2018年意大利拓展性同情使用倫理指南介紹*

王助衡，王衛(wèi)糧,趙婷婷，陳媛媛，惠 慧，薛阿利

(1 首都醫(yī)科大學大興教學醫(yī)院重癥醫(yī)學科，北京 102600，1147070617@qq.com；2 首都醫(yī)科大學大興教學醫(yī)院骨科，北京 102600；3 北京市良鄉(xiāng)醫(yī)院普外科，北京 102401；4 成都市第三人民醫(yī)院病理科，四川 成都 610031；5 大連市中心醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116033；6 瑞安市人民醫(yī)院風濕免疫科，浙江 溫州 325200)

拓展性同情使用,也稱拓展性臨床試驗,是指在一些情況下，經(jīng)臨床學科申請，醫(yī)療研究機構倫理委員會審議批準，根據(jù)初步研究依據(jù)允許在開展臨床試驗的機構內(nèi)，給臨床急需的其他適應癥患者擴展使用尚未得到批準上市的臨床試驗藥物。2017年底國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法》(征求意見稿)。2018年3月BMCMedicalEthics雜志刊登了《意大利拓展性同情使用倫理指南》(https://doi.org/10.1186/s12910-018-0263-8)。本文將詳細介紹該指南的內(nèi)容，以期為我國相關工作提供參考。

1 背景

同情使用(Compassionate Use，CU),也稱拓展性應用(本文稱“拓展性同情使用”)，是指使用尚未得到上市批準的臨床試驗藥物來治療患者。歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)將其定義為將尚處在臨床研究階段還未獲得上市批準的藥物用于治療患者。目前，在總共28個歐洲國家(或地區(qū))中18個(64%)已經(jīng)頒布了專門的拓展性同情使用的法規(guī)和程序。

意大利政府于2003年5月8日頒布了《臨床試驗應用治療藥物法》。該法規(guī)定臨床研究之外使用尚未得到上市批準的試驗藥品的3個情形：對于嚴重的疾病沒有有效的治療方案；或罕見的疾??；或病情惡化致使患者生命垂危。對于第三個情形，即“病情惡化致使患者生命垂危”必須滿足以下3個條件之一：旨在評估藥物有效性的第3期臨床試驗正在進行或已經(jīng)完成；當疾病使患者的生命處于危險狀態(tài)的特殊情況下，可以使用只完成了2期臨床試驗的藥物；現(xiàn)有的試驗數(shù)據(jù)足以對藥物的有效性和耐受性形成有利的意見。最后，必須有倫理委員會的評估意見醫(yī)療機構才可以提出CU的要求，即所有的拓展性同情使用在實施之前必須獲得倫理委員會的批準。目前只有美國、西班牙和意大利等少數(shù)國家要求拓展性同情使用必須獲得倫理委員會的批準。我們(原文作者Ludovica De Panfilis等，下同)認為，對于CU需要進行強制性倫理審查主要基于以下兩點考慮：①CU可能涉及重要的研究內(nèi)容; ②CU是基于使用未經(jīng)證實安全性和有效性的藥物，因此更需要對風險受益率進行評估。倫理委員會對臨床提出CU請求應納入快速審議程序，并給予可行性建議和指導。對缺乏充分研究證據(jù)、風險較大、影響因素眾多而且不斷變化的個案做出臨床抉擇和倫理審議裁決，不僅對于臨床，而且對機構倫理委員會都是一個巨大的挑戰(zhàn)。

《赫爾辛基宣言》提供的依據(jù)是：在個體患者的治療中，在沒有被證實的治療方法或已被證實的治療方法無效的情況下，醫(yī)生在尋求專家意見的基礎上，出于挽救生命、重建健康、減輕痛苦或提供希望的目的，并得到患者或法定授權代表的知情同意后，可以使用未經(jīng)證實或授權的治療措施。隨后應當開展臨床研究對這些治療措施的有效性和安全性進行評價，必須記錄所有的新信息，并在適當情況下將其公布。正如宣言所述，患者的知情同意、自由權利和生活質量是重要內(nèi)容?？偟膩碚f，盡管患者的個體差異和疾病的不確定性對治療結果起著決定性的作用，我們還是可以將CU相關的倫理問題追溯到三個經(jīng)典的醫(yī)學倫理原則：公正、仁慈和自治。

