芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭作用機(jī)制研究進(jìn)展*

趙齊飛 ，李紅蓉 ，尹玉潔 ，常麗萍 ，賈振華 ，3

（1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017；2.河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院，國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點學(xué)科，石家莊 050091；3.河北以嶺醫(yī)藥研究院，國家中醫(yī)藥管理局重點研究室，石家莊 050035；4.石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國家重點實驗室，石家莊 050035）

慢性心力衰竭（簡稱慢性心衰）是任何原因致心肌損傷引起心臟結(jié)構(gòu)或功能變化，并伴有心室充盈或射血能力受損的臨床復(fù)雜綜合征[1]。慢性心衰發(fā)病率高，死亡率高，是心血管事件鏈中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Braunwald曾提出心力衰竭是心血管疾病的最終戰(zhàn)場，是心臟病學(xué)領(lǐng)域的兩個頑固堡壘之一[2]。慢性心衰屬于中醫(yī)學(xué)“心積”“心水”范疇，在中醫(yī)脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)下研發(fā)的中藥復(fù)方制劑芪藶強(qiáng)心膠囊具有益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫的功效，對慢性心衰的治療具有顯著效果?，F(xiàn)代研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊具有強(qiáng)心、利尿、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，抑制炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、細(xì)胞凋亡和自噬，改善心肌能量代謝，促進(jìn)血管新生，改善內(nèi)皮功能，抑制心室重構(gòu)等作用。以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)探討芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的作用及機(jī)制，對提高中醫(yī)藥治療慢性心衰具有重要意義。

1 從脈絡(luò)學(xué)說探討慢性心衰病機(jī)特點

心肌病理性重構(gòu)是慢性心衰的重要發(fā)病機(jī)制，各種原因引起的心肌細(xì)胞死亡和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活是導(dǎo)致心衰進(jìn)展的關(guān)鍵病理過程[3]。中醫(yī)脈絡(luò)學(xué)說從“氣分”、“血分”和“水分”探討慢性心衰發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為營衛(wèi)由絡(luò)以通、交會生化失常，氣機(jī)升降出入異常，遷延日久致氣陽虛乏之氣分病變是該病發(fā)生的首要病理基礎(chǔ)；這與西醫(yī)學(xué)慢性心衰早期交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）過度激活，神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能異常具有同一性。氣陽虛乏，氣虛無以推動血行，陽虛失于溫煦，運血無力導(dǎo)致血分病變，血瘀絡(luò)阻是慢性心衰病程中關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)；這與西醫(yī)學(xué)神經(jīng)內(nèi)分泌因子過度激活損傷心血管，降低心功能，減少心排血量，增加外周阻力等血流動力學(xué)異常，引起肺淤血和體循環(huán)淤血類似。脈絡(luò)瘀阻日久，孫絡(luò)營衛(wèi)交會生化失司，氣化失常致津血互換障礙，過多津液不能回流聚于絡(luò)外發(fā)為“水分”病變引起水腫，這與西醫(yī)學(xué)慢性心衰液體潴留癥狀類似。氣血水相互膠結(jié)，瘀血既可直接瘀阻脈絡(luò)，導(dǎo)致水液循行障礙，亦可閉阻營衛(wèi)之氣運行，加劇營衛(wèi)氣化功能失常；水分病變又阻滯營衛(wèi)氣機(jī)，致血行異常，脈絡(luò)瘀阻；氣血水三者互患，形成惡性病理循環(huán)，終致心絡(luò)絡(luò)息成積。這與西醫(yī)學(xué)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)長期過度激活，直接損傷心臟及血管，導(dǎo)致心肌肥厚及心功能惡化，而惡化的心功能又進(jìn)一步加劇神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，如此形成惡性循環(huán)過程具有一致性。

