兒童藥物臨床試驗不良事件的倫理審查*

郭春彥，趙瓊姝，劉錦鈺，袁 靜，李志剛，王曉玲**，邰 雋**

(1 國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心，北京 100045 bch_ec@163.com；2 國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院科研處，北京 100045)

藥物臨床試驗的目的是確定試驗藥物的有效性和安全性。而藥物臨床試驗中出現(xiàn)的不良事件(Adverse Event, AE)則可能會給受試者造成較大的威脅與侵害，尤其是首次在兒童身上進行的試驗?；趦和茉囌叩奶攸c，同一診療方式用于不同年齡段兒童時，其疼痛和不適感以及不良反應發(fā)生的概率都會有所不同，因此兒童參與藥物臨床試驗的風險遠高于成年人。為了充分保障兒童受試者的權利，倫理委員會應對不良事件進行及時和實質性地審查，而如何審查臨床試驗過程中發(fā)生的不良事件，一直是倫理委員會的一個難點。本文針對某院藥物臨床試驗出現(xiàn)的不良事件進行分析，并參考國內外相關文獻，探討審查要素，從而保證兒童受試者得到較全面的安全保障。

1 AE的相關定義及分類

AE是指患者或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療存在因果關系[1]。即不良事件不一定與試驗藥物有關，因此其與藥物不良反應在概念上是有區(qū)別的。不良事件可以是原有癥狀、體征、實驗室異常的加重，也可以是新診斷的疾病、新的實驗室異常值等。按AE發(fā)生的嚴重程度，可分為嚴重不良事件(Serious Adverse Event, SAE)、重要不良事件(Significant Adverse Event)和非預期不良事件(Unexpected Adverse Event)，臨床試驗過程中發(fā)生的不良事件僅有一小部分為非預期不良事件。SAE是指臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等嚴重不良事件[2]。重要不良事件是指除嚴重不良事件外，發(fā)生的任何導致采用針對性醫(yī)療措施(如停藥、調整用藥劑量和對癥治療)的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常的不良事件。例如患兒參加某藥物臨床試驗后出現(xiàn)嘔吐，則屬于AE，若需要停止或減量使用試驗藥物，并進行對癥治療，則屬于重要不良事件；若癥狀加重，需要住院治療，則屬于SAE，若判斷為SAE則需立即上報倫理委員會以及相關部門審查。

非預期不良事件是指所發(fā)生的AE，在之前所有同類藥物的臨床試驗中均未報道過。尤其是“可疑的、非預期的嚴重不良反應(Suspected Unexpected Serious Adverse Research, SUSAR)”以及反復在不同受試者身上出現(xiàn)相同的非預期不良事件，倫理委員會均應特別關注，并要求研究者和申辦者收集整理相關信息，并對試驗藥物再次進行安全性分析。

2 案例分析

2.1 不需要報告?zhèn)惱砦瘑T會審查的案例

案例1：一名患兒參加某生長激素治療矮小癥的多中心、隨機、階段性治療對照研究，入組后發(fā)生空腹血糖升高。研究方案、研究者手冊以及知情同意書中均顯示該試驗藥物可能會使極少數(shù)患兒偶爾出現(xiàn)一過性高血糖。研究者判斷患兒空腹血糖升高與使用試驗藥物可能有關，屬于“預期的不良事件”，可繼續(xù)研究，并按醫(yī)囑定期復查。因此該案例不需單獨上報倫理委員會審查，只需在年度進展報告的AE附表中列出即可。

2.2 需要報告?zhèn)惱砦瘑T會審查的案例

案例2：一名患兒參加治療血友病的臨床試驗中，需在家中自行給藥，但因當天家中僅有患兒爺爺奶奶看護，在未充分了解如何使用試驗藥物的情況下，自行為患兒注射了超過規(guī)定劑量2倍的試驗藥物。研究者在最近一次的訪視中發(fā)現(xiàn)此問題，并對患兒進行了檢查和一定時期的觀察，沒有發(fā)現(xiàn)該患兒再次出現(xiàn)任何的不良反應，該案例應屬于“非預期不良事件”，研究者應以方案違背上報倫理委員會審查。

案例3：在一項治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥的隨機、雙盲、安慰劑、后續(xù)為開放標簽擴展研究的臨床試驗中，患兒入組3個月后出現(xiàn)多發(fā)性硬化復發(fā)并住院治療，研究者在患兒入院當天向倫理委員會上報SAE，經(jīng)倫理委員會審查，判斷該SAE的發(fā)生與試驗藥物有關，屬于預期的SAE，要求患兒停止現(xiàn)階段雙盲、安慰劑研究，并按照研究方案直接進入開放標簽擴展研究。

2.3 其他情況

案例4：在一項鑒別結核菌和輔助診斷結核病的臨床研究中，研究者上交本年度進展報告時，倫理委員會審查發(fā)現(xiàn)該研究本中心入組30例患兒，出現(xiàn)AE共計67例次，雖然研究者判斷與試驗藥物有關的AE僅為3例次，但研究整體出現(xiàn)的AE例次較多，且有9例次AE結局未知，因此要求該項目匯總和分類AE情況，并在下一次倫理會上進行審查。

