾病，臨床特征以神經(jīng)脫髓鞘改變?yōu)橹?，且年輕女性多見(jiàn)。Shahbazi等[34]應(yīng)用PCR-SSP基因分型方法對(duì)伊朗MS患者與健康對(duì)照組研究發(fā)現(xiàn)：HLA-DRB1*15與IL-10的基因多態(tài)性與MS易感性相關(guān)，并且DRB1* 15等位基因與IL-10多態(tài)性的相互作用可能在MS的易感性中起重要作用。Moutsianas等[35]應(yīng)用Meta分析發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*15：01、HLA-DRB1*13：03、HLA-DRB1*03：01、HLA-DRB1*08：01、HLA-DQB1*03：02是歐洲人群MS的風(fēng)險(xiǎn)基因，HLA-A*02：01、HLA-B*44：02、HLA-B*38：01、HLA-B*55：01是歐洲人群MS的保護(hù)性基因，在DRB1*15：01存在的情況下HLA-DQA1*01：01對(duì)歐洲人群MS有著強(qiáng)烈的保護(hù)作用。Nakamura等[36]對(duì)HLA-DRB1進(jìn)行基因分型發(fā)現(xiàn)：DRB1*04：05、DRB1*15：01是日本人群MS的風(fēng)險(xiǎn)基因，DRB1*01：01、DRB1*09：01、DRB1*13：02、DRB1*15：02是日本人群MS的保護(hù)基因，HLA-DRB1*08：01在日本人群MS患者與正常對(duì)照之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)HLA-DRB1*04：05和緯度對(duì)日本人群MS疾病嚴(yán)重程度的影響研究發(fā)現(xiàn)：HLA-DRB1*04：05可以減少M(fèi)S患者大腦損傷情況和腦脊液IgG的異常程度，而高緯度與HLA-DRBI*0405有著相反的作用。Andlauer等[37]發(fā)現(xiàn)DRB1*15：01、DRB1*13：03、DRB1*03：01、DRB1*08：01、DPB1*03：01是德國(guó)人群MS的風(fēng)險(xiǎn)基因，A*02：01、B*38：01是德國(guó)人群MS的保護(hù)性基因。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，自身免疫病是一類涉及遺傳和環(huán)境的復(fù)雜疾病，從遺傳角度HLA基因與自身免疫病的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性，HLA基因通過(guò)影響基因表達(dá)水平最后導(dǎo)致個(gè)體發(fā)生自身免疫病，因此個(gè)體的HLA分型對(duì)于診斷和治療某種自身免疫病有著重要的意義。目前自身免疫病相關(guān)的HLA主要為經(jīng)典HLAⅡ類基因，部分HLAⅠ類基因區(qū)也有所涉及，尤其以HLA-G基因與自身免疫病的相關(guān)性研究的最多。隨著高通量測(cè)序的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)一個(gè)自身免疫病可能與多個(gè)HLA位點(diǎn)有關(guān)，一個(gè)HLA位點(diǎn)可能參與多個(gè)自身免疫病的發(fā)生，因此尋找自身免疫病特異的HLA位點(diǎn)以及各個(gè)自身免疫病共有的風(fēng)險(xiǎn)基因顯得尤為重要，這將對(duì)自身免疫病的發(fā)病機(jī)制、早期診斷和特異性治療提供理論依據(jù)。