2 脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)芪藶強(qiáng)心膠囊組方用藥

針對慢性心衰氣陽虛乏、絡(luò)瘀水停、絡(luò)息成積的病機(jī)特點，以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)提出了“氣血水同治分消”的治則，并確定了“益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫”的治法，在此基礎(chǔ)上研發(fā)了創(chuàng)新中藥芪藶強(qiáng)心膠囊組方。方中用黃芪、制附子為君藥，黃芪益氣升陽，以治氣陽虛乏之本，正如張秉成《本草便讀》認(rèn)為“黃芪之補(bǔ)，善達(dá)表益衛(wèi)，溫分肉，肥腠理，使陽氣和利，充滿流行”，兼以利水消腫；配以制附子益氣溫陽，固表止汗，對于氣虛陽弱，虛汗不止者尤其適用；另制附子入心、脾、腎經(jīng)，既溫通心腎之陽，亦溫運脾陽，力專溫陽強(qiáng)心，其性善走，升降出入，辛溫通絡(luò)，配伍人參亦可回陽救逆。臣以人參、丹參、葶藶子。人參大補(bǔ)元氣，助心肺通經(jīng)活血，人參與黃芪合用，黃芪偏補(bǔ)衛(wèi)氣，人參主益元氣，共奏補(bǔ)氣升陽，固表止脫之功；丹參活血化瘀，葶藶子瀉肺行水，三藥氣血水同治共用為臣藥。佐以香加皮強(qiáng)心利水消腫；澤瀉佐助葶藶子滲利臟腑經(jīng)絡(luò)水濕；紅花活血通絡(luò)，化瘀止痛，佐助丹參活血行血通絡(luò)脈；陳皮調(diào)暢氣機(jī)。使藥桂枝辛溫，引藥入絡(luò)，化瘀利水。諸藥合用共奏益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫之功[4]。

3 芪藶強(qiáng)心膠囊在慢性心衰中的作用及機(jī)制

芪藶強(qiáng)心膠囊用于治療慢性心衰，并于2014年納入中國慢性心衰治療指南[5]，對慢性心衰治療具有顯著療效，大量研究顯示該藥能降低慢性心衰患者N末端B型利尿鈉肽（NT-proBNP）水平，提高患者生活質(zhì)量和心功能[6]。一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照試驗顯示給予慢性心衰患者芪藶強(qiáng)心膠囊后較安慰劑組明顯降低了血漿NT-proBNP水平，此外芪藶強(qiáng)心膠囊治療組在NYHA心功能分級、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、6 min步行距離以及生活質(zhì)量等方面的改善均優(yōu)于安慰劑組[7]。劉樹峰等[8]在給予60例慢性心衰患者標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊12周后較標(biāo)準(zhǔn)治療組降低了血漿NT-proBNP、Tei指數(shù)，提高了心功能，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。向常清等[9]發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊能降低慢性心衰患者血清可溶性基質(zhì)裂解素2（ST2）和NT-proBNP水平，提高左室射血分?jǐn)?shù)和6 min步行距離。陳楓等[10]給予32例尿毒癥性心肌病患者常規(guī)治療加服芪藶強(qiáng)心膠囊后較對照組降低了左房前后徑、左室舒張末前后徑、室間隔厚度及左室后壁厚度，提高了LVEF，從而抑制了心室重構(gòu)，提高了心功能。芪藶強(qiáng)心膠囊提高慢性心衰患者心功能，防治慢性心衰，這與其增強(qiáng)心肌收縮力、利尿、抑制RAS等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活、抑制炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、細(xì)胞凋亡和自噬，改善心肌能量代謝，促進(jìn)血管新生，改善內(nèi)皮功能等作用密切相關(guān)。

3.1 強(qiáng)心作用 心肌適度收縮舒張泵出血液，并克服體循環(huán)和肺循環(huán)阻力以運輸血液，灌注周身組織，從而維持正常生命活動。慢性心衰時，心臟不能正常發(fā)揮其功能，表現(xiàn)出收縮或舒張功能障礙。研究表明芪藶強(qiáng)心膠囊具有增強(qiáng)心肌收縮力，改善血流動力學(xué)，提高心功能作用。李琳等[11]研究發(fā)現(xiàn)給予165例合用或未合用地高辛慢性心衰患者口服芪藶強(qiáng)心膠囊5～7 d后，升高了地高辛血藥濃度，說明該藥具有強(qiáng)心苷作用，能夠增強(qiáng)慢性心衰病人心肌收縮力。楊安仲等[12]給予慢性肺心病難治性心衰患者綜合治療基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊，較毒毛旋花苷K治療增強(qiáng)了心搏量及心排血量，提高了慢性心衰患者心功能。