在這項研究中，我們將報告一個回顧性分析的結果，即意大利勒佐艾米利亞大區(qū)倫理委員會對于一位名叫阿維拉姆的默克爾細胞癌患者實施CU請求的倫理評價。該倫理委員會在研究了大量CU請求之后進行了專題研究并最終形成了討論意見。在2015至2016年間，該倫理委員會收到了86項CU申請。勒佐艾米利亞大區(qū)2016年的人口基數(shù)為533827人。所有這些申請都得到了該倫理委員會的批準，盡管其中一些存在較為明顯的問題。此外，還與意大利其他倫理委員會共享大量的CU請求。回顧性分析發(fā)現(xiàn)博洛尼亞大學醫(yī)院倫理委員會在2010至2015年間收到了610個CU請求，其人口基數(shù)為873471人。

我們應用通用的倫理分析量表(表1)，通過研究一個具體的案例，探討CU相關的倫理和道德問題。在復雜的臨床情境中當存在價值沖突時要做出正確決定往往會陷入倫理窘境。更具體地說，窘境是當一個人必須在兩個或多個相互排斥的行為之間做出選擇時遭遇無法避免的選擇決策矛盾，即選擇一個必然導致放棄另外一(或多)個行為。倫理窘境的特征是做出決定的依據(jù)為涵蓋倫理和價值的道德評價。

表1 倫理分析表

面對這樣的窘境我們選擇應用倫理分析法來尋找解決它的路徑。

倫理分析的方法具體如下：

分析倫理委員會關于案例討論會議的錄音。

通過5次半開放式的訪談深入探討會議上出現(xiàn)的重要問題，這5次訪談的對象分別為提出CU申請的腫瘤專家、緩和醫(yī)療專家和3名倫理委員會委員。我們在分析了倫理委員會的會議錄音后選擇了這位緩和醫(yī)療專家和在倫理討論中起重要作用的委員作為訪談對象。在訪談開始前，我們獲得了所有參與者的書面知情同意書。

倫理委員會的會議和訪談過程均被完整地錄音并逐字紀錄。本研究采用定性分析的標準方法對轉錄的文字進行分析并制定整個分析流程。

研究人員(潘菲里斯)逐字地轉錄了訪談內(nèi)容并與其他研究者分享轉錄的文本，以便他們能夠熟悉訪談的文字內(nèi)容。研究者在備注中寫下自己的評論和當時的想法。

研究者先擬定提綱，然后獨立地審查文本，將對應的內(nèi)容分配給相應的標題。

所有的研究者再共同重新確定提綱以提高需要討論問題的一致性。

訪談中得出的主要議題見表2。

這項研究得到了勒佐艾米利亞圣瑪麗亞諾瓦倫理委員會的批準(計劃書2016/0028509，2016年11月30日)。這項研究的主要目的是進行臨床/倫理決策分析，對于具體的倫理和臨床問題提出指導意見。本研究的次要目的是促使擬提出CU申請的醫(yī)師在正式申請之前進行道德自評和對如何申請CU提出初步的推薦意見。

表2 訪談中出現(xiàn)的主要議題

2 個案研究

2.1 提出CU申請的過程

意大利勒佐艾米利亞大區(qū)倫理委員會接到了一位腫瘤學專家使用Avelumab(商品名Bavencio)治療一名默克爾細胞癌患者(年齡65～69歲)的CU申請。提出申請時，患者狀態(tài)良好但疾病正在進展而且沒有其他治療選擇。該腫瘤學專家所在醫(yī)院的藥劑科認為這名患者的情況不符合意大利2003年頒布的《臨床試驗應用治療藥物法》所規(guī)定的臨床研究之外使用尚未得到上市批準的試驗藥品的法定情形。因此，該倫理委員會特意征求了意大利藥品管理局的意見。意大利藥品管理局認為醫(yī)院藥劑科的判斷是正確的。盡管如此，腫瘤科主任還是堅持提交了CU申請并請求倫理委員會給予審查。