3 兒童藥物臨床試驗不良事件的倫理審查要素

3.1 關注“兒童特殊性”

兒童處在生長發(fā)育的階段，與成年人的代謝不同，相比成年人，兒童參加藥物臨床試驗將承受更大的風險，尤其低齡兒童心理認知和發(fā)育水平較低，對其的治療措施和試驗程序執(zhí)行均需依靠研究者或監(jiān)護人。上述案例2，屬于“非預期不良事件”，是由于其監(jiān)護人的疏忽或是認知有限，使患兒暴露于風險中。另外，兒童參加臨床試驗的依從性也是導致出現(xiàn)AE的一大原因，例如某些針劑試驗，由于兒童的抵觸情緒未連續(xù)用藥或是上課無法用藥而出現(xiàn)疾病復發(fā)。還有如血友病患兒因體育課磕碰造成出血等情況，若試驗過程中出現(xiàn)此類AE，倫理委員會應建議申辦者或研究者制定對監(jiān)護人或患兒的關于該臨床試驗的指導手冊、要告知患兒堅持用藥以及用藥期間的注意事項。某些藥物臨床試驗需要患兒或其監(jiān)護人自行在家用藥，并填寫用藥日記卡，但由于低齡患兒的認知水平有限以及無法正確表達出現(xiàn)的癥狀或不適，往往造成日記卡中AE內容填寫不完整或是漏寫。因此倫理委員會應在初始審查項目時關注“兒童特殊性”：① 若是涉及需要低齡兒童配合填寫日記卡的項目，應要求研究者或申辦者設計出適宜低齡兒童理解的填寫方式，例如以笑臉哭臉判斷疼痛程度，并培訓監(jiān)護人如何觀察和記錄患兒服用試驗藥物后的情況。② 由于兒童仍處在生長發(fā)育階段，機體代謝在不同年齡兒童中具有多態(tài)性，因此嚴重AE可能造成兒童組織器官損害或是生長發(fā)育遲滯等問題，若試驗藥物出現(xiàn)了影響患兒生長發(fā)育的情況，倫理委員會則應要求立即終止該臨床試驗，并要求研究者和申辦者密切關注患兒AE的進展。

3.2 關注AE的收集、記錄及描述

AE收集的起始，定義中是指“服藥后”。一般我們收集AE正確的起始時間是在知情同意書簽署完之后。AE收集的終點時間，一般建議無相關性的AE/SAE，收集至結束治療后28天內；有相關性的AE收集至結束治療后6個月內；有相關性的SAE則無期限。記錄AE應該使用醫(yī)學術語，優(yōu)先使用醫(yī)學診斷。如果多項癥狀、體征和實驗室結果異常可歸屬于一種疾病或者損害的表現(xiàn)，則將此作為一個不良事件；如無法明確診斷，則使用癥狀或體征進行表述，當后期診斷明確時，對記錄進行更新，以診斷取代之前的癥狀或體征[3]。AE一直是倫理委員會審查的難點，因其嚴重程度低于SAE，在核查中經(jīng)常出現(xiàn)漏報的情況，造成研究不規(guī)范。倫理委員會獲知AE的途徑一般都是通過臨床研究年度進展報告，而非研究者主動上報，因此往往是累積了一年的AE一并遞交給倫理委員會，造成審查困難。倫理委員會在審查AE時通常會關注如下要素：① AE發(fā)生的頻次和嚴重程度；② AE是否非預期；③ 與試驗藥物的關系；④ 采取的措施；⑤ AE的轉歸。若預期的AE發(fā)生頻次和嚴重程度都高于試驗藥品資料記錄，或是非預期不良事件反復發(fā)生，倫理委員會應要求申辦者或研究者修改研究方案和知情同意書，或終止該臨床試驗。上述案例4中，倫理委員會在審查時要求研究者將所列AE匯總分類，以知情同意書簽署為時間點，并確定同一患兒出現(xiàn)的所有癥狀是否可歸屬于一種疾病以及確認9例次結局未知的無相關性的AE是否收集至結束治療后28天，同時要求匯總其他中心AE情況，并進行分析。

3.3 關注“SAE”的報告

倫理委員會應對內部發(fā)生的SAE進行及時和實質性地審查，SAE也是倫理審查關注的重點內容。申辦者或研究者經(jīng)常把重點放在方案的設計和具體實施上，忽略了AE尤其是SAE的風險預判、防控機制及處理報告程序，比如預期的SAE類型、降低預期SAE風險的措施、發(fā)生SAE的診療措施、揭盲程序以及終止研究的規(guī)定等[4]。

在研究者提交SAE報告及倫理審查過程中，還經(jīng)常會出現(xiàn)以下問題：

①SAE提交滯后或漏報：實際研究中可能會因為受試者不能按時隨訪，或訪視時受試者未能正確理解和回答研究者的詢問[5]，而造成獲知患者SAE的時間滯后，可能會導致部分風險信號未能及時發(fā)現(xiàn)[6]，尤其是兒童受試者，因其不能自主表達，而帶其隨訪的人員有時并不是父母，而是爺爺奶奶，無法說清楚或是并不了解患兒的情況，因此可能會出現(xiàn)漏報，這也使得研究者和倫理委員會不能夠及時獲取信息，從而增加患兒的潛在研究風險。2018年國家藥品審評中心出臺了《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》[7]，要求根據(jù)嚴重不良事件的性質(類別)按相應時限向國家藥品審評機構快速報告，說明相關部門已開始關注此類情況。