3.2 利尿作用 心衰時心排血量不足和循環(huán)血容量再分布，觸發(fā)腎臟入球小動脈激活神經(jīng)內(nèi)分泌代償機(jī)制，如持續(xù)激活精氨酸血管加壓素（AVP），可上調(diào)腎臟水通道蛋白（AQP2）表達(dá)，增加集合管對水重吸收，從而引起水鈉潴留[13]。鄔真力等[14]研究發(fā)現(xiàn)與模型組大鼠相比，慢性心衰大鼠給予芪藶強(qiáng)心膠囊后心功能和血流動力學(xué)指標(biāo)明顯改善，尿量明顯增加，血漿AVP濃度降低，提示芪藶強(qiáng)心膠囊具有利尿作用。張健等[15]亦研究發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊能減輕慢性心衰大鼠水鈉潴留，提高心功能，且該作用與下調(diào)AQP2表達(dá)有關(guān)。

3.3 抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活 慢性心衰與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活密切相關(guān)。心衰時交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAS系統(tǒng)激活，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮等神經(jīng)激素和細(xì)胞因子通過循環(huán)內(nèi)分泌方式損傷心血管系統(tǒng)，同時，心肌和血管自身合成和分泌部分神經(jīng)激素與細(xì)胞因子，如去甲腎上腺素（NE）、AngⅡ、轉(zhuǎn)錄生長因子 1β（TGF-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、炎癥細(xì)胞因子等，造成心肌損傷，心功能受損[1]。研究表明芪藶強(qiáng)心膠囊能抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，抑制心室重構(gòu)，防治慢性心衰。馬柳一等[16]建立心梗后慢性心衰模型，經(jīng)側(cè)腦室泵入芪藶強(qiáng)心超微粉溶液4周，與模型組相比，治療組大鼠心功能明顯改善，下丘腦室旁核內(nèi)AngⅡ、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、血管緊張素Ⅰ型受體（AT1R）及血漿NE、血清NT-pro BNP水平明顯降低，結(jié)果表明芪藶強(qiáng)心膠囊可抑制下丘腦室旁核內(nèi)RAS，降低腎交感神經(jīng)活性，改善慢性心衰大鼠心功能。

3.4 抑制心室重構(gòu)

3.4.1 抑制心肌炎癥反應(yīng) 心梗后心室重構(gòu)直至進(jìn)展為慢性心衰是由多種細(xì)胞因子和趨化因子參與的細(xì)胞和分子水平的慢性炎癥反應(yīng)進(jìn)程[17]。心梗后，壞死細(xì)胞激活心肌和系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，在修復(fù)損傷的同時，可導(dǎo)致心肌過度纖維化和細(xì)胞凋亡，這種持續(xù)不良的炎性刺激加劇了心室重構(gòu)最終致慢性心衰[18]。因此，抑制炎癥反應(yīng)對延緩慢性心衰具有重要意義。Han等[19]研究表明給予心梗后心衰大鼠芪藶強(qiáng)心膠囊后較對照組降低了腫瘤壞死因子 α（TNF-α），白介素 6（IL-6），核因子 κB（NF-κB）和 κB α 磷酸化抑制劑（p-IκBα）蛋白表達(dá)水平，提示芪藶強(qiáng)心膠囊可通過NF/κB通路抑制心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)。秘紅英等[20]經(jīng)側(cè)腦室給予心梗后慢性心衰大鼠泵入芪藶強(qiáng)心溶液4周后，與對照組相比，給予芪藶強(qiáng)心后大鼠血漿前列腺素E2（PGE2）、TNF-α、IL-6 表達(dá)水平降低，心功能提高，提示芪藶強(qiáng)心膠囊能夠抑制炎癥反應(yīng)，延緩慢性心衰。