倫理委員會受理了這個申請，并組織召開了一個正式的會議。提出申請的腫瘤學專家也應倫理委員會的要求參加了這個會議。會上不僅對相關的倫理和臨床問題進行了全面的評估，而且還深入討論了監(jiān)管方面的方法和流程。

會上發(fā)現(xiàn)，盡管有一些臨床證據(jù)的支持，但目前沒有證據(jù)證明這種藥物的有效性和安全性，因此委員會決定進行詳細審查。提出申請的腫瘤學專家稱該患者已經(jīng)充分了解了該藥物的相關信息以及倫理委員會正在審查并可能批準這個治療的情況。但是隨著會議和調(diào)查的深入，委員會發(fā)現(xiàn)腫瘤學專家再給該患者介紹這種藥物時使用了“唯一的選擇”這樣的詞語，而且他還告訴患者“獲得倫理委員會的批準是你可以使用這種藥物的唯一途徑”。在會議進行期間，患者正在等待答復，這種情況會不可避免地影響委員們的決定。因此，會議只集中討論以下中心問題：是否違背倫理原則以及原則間的平衡；尋求一種既能滿足臨床需要有可以保障道德利益的解決方案；如何對CU的定義進行修改以使其更具可行性。

面臨的倫理窘境可以概括如下：批準CU的唯一理由是基于患者所報的希望是正確的嗎？或者說，只要以保護患者為目的就可以使用未經(jīng)證實的藥物并對此免責真的具有倫理上的辯護嗎？(這種做法和可能會給患者造成“有希望”的假象)。

下面的倫理分析旨在闡釋倫理委員會謹慎的審議過程和最終做出的具有積極意義的決定。

2.2 討論與倫理分析

該倫理委員會對這個充滿爭議的CU申請進行了嚴謹慎重的討論。雖然倫理委員會最終做出了決定，但因為存在倫理窘境，內(nèi)部仍存在較大分歧。討論的內(nèi)容涵蓋臨床、倫理和相關策略，具體內(nèi)容如下：①治療的有效性和安全性以及患者的生活質量；②清晰、有效、充分的溝通；③擁有希望的權利；④緩和醫(yī)療的作用。倫理分析按照以下步驟進行：倫理沖突分析；治療潛在的風險；做出選擇的正當性。

2.2.1 評估藥物的有效性和安全性保障患者的生活質量

對于訪談的深入分析顯示，這個針對轉移性默克爾細胞癌患者使用Avelumab的CU申請的依據(jù)是一個納入88例患者的單組、開放式的、單中心的、由該藥物生產(chǎn)廠商資助的2期臨床研究(JAVELIN Merkel 200)。在訪談時，這項研究的結果還沒有發(fā)表在同行評審的科學期刊上，而只是在最近的美國臨床腫瘤學會議公開了它的摘要。這個摘要并沒有報告統(tǒng)計學結論和全體患者的臨床結局，而只報告了替代研究終點的結果：Avelumab的無進展生存期為2.7個月而傳統(tǒng)化療只有61天；唯一明顯的優(yōu)勢是提高了6個月的持久應答率(29.1%比6.7%)(此不能用來評價免疫治療的療效)。

至此，倫理委員會必須面對以下問題：對于一個即將被疾病奪走生命的患者，我們僅以擔心治療的安全性為理由就做出禁止他獲得該治療的決定是正確的嗎？患者的生活質量在臨床和決策過程中應該發(fā)揮什么作用？什么情況下CU可能變成一種攻擊性或失敗的治療？如何評估CU的適當性和由誰來評估？