②未能提交參研中心SAE情況：多中心臨床研究往往申辦者只向組長單位提交分中心SAE情況。但根據(jù)《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》要求：申辦者需要將SAE同時向涉及同一藥物的臨床試驗的其他研究者通報[2]。同時還應收集各中心SAE情況，定期向所有研究者及研究機構的倫理委員會匯報。

③SAE報告內容填寫不完整或不規(guī)范：研究者在填報SAE時僅限于對SAE的描述，而忽略了患兒的基礎疾病、試驗藥物的用法用量等與SAE發(fā)生原因相關的要素，研究者往往只填寫判定結果，并未說明具體判斷依據(jù)，導致在倫理審查時沒有充分的信息判斷SAE的發(fā)生原因， 而影響倫理審查結果的及時性和準確性。

3.4 關注“SUSAR”的報告

對于預期不良事件的處理，方案中一般都會有明確的應急處理措施。但對于非預期不良事件的發(fā)生，風險受益比往往無法在第一時間明確，因此方案中應急處理措施是欠缺的、不完善的，倫理委員會需要根據(jù)發(fā)生的頻率、嚴重程度對研究的風險受益比慎重做出判斷，并從保護兒童受試者的利益出發(fā)，給出相應的審查意見[8]。兒童臨床試驗中常因兒童自身原因出現(xiàn)一些“非預期事件”，例如患兒在臨床試驗期間因上呼吸道感染而住院，或是因外傷進行手術等，這些“非預期事件”屬于嚴重不良事件，雖然與試驗無關，但倫理委員會仍需考慮該事件是否會增加受試者的風險，因此需關注如下問題：① 如果患兒反復出現(xiàn)呼吸道感染或是其他疾病，那么是否適宜參加臨床試驗？② 某些血友病患兒因外傷手術住院，是否會影響其臨床試驗結果？同時倫理委員會還需關注SUSAR，SUSAR是可疑的、非預期的SAE，《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》規(guī)定“申請人在藥物臨床試驗期間，判斷與試驗藥物肯定相關或可疑的非預期且嚴重的不良反應，均需要按本標準和程序以個例安全性報告的方式快速報告[7]?！蔽闹小翱隙ǖ摹薄翱梢傻摹?，會聯(lián)想起AE相關性的五分法和七分法，如可能無關就應歸到可疑了。因此倫理委員會在審查此類報告時應該主要考慮原方案是否增加了受試者風險，是否需要重新修訂方案和知情同意書，風險受益比是否仍然合理等與受試者密切相關等問題。

3.5 區(qū)別“本中心AE”與“其他中心AE”

本中心發(fā)生的AE，需要研究者和倫理委員會進行充分的審查與分析，并提出相應的解決措施或防范措施，必要時應建議重新修訂方案。尤其是SAE，應盡快組織倫理委員進行審查，并在最近一次的倫理審查會上進行通報審查，如有必要應組織緊急會議審查。但在實際工作中，其他中心的SAE報告占據(jù)了倫理委員會收到的SAE報告的絕大多數(shù)。其他中心的SAE報告通常只有一張“嚴重不良事件報告表(SAE)”，而缺乏其他相關信息讓本機構研究者和倫理委員會做出有意義的判斷。目前來看，研究者和倫理委員會并不被要求評估其他中心的個案不良事件[1]。但作為組長單位，應注意收集外部SAE情況，若出現(xiàn)多例重復SAE或是多例SUSAR，組長單位倫理委員會應要求申辦者或研究者匯總全部中心情況，提交安全性報告。

因此，倫理委員會在審查兒童臨床試驗中出現(xiàn)的AE時，應特別關注“兒童特殊性”，要充分考慮AE是否會影響兒童的生長發(fā)育。同時倫理委員會還需關注“非預期事件”，尤其是非預期的不良事件和嚴重不良事件，無論該事件是否與試驗相關，均需要考慮是否會增加兒童受試者的風險。對于反復出現(xiàn)的“非預期不良事件”，倫理委員會有權要求研究者、申辦方或數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會收集和提供更多的信息，進行匯總分析，并上交倫理委員會審查。

AE是所有臨床研究中重點關注的安全性數(shù)據(jù)，在制定方案時，應闡明AE的定義，統(tǒng)一各中心研究者對AE報告的執(zhí)行標準。但是實際臨床研究中可能會出現(xiàn)各種難以預測的情況，尤其是兒童臨床研究，因此倫理委員會應考慮臨床醫(yī)生和患兒的可操作性，并給出較為具體形象的規(guī)定，并要求申辦者或研究者做好關于AE報告要求的培訓，提高AE報告原始數(shù)據(jù)質量，減少后期數(shù)據(jù)質疑數(shù)量，確保受試者的持續(xù)安全性和研究的科學性。