3.4.2 抑制心肌纖維化 心梗后神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，下調(diào)了抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（TIMPs），激活MMP，降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白形成纖維性間質(zhì)，增加了細(xì)胞基質(zhì)沉積，從而使梗死區(qū)擴(kuò)大，左室擴(kuò)張，心肌變薄，最終演變?yōu)槁孕乃21]。TGF-β1可以促進(jìn)膠原合成及上調(diào)MMP表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維化。李婭等[22]給予心梗后慢性心衰大鼠芪藶強(qiáng)心膠囊灌胃4周后，與對照組相比，提高了大鼠心功能，降低了MMP2、MMP9活性，提示芪藶強(qiáng)心膠囊抑制了心肌纖維化。Han等[19]發(fā)現(xiàn)給予心梗后慢性心衰大鼠芪藶強(qiáng)心膠囊4周后較對照組顯著降低了 TGF-β1，磷酸化 smad3（p-Smad3），膠原蛋白 I（collagen I），α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達(dá)水平，升高了磷酸化smad7（p-Smad7）蛋白表達(dá)水平，結(jié)果提示芪藶強(qiáng)心膠囊可通過TGF-β1/Smads通路抑制慢性心衰大鼠心肌纖維化。Shen等[23]切除小鼠雙側(cè)卵巢后構(gòu)建心梗模型，給予芪藶強(qiáng)心膠囊21 d后，與對照組相比，心肌纖維化區(qū)域減小，collagen I、collagenIII、α-SMA mRNA 及 TGF-β1 蛋白表達(dá)水平顯著降低，結(jié)果表明芪藶強(qiáng)心膠囊能延緩切除雙側(cè)卵巢小鼠心梗后病理性重構(gòu)，提示該藥可能抑制更年期婦女心梗后心肌纖維化。另外，Zhou等[24]研究表明芪藶強(qiáng)心膠囊能夠通過抑制IL-6下調(diào)AngⅡ誘導(dǎo)的大鼠心肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，從而抑制心肌纖維化。

3.4.3 抑制心肌細(xì)胞凋亡與自噬 心肌細(xì)胞凋亡導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺失是心衰代償期到失代償期的轉(zhuǎn)折點。心肌細(xì)胞自噬是心肌對壓力超負(fù)荷的適應(yīng)性反應(yīng)之一，然而自噬反應(yīng)異常也是心臟功能低下的原因之一。Zhang等[25]用異丙腎上腺素誘導(dǎo)小鼠心室重構(gòu)模型，與對照組相比，給予芪藶強(qiáng)心超微粉后，小鼠心肌組織Bcl/Bax比率顯著降低，提示芪藶強(qiáng)心膠囊能夠抑制心肌細(xì)胞凋亡，且該作用與上調(diào)過氧化物酶體激活物增殖受體（PPARγ）有關(guān)。Wang等[26]給予自發(fā)性高血壓大鼠芪藶強(qiáng)心膠囊1年后，與對照組相比，抑制了Bax、caspase3，結(jié)果表明芪藶強(qiáng)心膠囊可抑制自發(fā)性高血壓大鼠心肌細(xì)胞凋亡。Ye等[27]用芪藶強(qiáng)心膠囊分別聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）作用于壓力超負(fù)荷心肌肥厚大鼠，結(jié)果與對照組相比芪藶強(qiáng)心膠囊分別與二藥聯(lián)合后顯著抑制了大鼠心肌細(xì)胞自噬。Zou等[28]研究發(fā)現(xiàn)升主動脈縮窄術(shù)（TAC）2周后小鼠心肌細(xì)胞自噬水平?jīng)]有明顯增加，這可能是小鼠心肌肥厚的一個自適應(yīng)階段；但是TAC 4周后自噬明顯增加，這是小鼠的自適應(yīng)心肌肥厚發(fā)展成不適應(yīng)階段的時間點，從而表明過度的自噬促進(jìn)了壓力負(fù)荷過載引發(fā)的心肌肥厚向心力衰竭的轉(zhuǎn)變。對小鼠進(jìn)行TAC 4周期間，給予芪藶強(qiáng)心膠囊明顯抑制了心肌細(xì)胞自噬相關(guān)基因p53和LC3b的表達(dá)，這一現(xiàn)象說明芪藶強(qiáng)心膠囊能夠部分抑制慢性壓力負(fù)荷過載期間異常的心肌細(xì)胞自噬，從而抑制心臟重塑和心功能不全。