患者的生活質量在很大程度上是患者主觀的感受，因此在評價患者的生活質量時應優(yōu)先考慮自治原則。健康相關生活質量是一個多維概念，包括對個體健康有影響的軀體、生理、功能和社會因素。而無效治療的概念與患者的生活質量密切相關。2008年意大利國家生物倫理委員會將無效治療定義為：“在具體臨床情況下可以獲得的益處與可能的風險甚至損害之間的不均衡。因此，必須對每一種治療潛在的積極和消極影響之間的平衡進行評價”。因此，我們必須認真考慮患者的主觀感受以及與其相關的多個因素。具體到這個案例中我們需要詳細了解臨床醫(yī)生是否提供給患者的正確信息以及是否認真考慮了他(或她)的真實愿望。這是貫徹自治原則必然的要求，因為這些是患者根據(jù)自己的意愿做出有意識的選擇的必要條件。正如克里斯曼所描述的那樣，做出選擇是實現(xiàn)意思自治的四種方式之一，而自治是一項基本權利，它是自由主義政治理論的基本概念，是實現(xiàn)尊嚴的根本途徑，更是道德的必然要求。選擇體現(xiàn)“自治”的能力，是人類自由的表達。

比徹姆和希爾德雷斯認為自治是自由自我的個人法則，自治原則要求尊重由自由決定的個人做出的選擇。因此，倫理委員會最終的決定就是在尚未獲得充分有效性和安全性證據(jù)的藥物治療和患者的愿望之間做出選擇。

2.2.2 清晰、有效、充分的溝通

“監(jiān)控詞語的使用是倫理審查的一項必然要求”，對于不治之癥更應如此。醫(yī)方必須盡可能提供給患者恰當、清晰、真實、個性化的信息。正如意大利醫(yī)學道德規(guī)范所述：“溝通時間就是治療時間”。許多研究表明，良好、清晰和有效的溝通可以增進患者、醫(yī)生和所有醫(yī)療保健人員的幸福感，并有助于更好地控制疾病癥狀，增加患者對于治療的依從性。

實現(xiàn)與患者充分有效的溝通必須重視溝通的合理性。漸進、清晰、真誠和個體化的溝通對于患者面對生死攸關的治療進行決策無疑是十分必要的。在本案例研究中，爭論的焦點是溝通的方式是否適當和患者做出的選擇是否必須被遵守。或者說如何證實患者的意識和對選擇的理解？如果“患者應該擁有減輕極端痛苦的權利，并且為了最大限度地保護患者而推定患者在醫(yī)生的協(xié)助下可以做出明智的治療決定”是正確的，那么就應該接受“藥物實驗的數(shù)據(jù)的作用是非常有限的，不能成為評估綜合藥理學、臨床和統(tǒng)計學信息的決定性依據(jù)。”的觀點。

如果要批準這個CU申請，必須滿足以下幾點：治療團隊已經(jīng)認真評價過這個治療申請；已經(jīng)與患者進行了清晰、有效的溝通，并詳細告知了其他替代方案的相關信息；整個治療團隊認為這個CU是最好的選擇(此觀點為原作品觀點)。

2.2.3 擁有希望的權利

在獲得倫理委員會的批準之前臨床醫(yī)生就把這種治療作為一種選擇告知患者是實踐中一種普遍的做法，但是這種行為可能會從根本上損害了患者的選擇權。因為對于患者來說他們獲得的是一個不確定的希望。對于倫理委員會來說會不可避免的感受到額外的壓力，正如一位參加討論的倫理委員會委員所說，如果我們的決定是“不予批準”，那么這樣的決定會“不可避免地被患者視為拒絕了他(或她)最后的希望”。在這種情況下，需要對患者的希望權進行更加深入的討論。

其實，對于患者的“希望權”一直是有爭議的。有觀點認為患者根本沒有希望權，有的只是“感覺有希望，其本質是一種感覺而非權利?；颊叩倪@種感覺的有無和程度會受到多種因素的影響，它們包括是誰在影響患者、以何種方式影響、患者是否了解全面、真實的信息等。對患者來說，一個好的治療需要真相，因為“實話，即使它帶來痛苦，最終也會產(chǎn)生積極的后果，因為它會觸發(fā)一個至關重要的自我思考的過程”。即使認為患者擁有希望權，它無疑也與患者的生活質量密切相關。正如倫理委員會的主席在訪談時所說：“我們不能希望長生不死，但我們可以希望擁有美好的人生直到生命的盡頭。因此，緩和醫(yī)療是必要的。值得注意的是，不是緩和醫(yī)療終結了希望，而是因為錯過了它才失去了希望?！?/p>