3.4.4 改善心肌能量代謝 心衰實質(zhì)上是由于心肌能量代謝異常，能量不足造成基因表達(dá)異常而引起的一種超負(fù)荷性心肌病。心臟是一個高耗能器官，通過脂肪酸、葡萄糖代謝，氧化磷酸化產(chǎn)生ATP以支持基本的能量代謝和維持泵功能[29-30]。線粒體是細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，成人心肌細(xì)胞中40%的細(xì)胞質(zhì)空間為線粒體[31]。Lin等[32]用芪藶強(qiáng)心超微粉作用于H9c2心肌細(xì)胞6、12和24 h后，與對照組相比，芪藶強(qiáng)心組H9c2細(xì)胞糖酵解水平升高，同時芪藶強(qiáng)心膠囊治療48 h后提高了H9c2細(xì)胞氧化代謝水平，線粒體耦聯(lián)，線粒體含量和16sRNA、SSBP1等線粒體生物合成相關(guān)基因表達(dá)，并激活了PGC-1α及其下游效應(yīng)物。該研究表明芪藶強(qiáng)心膠囊可通過激活PGC-1α增加線粒體含量和線粒體生物合成而提高心肌細(xì)胞能量代謝水平。Wang等[33]研究表明缺氧損傷心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞（CMECS）后，與模型組相比，給予芪藶強(qiáng)心超微粉后上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子 1α（HIF-1α），促進(jìn)了糖酵解，增加了CMECS葡萄糖利用度和ATP含量，從而改善CMECS能量代謝。常麗萍等[34]研究發(fā)現(xiàn)給予心梗后慢性心衰大鼠芪藶強(qiáng)心膠囊8周后，與對照組相比，治療組大鼠血清游離脂肪酸（FFA）和心肌組織n-6系多不飽和脂肪酸水平（PUFAs）明顯降低，提示芪藶強(qiáng)心膠囊能夠減輕慢性心衰大鼠脂肪堆積，提高脂質(zhì)代謝水平，防治慢性心衰。

3.4.5 促進(jìn)血管新生 心肌肥大和血管生成在心臟生理性生長過程中具有協(xié)同調(diào)控作用，但血流動力學(xué)超負(fù)荷和（或）心臟損傷后出現(xiàn)的協(xié)調(diào)性生長壓力的破壞，并伴隨著血管新生相關(guān)因子的下調(diào)，抑制了血管新生，加劇心衰進(jìn)展[35]。Wang等[36]誘導(dǎo)CMECS缺氧損傷后，與對照組相比，給予芪藶強(qiáng)心超微粉后增強(qiáng)了CMECS遷移、成管能力，上調(diào)了HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白表達(dá)水平，提示芪藶強(qiáng)心膠囊具有促進(jìn)血管新生的作用。Liang等[37]研究亦發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊能上調(diào)心梗后心衰大鼠心梗邊緣區(qū)VEGF mRNA表達(dá)水平，提示芪藶強(qiáng)心膠囊能夠促進(jìn)慢性心衰大鼠血管新生。

3.4.6 改善內(nèi)皮功能 慢性心衰狀態(tài)下血流動力學(xué)改變，外周血流對血管內(nèi)膜切應(yīng)力下降，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管壁發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)[38]。一氧化氮（NO）和內(nèi)皮素是微血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的重要血管活性物質(zhì)，VEGF是具有特異性和強(qiáng)活性的內(nèi)源性血管生成因子，對維持正常的血管功能具有重要作用。陳等給予50例擴(kuò)張型心肌病心衰常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊和通心絡(luò)12周，與常規(guī)治療組相比，降低了血漿NT-proBNP水平及左室舒張末內(nèi)徑，增加了6 min步行距離，改善了心功能；同時VEGF及NO水平明顯升高，提示芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合通心絡(luò)能改善擴(kuò)心病心衰病人心功能及血管內(nèi)皮功能[39]。吳相君等[40]給予556例擴(kuò)張型心肌病心衰患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊，與對照組相比，給予芪藶強(qiáng)心膠囊3個月后升高了患者血中NO含量，降低了內(nèi)皮素含量及可溶性血管內(nèi)皮黏附因子水平；且患者LVEF、FS明顯提高，LVEDD及LVESD降低，提示芪藶強(qiáng)心膠囊能夠通過調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)改善擴(kuò)心病心衰患者血管內(nèi)皮功能，提高心功能。

4 結(jié)語

以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)研制的芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭具有堅實的理論基礎(chǔ)和臨床療效，對提高中醫(yī)藥防治慢性心衰具有重要意義。同時，隨著研究技術(shù)的提高及研究領(lǐng)域的拓展，一方面，應(yīng)對芪藶強(qiáng)心膠囊進(jìn)行更深入的理論和臨床研究，使其從多靶點、多通道發(fā)揮藥理作用；另一方面，應(yīng)進(jìn)一步深化和拓展中醫(yī)藥對慢性心衰的治療作用，并為慢性心衰及心血管事件鏈中其他難治性疾病提供更廣闊的治療思路。