2.2.4 緩和醫(yī)療是更好的選擇嗎

倫理委員會在做出決定之前認真的聽取了該醫(yī)院緩和醫(yī)療團隊對患者就其所患疾病、CU申請所涉及的治療內(nèi)容、可選擇的其他治療方案以及本人的愿望的評估報告。受訪的緩和醫(yī)療專家表示，如果在現(xiàn)階段實施緩和醫(yī)療很可能使該患者對緩和醫(yī)療產(chǎn)生誤解，因為要實施一個成功的緩和治療應該盡可能早的開始準備，而不是當所用的可選擇的治療手段都用完以后才想起緩和醫(yī)療。Temel等報告的2010年一項隨機對照的研究結果顯示，在確診后就立即接受緩和醫(yī)療不僅可以改善患者的生存情況，還可以提高他們的生活質量，同時降低抑郁癥的發(fā)生率。盡管應該承認緩和治療不能或不能總是在腫瘤診斷后立即開始，但許多研究均指出它不能是患者已經(jīng)用完了所有可用的治療方案之后最后的選擇。因此，緩和治療必須盡早啟動，而不是作為拒絕對倫理委員會拒絕該申請的理由和借口。

經(jīng)過咨詢緩和醫(yī)療專家，確認患者的意識清楚也了解了足夠的信息，并愿意進行進一步的治療嘗試之后，倫理委員會批準了這項CU請求。在我們起草這個指南的時候，該患者已經(jīng)可以從這個藥物的使用中獲益了。

該倫理委員會的一名委員說：“雖然在法律上對該請求的支持尚不充分，但在緩和醫(yī)療專家確認患者已經(jīng)了解了必要的信息而做出了選擇之后，如果我們拒絕了該請求，將對患者造成明顯的和真實的損害，這種損害將明顯強于治療潛在的臨床風險?！钡谝环N損害被認為主要是一種的情感和道德上的損害；而第二種是潛在的臨床損害。

該倫理委員會的決定是基于慎重嚴謹?shù)脑u審程序，參考緩和醫(yī)療專家的意見，充分考慮了可能影響患者自我選擇的多種因素和其自身的主觀脆弱性，最終選擇了患者的自治權。此外，對于關系自治的分析揭示了社會結構制約自治權的方式并指出尊嚴、尊重、同情和關心是關系自治定義的關鍵概念。此外，審查還重點評價了患者知情同意的真實性和對治療選擇的自愿性。

3 結論

倫理分析的結果涉及兩個方面：①與CU有關的倫理原則；②倫理委員會對CU的作用和對如何提出CU的建議。此過程中浮現(xiàn)出許多值得深入研究的倫理問題：治療有效性和安全性與患者生活質量之間的平衡；清晰、有效、充分溝通；患者的希望權；緩和醫(yī)療的重要性和時機。案例研究也有助于審查機構在面對處在生命最后階段的具體患者時做出決策，而這樣的決策是生物倫理和法律辯論的主要內(nèi)容。倫理委員會的職責應該包括提高患者對治療的認識水平和為臨床醫(yī)生提供關于“良好治療方法”的倫理建議。

勒佐艾米利亞的倫理委員會最終批準了這項CU申請，并提出以下要求和建議：①CU的實施過程必須接受緩和醫(yī)療團隊的動態(tài)評估。事實上，這樣的動態(tài)評估有助于獲得更完整的包括預后和治愈的可能性和患者剩余生命質量等內(nèi)容的疾病資料，其真實性將高于僅由腫瘤學家提出的觀點和提供的資料。②臨床治療團隊在向患者提出富有同情心的使用CU建議之前應先獲得倫理委員會的初步倫理評價。

為了確保臨床治療團隊能遵守上述要求，倫理委員會要求以后在提交CU申請時應同時提交以下兩份材料：①由緩和醫(yī)療專家出具的說明材料；②申請醫(yī)生關于未向患者透露這種治療可能性的聲明。提出這些建議的目的有兩個：提供早期啟動緩和醫(yī)療的可能性；限制CU申請的數(shù)量防止其被濫用。將來的前瞻性研究可以探索同時實施緩和醫(yī)療定性和定量結果。